Biologisesti samankaltainen

Biosimilar ( englanniksi  biosimilar ; kutsutaan myös samankaltaiseksi biologiseksi lääkkeeksi , biosimilar drug , biosimilar or biosimilar drug ) on biologinen tuote , joka on lähes identtinen kopio (versio) alkuperäisestä lääkkeestä ja jonka toinen yritys tuottaa. [1] . Biosimilaarit ovat virallisesti hyväksyttyjä versioita alkuperäisistä "innovatiivisista" lääkkeistä, ja niiden valmistus ja markkinoille saattaminen on mahdollista alkuperäisen lääkkeen patentin umpeutumisen jälkeen. [2] . Biosimilaarin vastaavuuden vahvistaminen alkuperäisen lääkkeen kanssa tehdyissä vertailututkimuksissa fysikaalisten ja kemiallisten ominaisuuksien, biologisen aktiivisuuden, farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan, immunogeenisyyden sekä kliinisen turvallisuuden ja tehon osalta on pakollinen luvan saamiseksi. markkinoida; biosimilaari tulee luoda alkuperäisen molekyylin fysikaalis-kemiallisten ja biologisten ominaisuuksien profiilin perusteella.

Toisin kuin geneeriset lääkkeet , jotka sisältävät pienen molekyylipainon yhdisteitä , biologisille lääkkeille on yleensä tunnusomaista korkea molekyylinen monimutkaisuus ja korkea herkkyys modifikaatioille ja muutoksille niiden tuotantoprosesseissa. Huolimatta aktiivisen aineen molekyylirakenteen heterogeenisyydestä kaikilla biologisilla tuotteilla , mukaan lukien biologisesti samankaltaiset tuotteet, on oltava sellaiset laadun ja kliiniset ominaisuudet, jotka olisivat stabiileja koko niiden elinkaaren ajan. [3] Biologisesti samankaltaisilla valmistajilla ei ole pääsyä alkuperäisen kehittäjän molekyyliklooniin ja alkuperäiseen solupankkiin, tarkkoja tietoja käymis- ja puhdistusprosessista tai vaikuttavasta lääkeaineesta, mutta heillä on pääsy markkinoitavaan innovatiiviseen tuotteeseen. Tästä syystä on paljon vaikeampaa suunnitella (eli luoda koko tuotantoprosessiketju tietäen vain lopputuotteen ominaisuudet) ja saavuttaa vaihtokelpoisuus "geneeristen" ja innovatiivisten biologisten tuotteiden välillä kuin jos ne olisivat lääkkeisiin perustuvia lääkkeitä. täysin synteettiset tai puolisynteettiset huumeet. Siksi sana "biologisesti samankaltainen" keksittiin erottamaan tällaiset "geneeriset" biologiset ja pienimolekyylipainoiset geneeriset aineet. Yksinkertainen analogia, jota usein käytetään selittämään eroa, on viinin ja soodan vertailu. On objektiivisesti katsoen vaikeampaa tunnistaa kahden viinipullon "riittävä vaihtokelpoisuus" kahdesta tislaamosta johtuen eroista hapanten muodostuksessa , sääolosuhteissa ja vuosikymmenessä, kuin on tunnistaa kahden soodapullon "riittävä vaihtokelpoisuus" samalla tavalla. kahdessa eri tislaamossa valmistettuja makuja, koska ne sisältävät saman maun, jonka ominaisuudet ovat samat molemmissa tehtaissa.

Lääkevirastot, kuten Euroopan unionin Euroopan lääkevirasto (EMA), Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ja Department of Health Products and Food Canada ovat kehittäneet omat ohjeensa, jotka sisältävät vaatimuksia kahden biologisen tuotteen samankaltaisuuden osoittamiseksi. turvallisuuden ja tehokkuuden kannalta. Näiden ohjeiden mukaisesti biologinen tuote on biologisesti samankaltainen vertailutuotteen kanssa, mikä perustuu (a) analyyttisten tutkimusten tuloksiin saatuihin tietoihin, jotka vahvistavat, että biologinen tuote on hyvin samankaltainen kuin vertailutuote, vaikka kliinisesti inaktiivisissa komponenteissa ei ole pieniä eroja. , b) eläinkokeet (mukaan lukien toksisuuden arviointi) ja c) kliininen tutkimus tai tutkimukset (mukaan lukien immunogeenisuuden ja farmakokinetiikan tai farmakodynamiikan arviointi). Tietojen tulee olla riittävät osoittamaan, että biologisen tuotteen ja vertailutuotteen välillä ei ole kliinisesti merkittäviä eroja niiden turvallisuuden, puhtauden ja tehon suhteen yhdessä tai useammassa asiaankuuluvissa käyttöaiheissa, joihin vertailuvalmistetta käytetään. biosimilar lääke.

Esimerkiksi kun kyseessä on lääke, joka sisältää monoklonaalisia vasta-aineita , kuten Remzyma , kehitetyn monoklonaalisen vasta-aineen ja sen vertailulääkkeen (Remicade) fysikaalis-kemiallisten ja biologisten ominaisuuksien laaja karakterisointi suoritettiin niiden ominaisuuksien suuren samankaltaisuuden varmistamiseksi. Suuri rakenteellinen samankaltaisuus ("sormenjälkien" vastaavuuden tasoon asti) antaa meille mahdollisuuden toivoa, että toistettavan vasta-aineen toiminnallinen aktiivisuus on sama kuin vertailuvalmisteen. Samaan aikaan, koska nykyinen tietämys ei anna meille mahdollisuutta täysin ennustaa, mitä eroja rakenteellisissa ominaisuuksissa (ja tulee aina olemaan, koska jopa alkuperäinen lääke erästä toiseen eroaa hieman rakenteellisista ja toiminnallisista ominaisuuksistaan) johtaa kliinisesti merkittäviin eroihin kahden lääkkeen välillä. Tällaisten in vitro ("in vitro") tai in vivo (elävien eläinten tai ihmisten) tutkimusten tarkoituksena on arvioida laajoissa analyyttisissa fysikaalis-kemiallisissa testeissä havaittujen erojen kliinistä merkitystä. On tärkeää pitää mielessä, että biologisesti samankaltaisten lääkkeiden kliinisten tutkimusten tarkoituksena ei ole vahvistaa biologisesti samankaltaisen lääkkeen tehoa ja turvallisuutta tietyssä sairaudessa. Tällaisten tutkimusten päätavoitteena on vahvistaa, että biologisesti samankaltainen lääke on yhtä tehokas ja turvallinen kuin referenssialkuperäinen biologinen lääke. [neljä]

