Tabletit

Tabletit ( lat.  Tabulettae ) on kiinteä annosmuoto , joka saadaan puristamalla jauheita ja rakeita , jotka sisältävät yhtä tai useampaa lääkeainetta apuaineiden kanssa tai ilman niitä tai jotka saadaan muovaamalla erikoismassoja.

Kuvaus ja ulkonäkö

Eri farmakopeoiden mukaan tableteilla tarkoitetaan kiinteää annosmuotoa , joka sisältää yhtä tai useampaa vaikuttavaa ainetta apuaineiden kanssa tai ilman .[1] [2] [3] [4] [5] . Farmakopeoiden tärkein erottava ominaisuus muista annosmuodoista on niiden valmistusmenetelmä puristamalla [5] tai muilla menetelmillä ( muovaus )[4] , ekstruusio [2] ja lyofilisointi [3] ). Tabletit voivat vaihdella kooltaan, muodoltaan, painoltaan, kovuudeltaan, paksuudeltaan ja kuluttajaominaisuuksiltaan riippuen niiden käyttötarkoituksesta ja valmistusmenetelmästä [6] .

Tablettien pääasiallinen muoto on suoria pyöreitä lieriöitä [7] , joissa on tasainen tai kaksoiskupera pinta [8] ja jotka on tarkoitettu ensisijaisesti suun kautta [6] . Puristettujen kovien tablettien tasaiset pinnat voidaan viistää annosmuodolle lisää lujuutta [7] . Kaksoiskuperien pintojen joukossa erotetaan yksinkertaisia ​​ja monimutkaisia ​​pullistumia, joista jälkimmäiset eivät ole katkaistun pallon muotoisia [7] . Komposiittiset kaksoiskuperat pinnat estävät eroosiota tablettien reunoilla, mutta tällainen tuotanto johtaa kuitenkin kiihtyvään laitteiden kulumiseen puristusprosessin epätasaisen rasituksen jakautumisen vuoksi [7] .

Muut tablettien geometriset muodot on jaettu "erikoismuotoihin", jotka sisältävät soikean, kolmion, neliön tai kapselit, ja "eksoottisiin", jotka sisältävät muotoja, joiden kulmat ovat tabletin keskustaa päin (esimerkiksi tähdet, sydämet tai eläinhahmot) . 7] . "Erikoistyyppisistä" muototyypeistä yleisimpiä ovat kapselit, modifioidut kapselit ja soikeat, koska tällaisten tablettien tilavuus on suhteellisen suuri verrattuna pyöreisiin [7] . Valmistajat näkevät tabletille ainutlaatuisen muodon antamisen keinona parantaa lääkkeen tunnettuutta, minkä pitäisi tukea näiden tuotteiden kysyntää [7] .

Joidenkin tablettien erottamiseksi muista, niihin voidaan tehdä erilaisia ​​merkintöjä, jotka voidaan tehdä kaivertamalla tai painamalla [9] . Kaiverrus suoritetaan kohokuviointia käyttäen , jolloin symbolit saadaan sekä kuperaksi että upotetuksi tabletin materiaaliin [9] . Tässä tapauksessa itse merkinnät voivat olla valmistajan logoja , digitaalisia tai aakkosmerkkejä [10] . Jokainen merkintätyyppi on kehitetty siten, että valmiin tabletin pinnalla ei esiinny teräviä kulmia [10] .

Koska saman lääkkeen annostusohjelmat voivat vaihdella eri potilailla, joihinkin tabletteihin sisältyy riskejä, jotta ne voidaan jakaa useisiin osiin [11] . Yleisin naarmutyyppi on diametraalinen viiva, joka jakaa tabletin kahteen yhtä suureen osaan [11] . Myös itse riskien toteutuminen voi vaihdella - niin sanottu "eurooppalainen riski" on suoran syvennyksen muotoinen, ottamatta huomioon tabletin pinnan kuperaa, mikä helpottaa potilaan itsenäistä annostusmuodon jakamista. kahteen yhtä suureen osaan [12] . Muuntyyppisten riskien joukossa ovat yleistyneet "ulottuvat riskit", joilla, toisin kuin "eurooppalaisilla", on koko kuperalla pinnalla tasainen syvyys [11] , sekä "epätäydelliset" ja "lyhyet" riskit, jotka eivät saavuttaa vastaavasti tabletin keskustan tai reunat [12] .

Koostumus

Vaikuttavat aineet

Kuten muutkin annosmuodot, tabletit koostuvat aktiivisesta aineosasta , joka on valmiin tuotteen aktiivinen ainesosa, ja apuaineista., joita lisätään tehoaineeseen eri tarkoituksiin [6] . Joissakin tapauksissa tabletit voivat koostua yksinomaan vaikuttavista aineista ilman apuaineita [8] . Tabletin koostumuksen kehittäminen alkaa aina vaikuttavan aineen annoksen valinnasta, jonka tulee tuottaa valmistajan ilmoittama terapeuttinen vaikutus [13] . Annostus valitaan aktiivisen aineen turvallisen aloitusannoksen ja suurimman siedetyn annoksen rajoissa [14] .

