Vemurafenibi

Vemurafenibi
Kemiallinen yhdiste
IUPAC N- (3-{[5-(4-kloorifenyyli)-1 H -pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yyli]karbonyyli}-2,4-difluorifenyyli)propaani-1-sulfonamidi
Bruttokaava C23H18ClF2N3O3S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Moolimassa 489,92 g/mol
CAS 918504-65-1
PubChem 42611257
huumepankki DB08881
Yhdiste
Luokitus
ATX L01XE15
Antomenetelmät
Suun kautta ( tabletit )
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Vemurafenibi  on BRAF-kinaasi-inhibiittori, jossa on aktivoivia mutaatioita V600E- kodonissa , jonka Plexxikon (nykyisin osa Daiichi-Sankyoa ) ja Genentech ovat kehittäneet pitkälle edenneen melanooman hoitoon [1] . Nimi vemurafenibi tulee V 600 E - mutatoidusta B RAF : sta h ibitionissa . Jaetaan tuotenimellä Zelboraf ( Zelboraf ).

Käyttöhyväksyntä

FDA hyväksyi vemurafenibin 17. elokuuta 2011 pitkälle edenneen melanooman hoitoon [2] , ja siitä tuli ensimmäinen hajanaiseen lähestymistapaan perustuva lääke , joka on saanut viranomaishyväksynnän [3] .

Health Canada hyväksyi vemurafenibin 15. helmikuuta 2012 [4] .

Euroopan komissio hyväksyi 20. helmikuuta 2012 vemurafenibin monoterapiana aikuispotilaiden hoitoon, joilla on BRAF V600E -mutaatio ja jotka kärsivät ei-leikkauskelvottomasta tai metastaattisesta melanoomasta , ihosyövän aggressiivisimmasta muodosta [5] .

Toimintamekanismi

Vemurafenibi indusoi ohjelmoitua solukuolemaa melanoomasolulinjassa [6] .

Vemurafenibi vaikuttaa vain sellaisten potilaiden melanoomassa, joiden sairauden aiheutti V600E BRAF -mutaatio, eli jos B-Raf-proteiinia koodaavan DNA :n aminohapposekvenssi kohdassa 600 normaali valiini korvataan glutamiinihapolla [7 ] . Noin 60 % melanoomista johtuu tästä mutaatiosta. Lääke on tehokas myös harvinaista V600K-mutaatiota vastaan ​​samassa geenissä. Vemurafenibi ei estä melanoomasoluja, joissa ei ole näitä mutaatioita; lääke stimuloi paradoksaalisesti normaalia B-Raf-proteiinia ja voi edistää kasvaimen kasvua tässä tapauksessa [8] [9] .

Kestävyys

Kolme vemurafenibiresistenssin mekanismia on tunnistettu (kattaa 40 % tapauksista):

Kliiniset tutkimukset

Vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa vemurafenibi (tunnetaan silloin nimellä PLX4032) pystyi vähentämään syöpäsolujen määrää yli puolessa 16 melanoomapotilaan ryhmästä. Koeryhmässä keskimääräinen eloonjäämisaika piteni 6 kuukautta verrattuna kontrolliryhmään [13] [14] [15] [16] .

Tutkimuksen toisessa vaiheessa, joka suoritettiin potilailla, joilla oli V600E-mutaatio B-Rafissa, osittainen tai täydellinen regressio saavutettiin noin 80 %:ssa tapauksista. Regressio kesti 2-18 kuukautta [17] .

Vaiheen I tutkimukset aloitettiin vuoden 2010 alussa [18] kiinteille kasvaimille (mukaan lukien paksusuolen syöpä ), kun taas vaiheen II tutkimukset (metastaattisen melanooman osalta) ovat käynnissä [19] .

Vaiheen III kliiniset tutkimukset (verrattuna dakarbatsiiniin ) potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton metastaattinen melanooma, osoittivat parantumista yleisessä ja taudista vapaassa eloonjäämisessä [20] .