Tästä syystä biosimilaarien kehittäminen ja hyväksyminen on paljon hitaampaa. Näin ollen geneerisiin lääkkeisiin verrattuna vain pieni määrä biosimilaarilääkkeitä on saanut myyntiluvan Euroopan unionissa vuodesta 2006 lähtien, jolloin uusi biosimilaarilaki tuli voimaan. Toukokuuhun 2019 mennessä EU:ssa on hyväksytty 54 biosimilaaria. Yhdysvalloissa on toukokuuhun 2019 mennessä hyväksytty 19 biosimilaaria. [5] Ensimmäinen hyväksyntä Yhdysvalloissa tapahtui kuitenkin vasta 6. maaliskuuta 2015, jolloin FDA myönsi Sandozille hyväksynnän biologisesti samanlaiselle filgrastiimille nimeltä filgrastim- sndz (tuotenimi Zarxio ) .

Hyväksyntäprosessit

EU:n sääntelyviranomaiset ovat luoneet erityisen hyväksyntämenettelyn myöhemmille aiemmin hyväksyttyjen biologisten aineiden versioille, kutsuen niitä "samankalaisiksi biologisiksi tuotteiksi" tai biosimilareiksi. Menettely perustuu tiukkaan vahvistukseen "samankaltaisen" lääkkeen "vertailusta" olemassa olevaan hyväksyttyyn lääkkeeseen. [6] Yhdysvalloissa Food and Drug Administration (FDA) on tunnustanut, että tarvitaan uutta lainsäädäntöä, joka mahdollistaa alun perin Health Services Actin nojalla hyväksyttyjen biologisten biologisten aineiden hyväksymisen. [7] Ylimääräisiä kongressin kuulemistilaisuuksia pidettiin. [8] 17. maaliskuuta 2009 edustajainhuone esitteli aloitteen biosimilaarilain säätämiseksi. [2] Katso Library of Congress -sivusto , hae "HR 1548" kongressin 111. istunnossa. Vuodesta 2004 lähtien FDA on järjestänyt useita julkisia kokouksia biosimilareista. [9] [10]

FDA:lle annettiin valtuudet hyväksyä biosimilaarit (mukaan lukien vaihdettavat biologiset aineet, jotka saavat korvata vastaavan vertailulääkkeen) potilaiden suojelua ja edullista hoitoa koskevan lain nojalla , jonka Yhdysvaltain presidentti Barack Obama allekirjoitti 23. maaliskuuta 2010.

FDA on aiemmin hyväksynyt biologisia aineita vertailukelpoisuuden perusteella, esimerkiksi Omnitrope hyväksyttiin toukokuussa 2006 , mutta se oli enoksapariininatriumin tapaan referenssilääke Genotropin , joka alun perin hyväksyttiin liittovaltion elintarvike-, lääke- ja kosmetiikkalain mukaan biologiseksi lääkkeeksi. [yksitoista]

6. maaliskuuta 2015 Zarxiosta tuli ensimmäinen biosimilaari, jonka FDA on hyväksynyt. [12] Sandoz Zarxio on biologisesti samankaltainen Amgenin Neupogen (filgrastiim), joka puolestaan ​​rekisteröitiin alun perin vuonna 1991. TsKIB:ssä. Se hyväksyttiin osana kohtuuhintaista terveydenhuoltoa koskevaa lakia. Kuten FDA totesi, Zarxio on kuitenkin hyväksytty biologisesti samanlaiseksi, ei vaihdettavaksi lääkkeeksi. Samaan aikaan TsKIB-lain mukaan vain "vaihtokelpoiseksi" hyväksytty biologinen tuote voi korvata vertailulääkkeen ilman vertailulääkkeen määrääneen lääketieteen ammattilaisen väliintuloa. FDA ilmoitti, että viraston hyväksymä Zarxio perustuu näyttöön, mukaan lukien rakenteelliset ja toiminnalliset karakterisoinnit, eläintiedot, ihmisen farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tiedot, kliiniset immunogeenisyystiedot ja muut kliiniset turvallisuus- ja tehotiedot, jotka tukevat Zarxion biologista samankaltaisuutta Neupogenin kanssa.

Viitetiedot

Ihmisen geneettisen materiaalin kloonaus ja in vitro -biologisten valmistusjärjestelmien kehittäminen ovat avanneet mahdollisuuden saada lähes mitä tahansa yhdistelmä- DNA :han perustuvaa biologista ainetta myöhempää lääkekehitystä varten. Monoklonaalinen vasta-aineteknologia yhdistettynä yhdistelmä-DNA-teknologiaan on tasoittanut tietä yksilöllisille ja kohdistetuille lääkkeille. Geeni- ja soluterapiat ovat tulossa yhä uudemmiksi lähestymistavoiksi.