Pohjimmiltaan on olemassa kahdenlaisia ​​vaikuttavia aineita, joita voidaan lisätä tablettiin: liukenemattomat kemialliset yhdisteet, joilla on paikallinen terapeuttinen vaikutus maha-suolikanavassa , ja liukoiset aineet, joilla on terapeuttinen vaikutus liuenneen vaikuttavan aineen imeytymisen jälkeen. systeeminen verenkierto [15] . Ensimmäiseen tyyppisiin aineisiin kuuluvat antasidit ja sorbentit , joiden vaikutusmekanismin erityispiirteiden vuoksi kiinnitetään erityistä huomiota tablettien koostumukseen niiden sisällöllä, jotta varmistetaan helppo dispergoituvuus, kun muodostuu suuri määrä vaikuttavan aineen hiukkasia. joilla on suuri pinta-ala [16] . Nämä vaatimukset johtuvat tarpeesta peittää lääkkeellä mahdollisimman suuri alue maha-suolikanavassa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi [16] .

Liukoisten aineiden kohdalla suurin huomio kiinnitetään tabletteja luotaessa maksimaalisen imeytymisen varmistamiseen tietyllä kohdealueella [16] . Lisäksi, koska on tarpeen säilyttää mahdollisimman suuri varastointiaika ja tehokas puristus menettämättä lääkkeen terapeuttista vaikutusta, vaikuttava aine voidaan lisätä tablettiin suolojen tai tiettyjen kiteisten muotojen muodossa [16] . Samaan aikaan tunnetaan lukuisia vaikuttavien aineiden polymorfismin ilmenemistapauksia , jotka muuttavat vaikuttavan aineen terapeuttista vaikutusta ja voivat ilmaantua suoraan tablettien valmistusprosessissa [16] .

Kaikista näistä olosuhteista riippuen valitaan tuotantotekniikka ja apuaineet, joiden pitäisi varmistaa vaikuttavan aineen ilmoitettu biologinen hyötyosuus ja koko tabletin terapeuttinen vaikutus [17] . Esimerkit vaikuttavien aineiden yhteensopimattomuudesta apuaineiden kanssa ovat erittäin harvinaisia ​​[17] .

Apuaineet

Lääketuotannon apuaineiden tulee olla biologisesti vaarattomia ja biologisesti yhteensopivia kehon kudosten kanssa, eikä niillä saa olla myrkyllistä ja allergiaa aiheuttavaa vaikutusta [18] . Yksittäiset apuaineet tablettien koostumuksessa, erityisesti tapauksissa, joissa käytetään pieniä annoksia aktiivisia aineosia, voivat vaikuttaa merkittävästi valmiin annosmuodon liukoisuuteen ja biologiseen hyötyosuuteen [19] . Tabletin rakenteessa olevien apuaineiden tehtävästä riippuen ne jaetaan kahteen suureen ryhmään: tablettien puristettavuuteen vaikuttavat (laimentimet, sideaineet, liukuaineet, voiteluaineet ja tarttumista estävät aineet) ja tablettien farmaseuttisiin ominaisuuksiin vaikuttavat aineet. lääke, sen fysikaalinen ja kemiallinen stabiilius sekä sen kulutusominaisuuksien parantaminen (leivinaineet, väriaineet , aromit ja muut komponentit) [19] .

Tablettien koostumukseen lisätään laimentimia tai täyteaineita, jotta niille saadaan tarvittava massa, kun vaikuttavan aineen annos on pieni [20] . Usein laimentimet eivät ole inerttejä apuaineita, mutta vaikuttavat suurelta osin valmiin annosmuodon biologiseen hyötyosuuteen ja stabiilisuuteen [19] . Yksi suurimmista ongelmista tämän ryhmän aineiden käytössä on korkea kyky sitoa kosteutta, minkä vuoksi hydraattien käytössä suhtaudutaan varoen [21] . Tärkeä indikaattori laimentimille on näiden aineiden koheesion määrä - jos tabletin koolla ei ole suurta merkitystä, suositaan täyteaineita, jotka tarjoavat tehokkaan koheesion alhaisin kustannuksin [19] . Ihannetapauksessa laimentimen tulisi kestää puristusprosessia ja tarjota hyvä tabletin lujuus ja helppo hajoaminen [22] . Tablettiteollisuudessa yleisimpiä laimentimia ovat erilaiset laktoosin muodot , jotka antavat puristetulle materiaalille erilaisia ​​mekaanisia ominaisuuksia [22] [23] . Muita laimennusaineita ovat tärkkelys (jonka käyttö on rajoitettu, koska se ei pysty antamaan materiaalille hyviä virtausominaisuuksia ja heikosti kokoonpuristuvia), mikrokiteinen selluloosa , kalsiumvetyfosfaatti , mannitoli (käytetään purutablettien valmistuksessa) [24] , kuten sekä muut polysakkaridit [25] .