Kesäkuussa 2011 raportoitiin positiivisia tuloksia vaiheen III tutkimuksessa BRIM3 BRAF -mutaation aiheuttaman melanooman hoidossa [21] . Vuonna 2012 saatiin päivitettyjä hyviä tuloksia tämän melanooman muodon hoidosta [22] .

Seuraavissa tutkimuksissa testattiin vemurafenibin yhdistelmiä GDC-0973:n ( kobimetinibin ) ja MEK-estäjien kanssa [21] . Vuoden 2014 hyvien tulosten jälkeen nämä yhdistelmät on jätetty EY:n ja FDA:n hyväksyntää varten [23] .

Tammikuussa 2015 saatiin tulokset tutkimuksesta, jossa tutkittiin vemurafenibin tehokkuutta verrattuna dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmään metastaattisen melanooman hoidossa [24] .

Sivuvaikutukset

Suurimmalla siedetyllä annoksella (MTD) 960 mg kahdesti vuorokaudessa 31 %:lle potilaista kehittyi ihovaurio, joka saattaa vaatia kirurgista poistoa [1] . Tutkimuksen toiseen vaiheeseen osallistui 132 potilasta; Yleisimmät sivuvaikutukset olivat nivelkipu (58 %:lla potilaista), ihottuma (52 %:lla) ja valoherkkyys (52 %:lla). Sivuvaikutusten ilmenemisen vähentämiseksi annosta muutettiin 45 %:lla potilaista. Mediaani päivittäinen annos oli 1750 mg (91 % MTD:stä) [25] .

Huhtikuussa 2013 ipilimumabin ja vemurafenibin yhdistelmää koskevat tutkimukset keskeytettiin maksatoksisuuden merkkien vuoksi [26] .