Terapeuttisilla rekombinanttiproteiineilla on monimutkainen rakenne: ne koostuvat pitkästä aminohappoketjusta, modifioiduista aminohapoista, jotka on derivatisoitu hiilihydraattitähteillä ja jotka on laskostettu käyttämällä monimutkaisia ​​mekanismeja, jolloin saadaan monimutkaisia ​​korkealuokkaisia ​​rakenteita. Sellaisia ​​proteiineja tuottavat elävät solut (bakteeri-, hiiva-, eläin-, kasvi- tai ihmissolulinjat tai hyönteissolulinjat sekä siirtogeeniset kasvit tai eläimet). Rekombinanttiterapeuttista proteiinia sisältävän lääkkeen lopulliset ominaisuudet määräytyvät suurelta osin niiden hankintaprosessin mukaan: valittu solutyyppi, geneettisesti muunnetun solun kehittäminen biosynteesiä varten, solupankkijärjestelmän luominen geneettisesti muunnetusta kloonista, solujen kasvu pankista tuottajasolujen saamiseksi, tuottajasolujen biosynteesiprosessi, kertyneen proteiinin puhdistusprosessi, terapeuttisen proteiinin formulointi lääkkeeksi.

Kun hyväksyttyjen rekombinanttilääkkeiden (esim. insuliinin , ihmisen kasvuhormonin , interferonien , erytropoietiinin , monoklonaalisten vasta-aineiden jne.) patentti on umpeutunut, mikä tahansa muu biotekniikkayritys voi vapaasti kehittää ja markkinoida näitä biologisia aineita (jota kutsutaan tästä syystä biosimilareiksi). Jokaisen biologisen aineen rakenteelliset ominaisuudet ja epäpuhtausprofiili vaihtelevat jonkin verran, jopa saman formulaation eri erien välillä, mikä johtuu biologisen ilmentymisjärjestelmän ja valmistusprosessin luontaisesta vaihtelevuudesta. [13] Minkä tahansa vertailutuotteen tuotantoprosessissa tapahtuu lukuisia muutoksia, ja tällaiset muutokset tuotantoprosessissa (vaihtelevat soluviljelyalustan toimittajan vaihdosta uusiin puhdistusmenetelmiin tai tuotannon järjestämiseen uusilla tuotantopaikoilla) edellyttäen asiaankuuluviin tietoihin perustuvaa hyväksyntää ja - tarvittaessa - valvontaviranomaisten (esim. FDA) suorittamia tarkastuksia paikalla. Sitä vastoin biosimilaarien tapauksessa on analyyttisten testausten lisäksi suoritettava myös prekliiniset ja kliiniset tutkimukset herkimmällä kokeellisella mallilla, jotta voidaan havaita erot näiden kahden lääkkeen välillä kliinisen farmakokinetiikan (PK) ja farmakodynamiikan (PD) suhteen. , immunogeenisyys , turvallisuus ja tehokkuus, jotka olisivat lääketieteellisesti merkittäviä. Näiden tutkimusten tarkoituksena on vahvistaa, että huolimatta rakenteellisista ja toiminnallisista eroista alkuperäiseen lääkkeeseen verrattuna biologisesti samankaltaisen lääkkeen kliiniset ominaisuudet (tehokkuus ja turvallisuusprofiili potilailla) ovat melko samanlaisia ​​kuin alkuperäisellä lääkkeellä. Biosimilaarien kliinisillä tutkimuksilla ei kuitenkaan pyritä todistamaan biologisesti samankaltaisen lääkkeen tehoa ja turvallisuutta tiettyyn sairauteen. Tällaisten tutkimusten päätavoitteena on vahvistaa, että biologisesti samankaltainen lääke on yhtä tehokas ja turvallinen kuin referenssialkuperäinen biologinen lääke. [neljä]

Nykyinen biosmilaaristen monoklonaalisten vasta-aineiden kehittämiskonsepti perustuu molekyylien laajan fysikaalis-kemiallisen analyyttisen ja toiminnallisen vertailun periaatteeseen, jota täydentävät vertailevat prekliiniset ja kliiniset tiedot, jotka mahdollistavat vastaavan tehon ja turvallisuuden vahvistamisen "malli"-käyttöaiheessa. , joka on herkin kliinisen tason pienten erojen havaitsemisen kannalta (olipa niitä olemassa) biologisesti samankaltaisen ja vastaavan monoklonaalisen vertailuvasta-aineen välillä.

Euroopan unionin Euroopan lääkevirasto (EMA) tunnustaa tämän tosiasian, joka inspiroi virastoa luomaan "biosimilaarisen" käsitteen korostaakseen, että vaikka biologisesti samankaltaiset lääkkeet ovat samanlaisia ​​kuin alkuperäinen lääke, ne eivät silti ole tarkka kopio jälkimmäisestä. . [14] Jokaisella biologisella aineella on jonkin verran vaihtelua. Jos kuitenkin voidaan osoittaa biologisesti samankaltaisen ja vertailutuotteen vertailukelpoisuus rakenteen ja toiminnan, farmakokineettisten profiilien ja farmakodynaamisten vaikutusten ja/tai tehokkuuden suhteen, voidaan myös olettaa, että liiallisista farmakologisista vaikutuksista johtuvia haittavaikutuksia esiintyy yhtä usein. esiintymisestä.