Sideaineita käytetään tableteissa teho- ja apuaineiden hiukkasten sitomiseen yhteen, tietyn kokoluokan rakeiden saamiseksi, materiaalin hyvän juoksevuuden ja kokoonpuristuvuuden varmistamiseksi [26] sekä annostelun tasaisuuden saavuttamiseksi [27] . Kuivarakeistuksessa ja suorapuristusprosesseissa sideaineita voidaan lisätä kuivien jauheiden muodossa vaikuttavan aineen sisältävän matriisin muodostamiseksi, kun taas märkärakeistuksessa tämän ryhmän yhdisteet on esiliuotettu nesteisiin (yleensä veteen tai etanoliin). ), ja ruiskutetaan sitten jauheseokseen, joka sisältää vaikuttavaa ainetta [26] . Jotkut laimentimet (kuten mikrokiteinen selluloosa) voivat toimia samanaikaisesti näiden aineiden kanssa, mutta sideaineita käytetään pääasiassa erillisinä komponentteina [26] . Tablettien valmistuksessa on 2000-luvun alusta lähtien käytetty vallitsevia sideaineita polyvinyylipyrrolidoni , jonka viskositeetti on alhainen jopa 20 painoprosentin pitoisuudessa valmiista muodosta [26] ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa , joka helpottaa huomattavasti tablettien plastinen muodonmuutos puristuksen aikana [28] . Nämä kaksi ainetta ovat suurelta osin korvanneet muut sideaineet, joita aiemmin käytettiin gelatiinia , sakkaroosia , sokerisiirappia , tärkkelystä ja arabikumia [28] .

Puristuksen tehokkuuden lisäämiseksi tablettien koostumukseen voidaan lisätä liukuaineita (liukumista edistäviä aineita), voiteluaineita ja tarttumista estäviä aineita [29] . Nämä aineet vastaavasti parantavat materiaalin juoksevuutta, vähentävät sen kitkaa matriisin seinien kanssa ja estävät massan tarttumisen meistien työpintaan [29] . Liukuaineita käytetään sekä suorapuristuksessa, jossa ne vähentävät tablettipuristimen häiriöriskiä, ​​että rakeiden puristamisessa, estäen yksittäisten rakeiden murskaantumisen ja tasoittavat niiden kulmia [30] , koska niiden pinnalle muodostuu erityinen ohut kerros. [28] . Tämän apuaineryhmän edustajina käytetään pääasiassa kolloidista piidioksidia , talkkia ja tärkkelystä [28] . Liukuaineiden käyttö on erityisen tärkeää nopeissa laitteissa, joissa on voimakasta tärinää, missä jatkuva materiaalivirta latauslaitteesta on tärkeää [30] . Pintojen välisen kitkan estämiseksi käytetään kiinteitä aineita, jotka muodostavat polymolekyylikerroksia metallipinnoille, kuten magnesiumstearaattia , steariinihappoa ja muita rasvahappoja , sekä yhdisteitä, jotka muodostavat nestemäisiä voiteluainekerroksia ( vaseliini ja hydratut kasviöljyt ) [31] . Tehokkain voiteluaine tablettien valmistuksessa on magnesiumstearaatti, joka pystyy vähentämään 70 %:lla tabletin irrotusvoimaa matriisista ja itse annosmuodon repäisylujuutta [31] . Voiteluaineiden pitoisuus tablettien koostumuksessa farmakopeoiden normien mukaan ei saa ylittää 1 % valmiin muodon kokonaismassasta [32] . Osa liuku- ja voiteluaineista auttaa myös estämään materiaalin tarttumisen meistiin [33] . Kaikki näiden ryhmien aineet lisätään materiaalin koostumukseen välittömästi ennen puristamista erityisessä pölytysvaiheessa [28] .

Hajotusaineet tai hajotusaineet helpottavat tablettien hajoamista yksittäisiksi partikkeleiksi sen jälkeen, kun annosmuoto on syötetty maha-suolikanavaan [28] . Tällä yhdisteryhmällä voi olla merkittävä rooli vaikuttavan aineen biologisen hyötyosuuden parantamisessa [28] . Niiden toiminnan ydin on siinä, että kun ne joutuvat kosketuksiin veden kanssa, ne edistävät tabletin puristetun rakenteen tuhoamista ja sen sisällön hajoamista ulkoiseen ympäristöön [28] . Samanlainen vaikutus voidaan saavuttaa polymeeristen hajotusmolekyylien (silloittuneen polyvinyylipyrrolidonin, kroskarmelloosin , alginaattien ja muiden polysakkaridien) turpoamisen, kemiallisten reaktioiden seurauksena (kiinteät orgaaniset hapot yhdistettynä karbonaattien kanssa ) johtuvan kaasun muodostumisen sekä kostuvuuden ja veden lisäämisen vuoksi. tabletin läpäisevyys ( pinta -aktiiviset aineet ) [34] . Valmisteen koostumuksesta riippuen jotkin suuren määrän mikrokiteistä selluloosaa sisältävät tabletit voivat hajota helposti ilman ylimääräisen hajotusaineen lisäämistä [28] . Aiemmin pelättiin, että valmiiden tablettien murskauslujuus ei saisi ylittää 70-80 N , koska todennäköisyys ylittää hajoamisaikastandardit, mutta uusien hajotusaineiden myötä tämä luku on nostettu 300 N:iin. , ja itse näitä aineita on kutsuttu "superhajotusaineiksi" [28] .