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 Bollag G. , Hirth P. , Tsai J. , Zhang J. , Ibrahim PN , Cho H. , Spevak W. , Zhang C. , Zhang Y. , Habets G. , Burton EA , Wong B. , Tsang G. , West BL , Powell B. , Shellooe R. , Marimuthu A. , Nguyen H. , Zhang KY , Artis DR , Schlessinger J. , Su F. , Higgins B. , Iyer R. , D'Andrea K. , Koehler A. , Stumm M. , Lin PS , Lee RJ , Grippo J. , Puzanov I. , Kim KB , Ribas A. , McArthur GA , Sosman JA , Chapman PB , Flaherty KT , Xu X. , Nathanson KL , Nolop K RAF-estäjän kliininen teho vaatii laajan kohdesalpauksen BRAF-mutanttimelanoomassa  . (englanniksi)  // Luonto. - 2010. - Vol. 467, nro 7315 . - s. 596-599. - doi : 10.1038/luonto09454 . — PMID 20823850 .
  2. ↑ Genentech . FDA hyväksyy Zelborafin (Vemurafenibin) ja kumppanidiagnostiikan BRAF-mutaatiopositiiviseen metastaattiseen melanoomaan, joka on ihosyövän tappava muoto . Lehdistötiedote . Haettu 6.11.2016 .
  3. ↑ Bollag G. , Tsai J. , Zhang J. , Zhang C. , Ibrahim P. , Nolop K. , Hirth P. Vemurafenib: ensimmäinen lääke, joka on hyväksytty BRAF-mutanttisyöpään.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. huumeiden löytö. - 2012. - Vol. 11, ei. 11 . - s. 873-886. - doi : 10.1038/nrd3847 . — PMID 23060265 .
  4. ↑ Ilmoitus ZELBORAFin päätöksestä Arkistoitu 2. toukokuuta 2012.
  5. ↑ Hofland P. Ensimmäinen yksilöllinen syöpälääketiede antaa potilaille, joilla on tappavan metastaattisen melanooman muoto, elää huomattavasti pidempään . Onco'Zine . Kansainvälinen syöpäverkosto (20. helmikuuta 2012). Arkistoitu alkuperäisestä 11. huhtikuuta 2012.
  6. ↑ Sala E. , Mologni L. , Truffa S. , Gaetano C. , Bollag GE , Gambacorti-Passerini C. BRAF-hiljentäminen lyhyellä hiusneula-RNA:lla tai kemiallinen salpaus PLX4032:lla johtaa erilaisiin vasteisiin melanooma- ja kilpirauhassyöpäsoluissa.  (englanniksi)  // Molekyylisyöpätutkimus: MCR. - 2008. - Voi. 6, ei. 5 . - s. 751-759. - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001 . — PMID 18458053 .
  7. ↑ Maverakis E. , Cornelius LA , Bowen GM , Phan T. , Patel FB , Fitzmaurice S. , He Y. , Burrall B. , Duong C. , Kloxin AM , Sultani H. , Wilken R. , Martinez SR , Patel F Metastaattinen melanooma – katsaus nykyisiin ja tuleviin hoitovaihtoehtoihin  . (englanti)  // Acta dermato-venereologica. - 2015. - Vol. 95, nro. 5 . - s. 516-524. - doi : 10.2340/00015555-2035 . — PMID 25520039 .
  8. ↑ Hatzivassiliou G. , Song K. , Yen I. , Brandhuber BJ , Anderson DJ , Alvarado R. , Ludlam MJ , Stokoe D. , Gloor SL , Vigers G. , Morales T. , Aliagas I. , Sideris B. S. , Hoeflich KP , Jaiswal BS , Seshagiri S. , Koeppen H. , Belvin M. , Friedman LS , Malek S. RAF-inhibiittorit käynnistävät villityypin RAF:n aktivoimaan MAPK-polun ja tehostamaan kasvua.  (englanniksi)  // Luonto. - 2010. - Vol. 464, nro 7287 . - s. 431-435. - doi : 10.1038/luonto08833 . — PMID 20130576 .
  9. ↑ Halaban R. , Zhang W. , Bacchiocchi A. , Cheng E. , Parisi F. , Ariyan S. , Krauthammer M. , McCusker JP , Kluger Y. , Sznol M. PLX4032, selektiivinen BRAF(V600E)-inhibiittori aktivoi ERK-reitin ja tehostaa solujen migraatiota ja BRAF-melanoomasolujen lisääntymistä.  (englanti)  // Pigmenttisolu- ja melanoomatutkimus. - 2010. - Vol. 23, ei. 2 . - s. 190-200. - doi : 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x . — PMID 20149136 .
  10. ↑ Nazarian R. , Shi H. , Wang Q. , Kong X. , Koya RC , Lee H. , Chen Z. , Lee MK , Attar N. , Sazegar H. , Chodon T. , Nelson SF , McArthur G. , Sosman JA , Ribas A. , Lo RS Melanoomat saavat resistenssin B-RAF(V600E)-estämiselle RTK- tai N-RAS-ylössäätelyllä.  (englanniksi)  // Luonto. - 2010. - Vol. 468, nro 7326 . - s. 973-977. - doi : 10.1038/luonto09626 . — PMID 21107323 .