Aluksi biologisten molekyylien monimutkaisuus johti tarpeeseen toimittaa laajaa tietoa biosimilarin turvallisuudesta ja tehokkuudesta sen hyväksymiseksi. Vähitellen he alkoivat luottaa yhä enemmän analyyseihin (farmaseuttisesta kliiniseen), joiden analyyttinen herkkyys oli riittävä havaitsemaan merkittäviä annoseroja. [15] Tämä johtuu tieteen ja teknologian lisääntyvistä saavutuksista, jotka parantavat ymmärrystämme toisaalta makromolekyylikompleksien rakenteen ja niiden muunnelmien ja toisaalta tällaisten rakenteiden määräämien toimintojen välisestä suhteesta. Samalla biovalmisteiden turvallinen käyttö riippuu lääketieteen ammattilaisten ja potilaiden tietoisesta ja oikeasta käytöstä, koska biomolekyylit ovat herkempiä ulkoisille olosuhteille, esimerkiksi valolle, eivät kestä tärinää ja ovat valikoivia järjestelmien suhteen. kehoon viemistä varten. Biosimilaarien käyttöönotto edellyttää myös erityisesti suunniteltua lääketurvasuunnitelmaa , joka mahdollistaa niiden käytön turvallisuuden todellisissa olosuhteissa aktiivisen rekisteröinnin jälkeisen seurannan. Biologisten tuotteiden uudelleenluominen on teknisesti vaikeaa ja taloudellisesti kallista, koska geneettisesti muunnetut elävät organismit syntetisoivat monimutkaisia ​​proteiineja. Sitä vastoin kemiallisesti syntetisoidusta yhdisteestä valmistettuja pienimolekyylisiä lääkkeitä voidaan helposti replikoida ja replikoida paljon pienemmillä kustannuksilla. Jotta biosimilaarit pääsisivät potilaiden luo, on kliinisiä, prekliinisiä, toiminnallisia, analyyttisiä ja konformaatioominaisuuksia koskevien tietojen perusteella todistettava, että ne ovat mahdollisimman identtisiä alkuperäisen innovatiivisen biologisen lääkkeen kanssa. [16] [17]

Yleissääntönä on, että sen jälkeen, kun FDA on julkaissut lääkkeen markkinoille, sen turvallisuus ja teho on arvioitava uudelleen kuuden kuukauden välein kahden ensimmäisen myyntivuoden aikana. Tämän jälkeen uudelleenarviointi suoritetaan vuosittain, ja arvioinnin tulokset julkistetaan sääntelyviranomaisille, kuten FDA:lle. Toisin kuin geneeristen lääkkeiden, biosimilaarien lääketurvatoiminta täyttää vakavuutensa osalta vertailulääkkeen lääketurvatoiminnan vaatimukset (tämä erottaa merkittävästi biosimilaarien lääketurvatoiminnan geneeristen lääkkeiden lääketurvatoiminnasta, joka on melko yksinkertainen ja keskittyy yleensä postin tilanteeseen -alkuperäisen alhaisen molekyylipainon lääkkeen rekisteröintiturvallisuus). Näin ollen EMA:n keskitetyssä menettelyssä Euroopan unionissa hyväksymän biosimilaarien rekisteröintihakemuksen tulee sisältää riskinhallintasuunnitelma (RMP), ja niiden myyntiluvan haltijoiden on toimitettava säännöllisesti päivitetyt turvallisuusraportit tuotteen markkinoille saattamisen jälkeen. Marketissa. [18] Riskiturvallisuussuunnitelma sisältää kuvauksen lääketurvallisuusprofiilista, toimenpiteistä sen käytön riskien minimoimiseksi, suunnitelman ehdotettuja lääketurvatutkimuksia varten sekä toimenpiteitä riskien minimoimiseksi toteutettujen toimenpiteiden tehokkuuden arvioimiseksi.

On tehty useita farmakokineettisiä tutkimuksia, kuten EMA:n ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden komitean (CMPC) järjestämiä, erilaisissa olosuhteissa: innovaattorivasta-aineet vs. biologisesti samankaltaiset vasta-aineet, yhdistelmähoito vs. monoterapia, erilaiset sairaudet jne. varmistaakseen biologisesti samankaltaisen lääkkeen farmakokineettisen vertailukelpoisuuden vertailulääkkeen kanssa riittävän herkällä ja homogeenisella populaatiolla. Erityisesti, jos biologisesti samankaltaisen ja vertailutuotteen vertailukelpoisuus rakenteen ja toiminnan, farmakokineettisten profiilien ja farmakodynaamisten vaikutusten ja/tai tehokkuuden suhteen voidaan osoittaa, voidaan myös olettaa, että liiallisista farmakologisista vaikutuksista johtuvia ei-toivottuja lääkkeitä esiintyy yhtä usein. esiintymisestä.

Hyväksytyt biosimilaarit Euroopan unionissa

Toukokuuhun 2019 mennessä Euroopan komissio on hyväksynyt 54 biosimilaaria EMA-arvioinnin perusteella. Seuraavien vaikuttavien aineiden hyväksytyt biosimilarit: adalimumabi, bevasitsumabi, infliksimabi, rituksimabi, trastutsumabi, etanersepti; epoetiinit alfa ja zeta; filgrastiimi ja pegfilgrastiimi; enoksapariininatrium; teriparatidi; follitropiini alfa; lisproinsuliini ja glargininsuliini; somatropiini. [19]

Yhdysvallat

Laki TsKIB:stä

Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (laki ja CBCI) sponsoroi ja esitteli alun perin 26. kesäkuuta 2007 senaattori Ted Kennedy (D-Massachusetts). Laki hyväksyttiin virallisesti osana Potilaiden suojelua ja kohtuuhintaista hoitoa koskevaa lakia, jonka presidentti Barack Obama allekirjoitti laiksi 23. maaliskuuta 2010. TsKIB-laki muutti terveyspalvelulakia (SZO-laki) luomaan lyhennetyn polun biologisten lääkkeiden hyväksymiselle. jotka ovat osoittautuneet erittäin samanlaisiksi (biologisesti samankaltaisiksi) FDA :n hyväksymän biologisen tuotteen kanssa. Käsitteellisesti CCB-laki on samanlainen kuin vuoden 1984 Price Competition and Drug Patent Restoration Act -laki (tunnetaan myös nimellä Hatch-Wachsman Act), joka loi liittovaltion elintarvike-, lääke- ja kosmetiikkalain (FD&CA) alaisen oikeudellisen mekanismin. geneeristen lääkkeiden hyväksyminen. TsKIB-laki on yhdenmukainen FDA:n pitkän historian kanssa, koska se antaa kehittäjille ja sääntelijöille mahdollisuuden rakentaa lääkkeestä jo tiedossa olevaan tietoon, mikä säästää aikaa ja resursseja ja välttää ihmis- ja eläinkokeiden tarpeettoman päällekkäisyyden. Toukokuussa 2019 FDA on julkaissut yhteensä 8 ohjeasiakirjaa, joista viisi on hyväksytty lopullisessa versiossa ja kolme on luonnosmuodossa. [kaksikymmentä]