Tablettien koostumukseen voidaan lisätä myös väriaineita, joita lisätään tähän annosmuotoon eri tarkoituksiin [35] . Ensimmäinen näistä voi olla se, että kuluttaja tunnistaa tabletit lisää, jotta vältetään samankaltaisten tuotteiden yliannostus [35] . Se myös välttää sekaannukset valmistusprosessin aikana ja parantaa valmiin annosmuodon yleistä estetiikkaa ja markkina-arvoa [35] . Itse väriaineet voidaan lisätä sekä itse massan koostumukseen että levittää erikseen erityiskuoren koostumuksessa jo puristetuille tableteille [36] . Vastaavasti tablettien koostumukseen voidaan lisätä aromeja ja makeutusaineita, joiden tarkoituksena on peittää vaikuttavan aineen epämiellyttävä maku [37] . Muita apuaineita käytetään pääasiassa muokkaamaan vaikuttavan aineen vapautumista tabletista [13] . Tabletit luokitellaan antotavan, kuoren läsnäolon, valmistustavan, käyttötavan ja vaikuttavan aineen vapautumisen luonteen mukaan [5] .

Historia

Ensimmäinen tieteen tiedossa oleva tieto ihmiskunnan tiettyjen kiinteiden puristettujen annosmuotojen käytöstä vaikuttavan aineen annosteluun on esitetty Ebersin papyruksessa (noin 1550 eKr.), joka kuvaa pillereiden valmistusmenetelmää [38] . Muinaisen Egyptin lisäksi tämä annosmuoto tunnettiin myös Mesopotamiassa , ja sitten se levisi muinaisina aikoina Kreikassa ja Roomassa , missä keksittiin ensimmäinen laite sen tuotantoon [39] . Itse termiä "tabletti" ( lat. tabella ) käytti annosmuotoon viittaamaan ensimmäisen kerran Jean de Renu vuonna 1608 , joka käytti sitä nimeämään imeskelytabletteja . saatu painamalla [40] . 1800-luvulle asti yleisin kiinteä oraalinen annosmuoto oli kuitenkin pillerit, jotka aiheuttivat ongelmia nieltynä eivätkä olleet stabiileja, koska niiden valmistuksessa käytettiin nestemäisiä liima-aineita [40] .

Brittiläistä insinööriä William Brockedonia pidetään tablettien luojana nykyisessä mielessä ., joka luopuakseen kokonaan nestemäisten liimojen käyttöönotosta päätti käyttää puristusta annostelumuotoa muodostaessaan [40] . 8. joulukuuta 1843 Brockedon rekisteröi brittiläisen patentin nro 9977 Shaping Pills, Lozenges and Black Lead by Pressure in Dies [41] , jossa hän kuvaili menetelmää "puristettujen pillereiden" ( eng. puristettujen pillerien) saamiseksi puristamalla massa, joka sijaitsee matriisissa iskulla , johon lyötiin vasaralla [42] . Brockedonin elämäkerran kirjoittajan Liz Wilkinsonin mukaan, dokumentin rakenteesta päätellen, tämän patentin tärkein osa keksijälle ei ollut annostelumuodot, vaan keinotekoisen plumbagon saaminen, jota brittitaiteilijat kohtasivat tuolloin [43] . Siitä huolimatta vuonna 1844 Brockedonin patentin teksti ja näytteet siitä saaduista kaliumbikarbonaattitableteista toimitettiin anonyymisti The Pharmaceutical Journalin toimittajille.  ja sai häneltä positiivista palautetta [44] . Tämä keksintö ei kuitenkaan tuolloin aiheuttanut vakavaa kohua itsestään [44] [41] , mutta Brockedon onnistui silti perustamaan pienen tuotannon Isoon-Britanniaan [45] .

Systeen uuden annosmuodon teknologian kehittämiseen antoi Brokedonin "puristettujen pillereiden" vientitoimitusten alkaminen [45] . Jo vuoteen 1860 mennessä tabletit olivat yleistyneet Yhdysvalloissa [46] , mutta on näyttöä siitä, että itse toimitukset järjestettiin aikaisempina vuosina kommodori Matthew Perryn pyynnöstä , joka tutustui tabletteihin Lontoossa ja aikoi ottaa ne. tutkimusmatkallaan Japanin rannoille [41 ] [45] . Vuonna 1864 Jacob Danton perusti oman "puristettujen pillereiden" tuotantonsa Philadelphiaan käyttäen kädessä pidettävää konetta, joka oli samanlainen kuin Brockedon-laite, jonka hän patentoi vuonna 1876 [41] .

Vuonna 1872 Saksan valtakunnassa professori Isidore Rosenthal ehdotti Brokedonin manuaalisen laitteen korvaamista, joka koostui ruuvipuristimen käytöstä tablettien valmistukseen [47] . Myös vuonna 1872 Yhdysvalloissa Thomas Young esitteli ensimmäisen puoliautomaattisen koneen, joka koostui matriisista ja kahdesta koaksiaalista meististä, joista ylempi laskettiin puristuksen aikana epäkeskon avulla ja alempi työnsi ulos muodostettu tabletti matriisista prosessin lopussa [48] . Vuonna 1874, myös Yhdysvalloissa, Joseph McFerran tilasi Wyeth Companyn suunnittelemaan täysin automaattisen pyörivän tablettipuristimen ., joka ei vaatinut matriisin manuaalista täyttämistä tabletointimassalla [49] . MacFerran-laitteessa käytettiin pyöreää lävistysjärjestelyä, joista yhden matriisiin syötettiin tabletoitava materiaali ennen puristamista latausruuvin läpi [49] . Uudentyyppiset laitteet aloittivat 1900-luvun alkuun asti jatkuneen Saksan ja Pohjois-Amerikan taistelun johtajuudesta tablettien valmistuksessa [50] . Tämä kilpailu toteutettiin insinöörien välisenä kilpailuna, joille uuden lääkemuodon massatuotannon järjestäminen teollisessa mittakaavassa olivat etusijalla ja niiden laatuindikaattorit olivat vain toissijaisia ​​parametreja [50] . Juuri tähän aikaan vuonna 1878 "puristettujen pillereiden" sijaan uutta annosmuotoa kutsuttiin ensin "tableteiksi" ( englanniksi  tabletit ) - tämä nimi esiintyi Burroughs Wellcome & Companyn tuotteissa , ja myöhemmin se liitettiin kaikkiin samankaltaisiin tuotteisiin. muilta yrityksiltä [43 ] .