  11. ↑ Straussman R. , Morikawa T. , Shee K. , Barzily-Rokni M. , Qian ZR , Du J. , Davis A. , Mongare MM , Gould J. , Frederick DT , Cooper ZA , Chapman PB , Solit DB , Ribas A. , Lo RS , Flaherty KT , Ogino S. , Wargo JA , Golub TR Kasvaimen mikroympäristö saa aikaan luontaisen resistenssin RAF-estäjille HGF-erityksen kautta.  (englanniksi)  // Luonto. - 2012. - Vol. 487, nro 7408 . - s. 500-504. - doi : 10.1038/luonto11183 . — PMID 22763439 .
  12. ↑ Wilson TR , Fridlyand J. , Yan Y. , Penuel E. , Burton L. , Chan E. , Peng J. , Lin E. , Wang Y. , Sosman J. , Ribas A. , Li J. , Moffat J. . , Sutherlin DP , Koeppen H. , Merchant M. , Neve R. , Settleman J. Laaja potentiaali kasvutekijäohjautuvalle resistenssille syövän kinaasi-inhibiittoreille.  (englanniksi)  // Luonto. - 2012. - Vol. 487, nro 7408 . - s. 505-509. - doi : 10.1038/luonto11249 . — PMID 22763448 .
  13. ↑ Huumeiden toivo pitkälle edenneelle melanoomalle , BBC News (2. kesäkuuta 2009). Arkistoitu alkuperäisestä 5. kesäkuuta 2009. Haettu 7. kesäkuuta 2009.
  14. ↑ Harmon, Amy . A Roller Coaster Chase for a Cure , New York Times  (21. helmikuuta 2010). Arkistoitu alkuperäisestä 10. helmikuuta 2017. Haettu 29.9.2017.
  15. ↑ Garber K. Syöpätutkimus. Melanoomalääke tukee kohdennettua lähestymistapaa.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2009. - Vol. 326, nro 5960 . - P. 1619. - doi : 10.1126/tiede.326.5960.1619 . — PMID 20019269 .
  16. ↑ Flaherty K. Vaiheen I tutkimus PLX4032:sta: V600E BRAF -mutaation konseptin todiste terapeuttisena kohteena ihmisen syövässä (linkki ei ole saatavilla) . 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000) . Haettu 6. marraskuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 27. tammikuuta 2013. 
  17. ↑ Flaherty KT , Puzanov I. , Kim KB , Ribas A. , McArthur GA , Sosman JA , O'Dwyer PJ , Lee RJ , Grippo JF , Nolop K. , Chapman PB Mutatoidun, aktivoidun BRAF:n esto metastaattisessa melanoomassa.  (Englanti)  // The New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363, nro 9 . - s. 809-819. - doi : 10.1056/NEJMoa1002011 . — PMID 20818844 .
  18. ↑ PLX4032:n turvallisuustutkimus potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia . ClinicalTrials.gov. Haettu 6. marraskuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 13. kesäkuuta 2011.
  19. ↑ Tutkimus RO5185426:sta aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on metastaattinen melanooma . ClinicalTrials.gov (15. helmikuuta 2010). Haettu 6. marraskuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 13. kesäkuuta 2011.
  20. ↑ Plexxikon (2010-01-08). Plexxikon ilmoittaa ensimmäisestä potilaasta, joka on saanut PLX4032:n (RG7204) vaiheen 3 kokeen metastaattisen melanooman hoitoon . Lehdistötiedote . Arkistoitu alkuperäisestä 1. joulukuuta 2020. Haettu 2016-11-06 .
  21. ↑ 1 2 Plexxikon ja Roche raportoivat positiivisia tietoja vaiheen III BRAF-mutaatiomelanoomatutkimuksesta  (6. kesäkuuta 2011). Arkistoitu alkuperäisestä 31. heinäkuuta 2018. Haettu 6. marraskuuta 2016.
  22. ↑ Vemurafenibi parantaa yleistä eloonjäämistä potilailla, joilla on metastaattinen melanooma (linkki ei saatavilla) . Haettu 6. marraskuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 11. tammikuuta 2022. 
  23. ↑ Cobimetinib at exelixis.com Arkistoitu 4. helmikuuta 2015 Wayback Machinessa
  24. ↑ MEK/BRAF-inhibiittoriyhdistelmä vähentää melanooman kuolleisuutta kolmanneksella (linkki ei saatavilla) (2015). Haettu 6. marraskuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 27. joulukuuta 2015. 
  25. ↑ BRIM-2 tukee vemurafenibin etuja melanoomassa  //  Oncology & Biotech News : aikakauslehti. - 2011. - Heinäkuu ( osa 5 , nro 7 ).
  26. ↑ Läheistyminen ja henkilökohtainen  (4. tammikuuta 2014). Arkistoitu alkuperäisestä 2. huhtikuuta 2016. Haettu 15. huhtikuuta 2016.

Linkit