Vuonna 2018 FDA kehitti biosimilars-toimintasuunnitelman pannakseen täytäntöön CBMC-lain määräykset, mukaan lukien riskinarviointi- ja lieventämisstrategioiden (REMS; amerikkalainen termi lääketurvatoiminta) väärinkäytön rajoittamiseksi "vihreyden lisäämiseksi" sekä muuttamiseen. kohti insuliinin ja hormonituotteiden säätelyä. Ihmisen kasvu biologisina lääkkeinä eikä lääkkeinä. [21]

Tietojen yksinoikeus

Kokeellisten tietojen yksinoikeus on tärkeä osa potilassuoja- ja kohtuuhintaista hoitoa koskevaa biosimilareja koskevaa muutosta. Tämä on aika alkuperäisen lääkkeen FDA:n hyväksynnän ja alkuperäisen kehittäjän tietoihin perustuvan lyhennetyn biologisesti samanlaisen asiakirja-aineiston lähettämisen välillä. Tietojen yksinoikeus on tarkoitettu suojelemaan innovaatioita ja tunnustamaan pitkä, kallis ja riskialtis kehitysprosessi, joka vaaditaan FDA:n hyväksynnän saamiseen lääkkeen tuomiseksi markkinoille. Tietojen yksinoikeus on kriittinen tulevaisuuden biologioiden kannalta. Jotkut viimeaikaisten lainsäädäntöaloitteiden tietojen yksinoikeusehdotukset ovat kestäneet jopa 14 vuotta, mutta Potilassuoja- ja Affordable Care Act -laki päätyy antamaan 12 vuoden suojan FDA:n hyväksynnältä. [22] Tämän määräajan tarkoituksena on kompensoida biologisten aineiden patenttisuojan mahdollisia puutteita. Tietojen yksinoikeus lasketaan tuotteen hyväksymispäivästä alkaen suoja-ajan ollessa rinnakkain biologisen tuotteen jäljellä olevan patenttisuoja-ajan kanssa. Tietojen yksinoikeus tarjoaa siis keksijälle lisäsuojaa, jos patentin jäljellä oleva voimassaoloaika on lyhyempi kuin tietojen yksinoikeusaika hyväksymishetkellä (mikä voi johtua pitkistä prekliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista, jotka vaaditaan FDA:n hyväksynnän saamiseksi), tai jos patentin ehdot on voitettu.biosimilar ennen patentin voimassaolon päättymistä.

Nimikkeistö

Maailman terveysjärjestö (WHO) ja FDA ovat työskennelleet useiden vuosien ajan antaakseen ei-kaupallisia nimiä biosimilareille. Tammikuussa 2017 FDA julkaisi alan ohjeistuksen tästä asiasta. [23] Yhteenvetona voidaan todeta, että suuntaviivoissa määrätään nelikirjaimisen päätteestä lisäämisestä innovaattorituotteen ei-kaupalliseen nimeen, jotta innovatiiviset lääkkeet voidaan erottaa toisistaan ​​ja niitä vastaavista biosimilareista. Samaan aikaan WHO, joka perusteli päätöstään haluttomuudellaan puuttua kilpailuun, kieltäytyi sisällyttämästä biologisten aineiden ei-kaupallisiin nimiin ainutlaatuisia modifikaatioita, jotka mahdollistaisivat eri valmistajien biologisten aineiden erottamisen. Siten biologisten tuotteiden INN-luokitusjärjestelmä ei eroa pienimolekyylipainoisiin vaikuttaviin aineisiin perustuvien lääkkeiden järjestelmästä.

USA:n hyväksymät biosimilaarit [24]

Vastaavasti Orange Bookin kanssa (virallisesti nimeltään "Hyväksytyt lääkkeet, joiden terapeuttinen vastaavuus on arvioitu"), joka sisältää luettelon FDA:n rekisteröimistä lääkkeistä sekä arvion niiden terapeuttisesta vastaavuudesta/vaihtokelpoisuudesta ja jonka osasto on julkaissut vuosittain vuodesta 1980 alkaen vuodesta 2015 alkaen. , FDA:ta on kutsuttu Purple Bookiksi. [25] Purple Book, jota virallisesti kutsuttiin Lisenssien biologisten aineiden luetteloista, joissa on viiteyksinoikeus ja biologisen samankaltaisuuden tai vaihtokelpoisuusluokitus, koostuu kahdesta luettelosta, joita ylläpitävät kaksi biologisten aineiden sääntelystä vastaavaa FDA-keskusta: Center for Drug Evaluation and Research (CDER) ja Center. Asiantuntija- ja biologinen tutkimus (CDER). [26] Lääkearviointi- ja tutkimuskeskuksen luettelo sisältää pääasiassa sen lainkäyttövaltaan kuuluvia terapeuttisia proteiinilääkkeitä. [27] Biologisten tuotteiden osaamis- ja tutkimuskeskuksen luettelo sisältää rokotteita, toksoideja, allergeeneja, plasmaproteiineja (esim. albumiini, veren hyytymistekijät, antitrombiini III, C1-esteraasi-inhibiittori, fibriiniliima, immunoglobuliinit), heterologisia immunoglobuliineja. ja immunoseerit, geeniterapialääkkeet ja lääkesoluterapia sekä eräät muut hänen säätelemänsä tuotteet. [28]