Myös vuonna 1878 Robert Fuller ehdotti vaihtoehtoista menetelmää tablettien valmistamiseksi [51] , jossa aktiivista ainetta sisältävän kuivan massan puristamisen sijaan tahnamainen materiaali jaettiin valmistettuihin muotoihin, joista kuivauksen jälkeen valmiita tabletteja puristettiin ulos [52] . Apuaineina tässä prosessissa käytettiin vettä tai etanolia , jossa aktiivinen aine sekoitettuna laktoosiin [52] tai muihin täyteaineisiin [51] laimennettiin haluttuun sakeuteen . Tällaisia ​​tabletteja kutsutaan " trituraatioksi ".» [51] , ja löysi myöhemmin sovelluksen tehoaineille, joissa puristamista ei voitu hyväksyä [53] .

Vuonna 1884 saksalainen professori Paul Unna loi tableteille erityisen keratiinipäällysteen , jonka ansiosta ne liukenivat ohutsuolen ympäristöön , mikä oli ensimmäinen esimerkki modifioidusti vapauttavasta tabletista [54] . Unna onnistui järjestämään pilotituotannon Oskar Troplovitzin apteekeissa(tulevaisuudessa Beiersdorf -yhtiön omistaja ), mutta tekniikan monimutkaisuuden ja pienten määrien vuoksi nämä tuotteet pakotettiin pian pois markkinoilta [55] . Vuodesta 1891 lähtien Fritz Kilian alkoi yrittää päällystää tabletteja kuorella, jota yritettiin tuolloin levittää itse puristuksen aikana, mutta, kuten ensimmäisten enterotablettien tapauksessa, tämä menetelmä ei tuottanut hyväksyttäviä tuloksia pitkään. aika [56] . Vuonna 1895 Crown loi Yhdysvalloissa ensimmäisen jatkuvatoimisen tablettipuristimen , mikä merkitsi siirtymisen alkua 1900-luvun ensimmäisellä kolmanneksella tablettien lääketuotannosta teolliseen käyttöön [57] . Prosessin kannattavuuden lisäämiseksi 1900-luvun alussa McFerran-puristinta muutettiin - se sisälsi sähkömoottorin ja lisäiskuja vaimentavia laitteita , jotka mahdollistivat tablettien liukumisen vähentämisen puristuksen aikana ja yksikön tuottavuuden lisäämisen. [58] .

Kaikesta toiseen maailmansotaan asti tapahtuneesta teknologisesta kehityksestä huolimatta tabletit eivät olleet vallitseva kiinteä annosmuoto - apteekkarit suosivat edelleen pillereitä ja oli ennakkoluulo, että tabletit olivat "yksi niistä pahoista, joista laillinen apteekki kärsii" ja pian niiden suosio tulee olemaan tyhjä [59] . Tältä osin ensimmäinen tabletteja koskeva artikkeli ilmestyi Britannian farmakopeassa .vuonna 1885 ja vasta vuonna 1945 se sisälsi kolme uutta artikkelia vaikuttavan aineen annostelusta tässä annosmuodossa [59] . Vasta 1950-luvun alussa, lääketeollisuuden nousun jälkeen [55] , pillerit alkoivat korvata nämä perinteiset apteekeissa valmistetut muodot. Tuolloin aloitettiin tabletointitekniikan tieteellinen tutkimus, jonka edelläkävijä oli amerikkalainen tutkija Takeru Higuchi ., jonka tablettien puristusprosessin fysiikan tutkimus on laajentanut huomattavasti tämän annosmuodon kehittäjien ja laitevalmistajien mahdollisuuksia [54] [60] [61] . Myös 1950-luvulla käynnistettiin oraaliseen käyttöön tarkoitettujen tablettien valmistus, ei vain normaalisti vapautuvia, vaan myös modifioituja tabletteja sekä tabletteja, joilla on muita antoreittejä [54] . Samanaikaisesti tabletoinnin laitteita optimoitiin edelleen ja prosessi saatettiin 1960-luvun lopulla ilmestyneen Good Manufacturing Practice -standardin mukaisiksi , mikä mahdollisti tablettien tuottavuuden lisäämisen ja niiden oikean laadun varmistamisen [60 ] . Näiden muutosten seurauksena 2000-luvun alkuun mennessä tabletit alkoivat miehittää 35–40 % maailman lääkemarkkinoista [62] [38] , ja tämän annosmuodon lääkkeitä käsittelevien artikkeleiden määrä Iso-Britanniassa. Pelkästään farmakopeassa vuonna 2000 yli 300 kappaletta [61] .