Vaihdettavuus

Selkein ja yksinkertaisin biologisesti samankaltaisen vaihdettavuuden määritelmä löytyy Yhdysvaltain terveyspalvelulain pykälästä 351(i)(3), jonka mukaan vaihdettavuus tapahtuu, kun "biologinen tuote voidaan korvata vertailutuotteella ilman terveydenhuollon ammattilaisen väliintuloa. joka on määrännyt vertailutuotteen." Samaan aikaan lain 351(k)(4) sisältää tieteellisiä ja lainsäädännöllisiä vaihdettavuusstandardeja ja siinä säädetään, että biologisesti samankaltainen tuote on vaihdettavissa biologiseen vertailuvalmisteeseen, jos biologisesti samankaltaisen tuotteen voidaan odottaa johtavan samaan kliiniseen tulokseen kuin vertailuvalmistetta missä tahansa harkittavassa potilaassa ja jos biologista valmistetta annetaan yksilölle toistuvasti, riski turvallisuuteen tai tehon heikkenemiseen, joka johtuu biologisesti samankaltaisen tuotteen ja vertailuvalmisteen käytön vuorottelusta tai vaihtamisesta toiseen. ei ole suurempi kuin riski viitetuotteen käytöstä ilman tällaista vaihtoa tai kytkintä. [29] Näin ollen Yhdysvaltain määräykset vahvistavat ensin biologisen samankaltaisuuden ja vasta sitten - erillisen tutkimussarjan avulla - biologisesti samankaltaisen lääkkeen vaihdettavuuden vertailulääkkeen kanssa.

Elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on vahvistanut ohjeet biologisen samankaltaisen aineen vaihdettavuuden vahvistamiseksi vastaavan biologisen vertailuaineen kanssa, mikä mahdollistaa vaihtotutkimuksen (tai useiden tutkimusten). Ehdotettu FDA-suunnitelma on koe, jossa viitelääkkeen ensimmäinen interventiojakso, jota seuraa satunnaistettu jakso kahdessa haarassa, jossa toinen haara vaihtaa ehdotetun vaihtolääkkeen ja vertailulääkkeen välillä (vaihdehaara) ja toinen jää ei-vaihtajaksi. vain vertailulääkettä saava käsi (ei-vaihtava ryhmä). [kolmekymmentä]

European Medicines Regulatory Network (EMRN) [31] , johon kuuluvat Euroopan lääkevirasto (EMA), Euroopan unionin jäsenvaltioiden kansalliset viranomaiset, Euroopan komission asiaankuuluva jaosto, EDQM jne., biosimilaarien vaihdettavuus vertailulääkkeen käytön vuorottelun suhteen eikä määrittele biologisesti samanlaista. EMA Basic Guidelines for Biosimilars "Similar Biologicals" toteaa: "EMAn katsaus biosimilareista rekisteröintiä varten ei anna ohjeita biologisen samankaltaisen lääkkeen vaihdettavuudesta sen vertailulääkkeen kanssa. Korvauspolitiikka on EU:n jäsenvaltioiden vastuulla. [14] Vaikka EMA tunnustaa biologisen samankaltaisuuden, se merkitsee implisiittisesti vaihdettavuutta, mutta ei käsittele vuorottelua ja vaihtamista koskevia kysymyksiä. EU:n jäsenvaltioilla ei ole omia tieteellisiä suuntaviivoja, jotka sisältäisivät lähestymistapoja vaihdettavuuden määritelmään vaihtamisen tai vuorottelun kannalta.

Euroopan unionissa kiinnitetään paljon huomiota biosimilaarien rekisteröinnin jälkeiseen seurantaan. FDA arvostelee asiakirjassaan epäsuorasti tätä lähestymistapaa ja osoittaa, että "emme yleensä odota markkinoille tulon jälkeisten tietojen antavan riittävästi tietoa vaikutuksista kliiniseen farmakokinetiikkaan (PK) ja farmakodynamiikkaan (PD), kun vaihdetaan tai vaihdellaan ehdotettu vaihdettava tuote ja vertailutuote, jotka ovat mielestämme tärkeitä tutkimuksen päätepisteitä, jotka on otettava huomioon vaihtotutkimuksissa…”, mutta ”tietyissä tilanteissa lisensoidun biologisesti samankaltaisen tuotteen markkinoille tulon jälkeiset seurantatiedot asianmukaisesti suunnitellun vaihtotutkimuksen lisäksi, voidaan vaatia poistamaan epävarmuustekijät, jotka liittyvät vaihdettavuuden vahvistamiseen ja todisteiden täydentämiseen, jotta voidaan perustella vaihdettavuuden vahvistaminen. [kolmekymmentä]

Markkinaongelmat

Markkinoille saattamista koskevat sääntelyvaatimukset ja kalliit valmistusprosessit nostavat biosimilaarien kehittämisen kustannuksia: kustannukset molekyyliä kohti voivat olla jopa 75–250 miljoonaa dollaria. [32] Tällainen markkinoille pääsyn este ei vaikuta vain yritysten halukkuuteen tuottaa niitä, vaan se voi myös estää edullisten vaihtoehtojen saatavuuden potilaiden hoitoa tukeville terveydenhuollon tarjoajille. Vaikka biosimilaarien markkinat kasvavat, ei patentoiduilla biologisilla lääkkeillä hintojen lasku ole yhtä merkittävää kuin muiden geneeristen lääkkeiden; arvioiden mukaan biosimilaarien hinta on vain 15-35 % alhaisempi kuin vastaavien alkuperäislääkkeiden. [32] saavat markkinoiden huomiota uhkaavan patenttijyrkänteen vuoksi , joka vaarantaa noin 36 % 140 miljardin dollarin (US$) biologisten lääkeaineiden markkinoista (vuodesta 2011); tämä on vain, jos otamme huomioon 10 myydyintä lääkettä. [32]

Maailmanlaajuiset biosimilar-markkinat olivat 1,3 miljardia dollaria vuonna 2013, ja niiden odotetaan kasvavan 35 miljardiin dollariin vuonna 2020, mikä johtuu 10 muun menestysbioosin patentin päättymisestä. [33]

Katso myös

• Yleinen

Linkit

1. ↑ Blanchard, A., Helene D'Iorio ja Robert Ford. "Mitä sinun tulee tietää menestyäksesi: Kanadan bioteknologiateollisuuden keskeiset trendit" Insights, kevät 2010
2. ↑ 1 2 Nick, C. Yhdysvaltain biosimilars-laki: Regulatory Approvalin haasteet  //  Pharm Med : Journal. - 2012. - Vol. 26 , nro. 3 . - s. 145-152 . - doi : 10.1007/bf03262388 . Arkistoitu alkuperäisestä 16. tammikuuta 2013.
3. ↑ Lamanna, William C.; Holzmann, Johann; Cohen, Hillel P.; Guo, Xinghua; Schweigler, Monica; Stangler, Thomas; Seidl, Andreas; Schiestl, Martin. Biofarmaseuttisten valmisteiden tasaisen laadun ja kliinisen suorituskyvyn ylläpitäminen  (englanniksi)  // Biologisen terapian asiantuntijalausunto : päiväkirja. - 2018. - 10. tammikuuta ( nide 18 , nro 4 ). - s. 369-379 . — ISSN 1744-7682 . doi : 10.1080 / 14712598.2018.1421169 . — PMID 29285958 .
4. ↑ 1 2 Tieteelliset näkökohdat biologisen samankaltaisuuden osoittamisessa vertailutuotteen kanssa . www.fda.gov . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 13. joulukuuta 2019. (määrätön)
5. ↑ Biosimilar-hyväksyntätila Yhdysvalloissa: FDA:n hakemuspäivämäärät ja -toimenpiteet . Biosimilars Review & Report (26.3.2019). Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 8. kesäkuuta 2019. (määrätön)
6. ↑ EMEA:n suuntaviivat samankaltaisista biologisista lääkkeistä, CHMP/437/04 Lontoo, 30. lokakuuta 2005 . (määrätön)
7. ↑ Yhdysvaltain senaatin oikeuslaitos, Dr. Lester Crawford, vt. komissaari, FDA 23. kesäkuuta 2004 (linkki ei saatavilla) . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 28. joulukuuta 2016. (määrätön) 
8. ↑ Kuuleminen: Turvallisen ja oikeudenmukaisen biologisesti samankaltaisen politiikan vaikutusten arviointi Yhdysvalloissa. Terveyden alakomitea Keskiviikkona 2. toukokuuta 2007 Arkistoitu alkuperäisestä 22. syyskuuta 2007.
9. ↑ FDA:n sivu "Seuraavat proteiinituotteet: kehittämiseen liittyvät sääntely- ja tieteelliset kysymykset" . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 6. toukokuuta 2017. (määrätön)
10. ↑ FDA:n sivu "Biologisesti samankaltaisten ja vaihdettavien biologisten tuotteiden julkisen kokouksen hyväksymispolku" . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 18. tammikuuta 2017. (määrätön)
11. ↑ FDA:n vastaus kolmeen kansalaisvetoomukseen biosimilaareja vastaan . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 31. toukokuuta 2017. (määrätön)
12. ↑ FDA:n sivu "FDA hyväksyy ensimmäisen biologisesti samankaltaisen tuotteen Zarxio" . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 26. tammikuuta 2018. (määrätön)
13. ↑ Martina Weise. Biosimilarit:  ekstrapoloinnin tiede  // Veri. - American Society of Hematology, 2014. - 8. lokakuuta ( nide 124 , nro 22 ). - P. 3191-3196 . - doi : 10.1182/blood-2014-06-583617 . — PMID 25298038 .  (linkki ei saatavilla)
14. ↑ 1 2 EMA:n ohje samankaltaisista biologisista lääkkeistä . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 5. heinäkuuta 2019. (määrätön)
15. ↑ Warren, JB Generics, kemialliset ja biosimilaarit: sopiiko kliininen testaus tarkoitukseen? (englanti)  // Br J Clin Pharmacol : päiväkirja. - 2013. - Vol. 75 , no. 1 . - s. 7-14 . - doi : 10.1111/j.1365-2125.2012.04323.x . — PMID 22574725 .
16. ↑ Wang, X. Korkeamman asteen rakenteen vertailtavuus: tapaustutkimukset biosimilar monoklonaalisista vasta- aineista  //  BioProcess International : Journal. - 2014. - 1. kesäkuuta ( osa 12 , nro 6 ). - s. 32-37 .
17. ↑ Declerck PJ Biosimilar monoklonaaliset vasta-aineet: tieteeseen perustuva sääntelyhaaste  // Expert  Opin Biol Ther : päiväkirja. - 2013. - Helmikuu ( osa 13 , nro 2 ). - s. 153-156 . doi : 10.1517 / 14712598.2012.758710 . — PMID 23286777 .
18. ↑ EMA:n ohje samankaltaisista biologisista lääkkeistä, jotka sisältävät bioteknologiasta peräisin olevia proteiineja vaikuttavana aineena: ei-kliiniset ja kliiniset kysymykset . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 5. heinäkuuta 2019. (määrätön)
19. ↑ EU:ssa hyväksytyt biosimilaarit . Euroopan lääkevirasto. Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 27. kesäkuuta 2019. (määrätön)
20. ↑ Kaikki huumeita koskevat ohjeet; hae "biosimilars" . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 13. elokuuta 2019. (määrätön)
21. ↑ Lehdistöilmoitustoimiston komissaari – FDA:n komissaarin Scott Gottliebin lausunto uusista toimista, joilla edistetään viraston biosimilaarien politiikkaa  . www.fda.gov . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 6. marraskuuta 2021.
22. ↑ 42 US Code § 262 – Biologisten tuotteiden sääntely . LII / Legal Information Institute . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 10. huhtikuuta 2019. (määrätön)
23. ↑ Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto | Biologisten tuotteiden ei-omistajanimeäminen; Teollisuuden opas (17.5.2019). Haettu 17. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 3. joulukuuta 2019. (määrätön)
24. ↑ Biosimilar Product Information - FDA:n hyväksymät biosimilar-tuotteet . www.fda.gov . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 28. elokuuta 2021. (määrätön)
25. ↑ Taustatiedot: Luettelot lisensoiduista biologisista tuotteista, joissa on viitetuotteiden yksinoikeus ja biologisen samankaltaisuuden tai vaihdettavuuden arvioinnit (Purple Book) . www.fda.gov . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 13. joulukuuta 2019. (määrätön)
26. ↑ Purple Book: Luettelot lisensoiduista biologisista tuotteista, joissa on viitetuotteiden yksinoikeus ja biologisen samankaltaisuuden tai vaihdettavuuden arvioinnit . www.fda.gov . (määrätön)
27. ↑ CDER Luettelo lisensoiduista biologisista tuotteista: Luettelo lisensoiduista biologisista tuotteista, joissa on (1) viitetuotteen yksinoikeus ja (2) biologisen samankaltaisuuden tai vaihdettavuuden arvioinnit tähän mennessä . www.fda.gov . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 3. toukokuuta 2019. (määrätön)
28. ↑ CBER Luettelo lisensoiduista biologisista tuotteista: Luettelo lisensoiduista biologisista tuotteista, joissa on (1) viitetuotteen yksinoikeus ja (2) tähän mennessä tehdyt biologisen samankaltaisuuden tai vaihdettavuuden arvioinnit . www.fda.gov . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 13. joulukuuta 2019. (määrätön)
29. ↑ 42 USC Luku 6A, Alaluku II: Yleiset valtuudet ja velvollisuudet, osa F – Biologisten tuotteiden ja kliinisten laboratorioiden lisensointi, alaosa 1 – biologiset tuotteet, §262. Biologisten tuotteiden sääntely (42 USC §262(k)(4)) . www.fda.gov . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 15. tammikuuta 2021. (määrätön)
30. ↑ 1 2 Huomioitavaa vaihtokelpoisuuden osoittamisessa teollisuuden viitetuoteoppaan avulla . www.fda.gov . Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 14. toukokuuta 2019. (määrätön)
31. ↑ Euroopan lääkealan sääntelyverkosto . www.ema.europa.eu _ Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 8. toukokuuta 2019. (määrätön)
32. ↑ 1 2 3 4 Calo-Fernández B., Martínez-Hurtado J. Biosimilars: Company Strategies to Capture Value from the Biologics Market  //  Pharmaceuticals : Journal. - 2012. - joulukuu ( osa 5 , nro 12 ). - s. 1393-1408 . doi : 10.3390 / ph5121393 . — PMID 24281342 .
33. ↑ Biosimilaarien ja biologisten tuotteiden seurantamarkkinat saavuttavat maailmanlaajuisesti 35 miljardia dollaria vuoteen 2020 mennessä . Pharmaceutical Technology (28. elokuuta 2015). Haettu 19. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 26. heinäkuuta 2020. (määrätön)