Laatuindikaattorit

Valmistuksen jälkeen tableteille tehdään tälle annosmuodolle spesifisiä testejä, joiden suoritustavat ja tulosten sallitut arvot on vahvistettu asianomaisissa yleisissä farmakopean monografioissa ja yrityksen farmakopean artikkeleissa. [63] . Ensimmäinen tarkistustesteistä puristusvaiheessa on valmiiden tablettien ulkoinen tutkimus, jossa arvioidaan niiden muoto ja väri, mekaanisten epäpuhtauksien ja sulkeumien puuttuminen sekä ulkopinnan sileys ja eheys [64] [65 ] ] . Tärkeimmät tässä vaiheessa tunnistetut ongelmat ovat delaminaatio [66] , tahmeus [67] , koneöljyn saastuminen lävistyksistä [68] , tablettien murtuminen ja halkeaminen [68] ja kaksoismerkintä [69] . Täällä suoritetaan myös tabletin geometristen parametrien mittauksia, joiden on vastattava valmistajan säädösdokumentaatiossa ilmoittamia mittauksia [70] .

Ulkonäön lisäksi puristus- ja päällystysvaiheen jälkeen suoritetaan saatujen tablettien massan tasaisuuden määritys, jonka aikana mitataan 20 tai 10 valitun tabletin massa, riippuen alkuperäisten farmakopeoiden vaatimuksista [ 70] [71] . Poikkeamat 5-10 prosentin säännellystä keskimääräisestä tabletin painosta ovat sallittuja, ja sallitun poikkeaman arvo pienenee tabletin painon kasvaessa [71] . Jatkuvassa tabletin tuotannossa ohjaus tapahtuu tuotantolinjan automaattisilla laitteilla [ 70] .

Myös tuotannon aikana valitaan tabletit murskauslujuuden määrittämiseksi [63] . Tällä indikaattorilla ei ole farmakopeoissa vakiintuneita parametreja, ja se voi vaihdella eri tablettien osalta niiden käyttötavasta riippuen: esimerkiksi imeskelytablettien tulee olla kestäviä pidentämään lääkkeen antoaikaa, ja suun kautta otettavien tablettien tulisi päinvastoin olla suhteellisia. pehmeä tehoaineen välittömän vapautumisen varmistamiseksi [72] . Suun kautta annettavien standarditablettien vähimmäisvahvuuden katsotaan olevan yli 90 N; jos tabletit on tarpeen päällystää kuorella, niiden lujuuden tulee olla vähintään 120 N [63] .

Toinen tabletin vahvuutta arvioiva indikaattori on murenevuus [72] . Tämä kriteeri arvioidaan testillä, jossa tabletit asetetaan standardoituun synteettiseen polymeerilaparumpuun [73] . Tämä rumpu pyörii pystyasennossa vakionopeudella standardin määrittämän ajan erikoislaitteessa [73] , jonka jälkeen tablettien painoa verrataan ennen ja jälkeen testin [72] . Sallittu massan menetys testauksen seurauksena on enintään 1 % [72] . Tämä parametri on tärkeä tablettien vahvuuden arvioimiseksi ennen niiden päällystämistä, mutta jo päällystetyille tableteille ei tehdä tätä testiä uudelleen [74] . Suuri murskauslujuus johtaa tabletin alhaiseen murenemiseen [75] .

Tablettien ominaisuuksien toteutumisen arvioimiseksi annosmuotona suoritetaan hajoamis-, liukenemis- ja annostelutarkkuutta koskevia testejä [63] . 1800-luvun lopulla tablettien ja pillereiden imeytymisen katsottiin olevan suoraan riippuvainen niiden vaikuttavien aineiden liukenemisesta vesipitoiseen väliaineeseen, ja vasta 1930-luvun alussa ensimmäiset kokeet alkoivat osoittaa korrelaatiota in vitro -olosuhteiden välillä. ja in vivo [76] . Nämä tutkimukset johtivat tabletin hajoamistestin kehittämiseen 1950-luvulla, joka sisällytettiin USP:n 15. painokseen., minkä jälkeen se sisällytettiin muihin farmakopeaan [76] . Tässä testissä tabletit asetetaan lieriömäiseen koriin, jossa on kolme tai kuusi kennoa (yksi kutakin tablettia kohti), jossa on metalliverkkopohja hajoaneiden tablettihiukkasten poistamiseksi [75] . Testiä varten valmistettu kori upotetaan pystysuoraan ja nostetaan säännöllisin väliajoin 37 °C:seen lämmitettyyn väliaineeseen, joka voi olla puhdistettua vettä, 0,1 M suolahappoliuosta , puskuriliuoksia [75] tai mahanestettä [77] . Testin aikana tabletit altistetaan nesteille ja hajoavat erillisiksi fragmenteiksi, jotka vähitellen poistuvat soluista - testin loppu on hetki, jolloin koko tabletti on kokonaan poistunut sille varatusta solusta. Päällystämättömien tablettien tulee farmakopeoiden vaatimusten mukaisesti hajota enintään 15 minuutin kuluessa tästä testistä, kalvopäällysteisten tablettien - 30 minuutin kuluessa vedessä [75] . Enterotabletit testataan happamassa ja emäksisessä ympäristössä [78] , eivätkä ne saa hajota 2 tunnin kuluessa happamassa liuoksessa [75] . Muuntyyppisillä tableteilla on erilaiset standardiarvot hajoamiskokeen läpäisyajalle, jotka on kuvattu asiaankuuluvissa farmakopean artikkeleissa [79] . 1980-luvun alusta lähtien hajoamiskokeelle on annettu vaihtoehto tabletin liukenemistestin muodossa, koska farmaseutien keskuudessa on yleisesti hyväksytty, että hajoaminen ei liity suoraan in vivo -absorptioon [80] . Myöhemmin tablettien hajoamisen mittaamista jatkettiin, koska havaittiin tapauksia, joissa tablettien liukeneminen riippui hajoamisajasta [80] .