Lisämateriaalia

• Niyazov, Ravil R.; Rozhdestvensky, Dmitri A.; Vasiljev, Andrei N.; Gavrishina, Elena V.; Dranitsyna, Margarita A.; Kulichev, Dmitry A. Geneeristen ja hybridilääkkeiden rekisteröinnin sääntelynäkökohdat Euraasian talousliitossa  // Journal "Remedium" : aikakauslehti. - 2018. - syyskuu ( osa 17 , nro 7-8 ). - S. 6-19 . - doi : 10.21518/1561-5936-2018-7-8-6-19 . — PMID 26678619 . (Venäjän kieli)
• biologiset valmisteet . Pharmaceutical Education and Development (PhED) (3. lokakuuta 2016). Käyttöönottopäivä: 18.5.2019. (Venäjän kieli)
• Udpa, Natasha; Million, Ryan P. Monoklonaaliset vasta-ainebiosimilaarit  // Nature Reviews Drug Discovery  : Journal  . - 2015. - 18. joulukuuta ( nide 15 , nro 1 ). - s. 13-4 . - doi : 10.1038/nrd.2015.12 . — PMID 26678619 .
• Jelkmann, Wolfgang. Biologisesti samankaltaiset epoetiinit ja muut "seuraavat" biologiset aineet: päivitys eurooppalaisista kokemuksista  // American Journal of  Hematology : päiväkirja. - 2010. - Vol. 85 , no. 10 . - s. 771-780 . - doi : 10.1002/ajh.21805 . — PMID 20706990 .
• Uusi biologisesti samankaltaisia ​​lääkkeitä koskeva opas terveydenhuollon ammattilaisille  (englanniksi)  // Euroopan lääkeviraston ja Euroopan komission yhdessä laatima : lehti.
• "Euraasian talousliiton biologisten lääkkeiden tutkimuksen suorittamista koskevat säännöt" . Hyväksytty Euraasian talouskomission neuvoston päätöksellä 3. marraskuuta 2016 nro 89