Itse liukenemistesti on tarkoitettu määrittämään lääkemäärä, joka on vapautettava liukenemisväliaineeseen tietyn ajan kuluessa [81] . Tabletin liukenemisnopeutta pidetään yhtenä merkittävimmistä valmiiden tablettien laadun arvioinnissa [81] [75] . Hajotuskokeen lisäksi se suoritetaan 37 °C:ssa erityisissä eristettyissä säiliöissä, jotka on täytetty ilmanpoistoaineella [75] , joka voi olla puhdistettua vettä, puskuriliuoksia, 0,1 M suolahappoliuosta [71] . Pinta -aktiivisia aineita ja entsyymejä voidaan lisätä väliaineisiin heikosti liukenevien aineiden liukenemisen varmistamiseksi [82] . Liukenemistestausta varten on seitsemän erityyppistä kammiota, jotka valitaan valmiin annosmuodon fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien mukaan [83] . Näitä ovat laitteet:

Kaikki seitsemän laitetyyppiä on esitetty USP:ssä, mutta joitain niistä ei tunnisteta muissa farmakopeoissa (esimerkiksi "keinusylinteri" -laite ei ole sallittu Japanin farmakopeassa ) [88] . Testin kesto voi vaihdella 30 minuutista 2 tuntiin riippuen testattavan tabletin tyypistä ja testiä säätelevän farmakopean artikkelin normeista [71] . Yleensä tabletin katsotaan läpäissyt testin, jos normaaliaikana liuokseen siirtyneen vaikuttavan aineen määrä on vähintään 75 % ( Venäjän federaation valtionfarmakopean mukaan ) [89] tai 85 % . (Yhdysvaltain farmakopean ja Euroopan farmakopean sekä harmonisoitujenasiakirjat mukana) valmistajan ilmoittamasta arvosta [71] . Pitkävaikutteisille tableteille testi suoritetaan lääkkeen liukenemisprofiilin noudattamisen varmistamiseksi ajan kuluessa useiden aikavälein [71] . Enterotablettien tapauksessa testi suoritetaan kahdessa vaiheessa, happamassa ja emäksisessä (puskuri-) väliaineessa [90] . Geneeristen lääkkeiden bioekvivalenssin alustavaksi arvioimiseksi alkuperäisten tablettien lääkkeiden kanssa voidaan suorittaa vertaileva liukenemiskinetiikan testi, jossa määritetään toistetun lääkkeen samankaltaisuustekijä, jonka tulisi olla välillä 50-100 % [91] .

Annostelun tasaisuus määritetään mittaamalla vaikuttavan aineen pitoisuus kymmenestä satunnaisesti valitusta erästä tabletista [71] . Tabletin todellisen annoksen standardipoikkeama valmistajan ilmoittamasta annoksesta ei saa ylittää 6 prosenttia ja vaikuttavan aineen pitoisuuden tulee vastata standardia 15 prosentin sisällä [70] . Jos havaitaan tapauksia, jotka eivät täytä standardeja, valmistettu tablettierä hylätään [92] .

Muistiinpanot

  1. ↑ Japanin farmakopea (XVII painos) Englanninkielinen versio Esipuhe  . Lääke- ja lääkinnällisten laitteiden virasto(1. huhtikuuta 2016). Arkistoitu alkuperäisestä 19. kesäkuuta 2018.
  2. ↑ 1 2 Tabletteja käsittelevän monografian versio (Lopullinen teksti kansainväliseen farmakopeaan lisättäväksi  ) . Maailman terveysjärjestö (1. maaliskuuta 2011). Arkistoitu alkuperäisestä 19. helmikuuta 2018.
  3. ↑ 1 2 EP, 2018 , s. 4790.
  4. ↑ 1 2 tablettia // United States Pharmacopeia and National Formulary 2019 : [ eng. ]  / Yhdysvaltojen farmakopean yleissopimus. - North Bethesda, MD: Yhdysvaltain farmakopean yleissopimus, 2018.
  5. ↑ 1 2 3 GF XIV, 2018 , s. 1939.
  6. ↑ 1 2 3 Ansel, 2010 , s. 225.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Qiu, 2017 , s. 929.
  8. ↑ 1 2 Kedik, 2011 , s. 25.
  9. ↑ 12 Qiu , 2017 , s. 931.
  10. ↑ 12 Qiu , 2017 , s. 932.
  11. ↑ 1 2 3 Qiu, 2017 , s. 933.
  12. ↑ 12 Qiu , 2017 , s. 934.
  13. ↑ 1 2 Turkoglu, 2006 , s. 484.
  14. ↑ Mittal, 2017 , s. 47.
  15. ↑ Lieberman, 1989 , s. 88.
  16. ↑ 1 2 3 4 5 Lieberman, 1989 , s. 89.
  17. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , s. 90.
  18. ↑ Kedik, 2011 , s. 88.
  19. ↑ 1 2 3 4 Lieberman, 1989 , s. 93.
  20. ↑ Lieberman, 1989 , s. 94.
  21. ↑ Lieberman, 1989 , s. 96.
  22. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , s. 97.
  23. ↑ Turkoglu, 2006 , s. 485.
  24. ↑ Turkoglu, 2006 , s. 486.
  25. ↑ Lieberman, 1989 , s. 105.
  26. ↑ 1 2 3 4 Turkoglu, 2006 , s. 487.
  27. ↑ Kedik, 2011 , s. 153.
  28. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Turkoglu, 2006 , s. 488.
  29. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , s. 110.
  30. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , s. 115.
  31. ↑ 1 2 Turkoglu, 2006 , s. 489.
  32. ↑ Lieberman, 1989 , s. 112.
  33. ↑ Lieberman, 1989 , s. 114.
  34. ↑ Kedik, 2011 , s. 167.
  35. ↑ 1 2 3 Lieberman, 1989 , s. 116.
  36. ↑ Lieberman, 1989 , s. 117.
  37. ↑ Lieberman, 1989 , s. 120.
  38. ↑ 12 Patel , 2006 , s. 2.
  39. ↑ George Griffenhagen. Apteekin työkalut: 6. Pillerikoneet: [ fin. ] // American Pharmaceutical Associationin lehti. - Cambridge, MA: Elsevier , 1956. - Voi. 17, ei. 8. - P. 530-533. - doi : 10.1016/S0095-9561(16)34113-5 .
  40. ↑ 1 2 3 Griffenhagen, 1956 , s. 810.
  41. ↑ 1 2 3 4 Griffenhagen, 1956 , s. 811.
  42. ↑ Kebler, 1914 , s. 822.
  43. ↑ 12 Wilkinson , 1971 , s. 71.
  44. ↑ 12 Wilkinson , 1971 , s. 69.
  45. ↑ 1 2 3 Kebler, 1914 , s. 824.
  46. ↑ Kebler, 1914 , s. 825.
  47. ↑ González Bueno, 2008 , s. 206.
  48. ↑ Kebler, 1914 , s. 834.
  49. ↑ 1 2 Kebler, 1914 , s. 833.
  50. ↑ 1 2 Antonio González Bueno. innovaatio vs. perinne: eurooppalaisen tien valinta lääketeollisuuden teollistumiseen, 1800-1900-luvut  : [ eng. ]  / Antonio González Bueno, Raúl Rodríguez Nozal // Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia. - Madrid : Real Academia Nacional de Farmacia, 2010. - Voi. 76, nro. 4. - s. 459-478.
  51. ↑ 1 2 3 Griffenhagen, 1956 , s. 812.
  52. ↑ 1 2 Kebler, 1914 , s. 821.
  53. ↑ Lieberman, 1989 , s. 341.
  54. ↑ 1 2 3 William H. Helfand. Farmaseuttisten oraalisten annosmuotojen kehitys ]  / William H. Helfand, David L. Cowen // Farmasia historiassa. - N. Y  .: American Institute of the History of Pharmacy, 1983. - Voi. 25, ei. 1. - s. 3-18.
  55. ↑ 1 2 Kumpugdee-Vollrath, 2011 , s. 5.
  56. ↑ Kumpugdee-Vollrath, 2011 , s. neljä.
  57. ↑ González Bueno, 2008 , s. 210.
  58. ↑ González Bueno, 2008 , s. 211.
  59. ↑ 12 Swarbrick , 2007 , s. 3653.
  60. ↑ 1 2 J. Conceição. Tablettien tekniset apuaineet: Virtaustutkimus: Ominaisuudet ja tiivistymiskäyttäytyminen: [ eng. ]  / J. Conceição, M. Estanqueiro, MH Amaral … [ et al. ] // American Journal of Medical Sciences and Medicine. - Newark, DE : Science and Education Publishing, 2014. - Voi. 2, ei. 4. - s. 71-76. - doi : 10.12691/ajmsm-2-4-2 .
  61. ↑ 12 Swarbrick , 2007 , s. 3684.
  62. ↑ Augsburger I, 2008 , s. v.
  63. ↑ 1 2 3 4 Turkoglu, 2006 , s. 493.
  64. ↑ Kedik, 2011 , s. 543.
  65. ↑ Qiu, 2017 , s. 942.
  66. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 37.
  67. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 38.
  68. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 39.
  69. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 40.
  70. ↑ 1 2 3 4 Ansel, 2010 , s. 232.
  71. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Turkoglu, 2006 , s. 495.
  72. ↑ 1 2 3 4 Ansel, 2010 , s. 233.
  73. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 209.
  74. ↑ Kedik, 2011 , s. 538.
  75. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Turkoglu, 2006 , s. 494.
  76. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 153.
  77. ↑ Kedik, 2011 , s. 555.
  78. ↑ Kedik, 2011 , s. 554.
  79. ↑ Ansel, 2010 , s. 234.
  80. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 155.
  81. ↑ 12 Ansel , 2010 , s. 235.
  82. ↑ Kedik, 2011 , s. 561.
  83. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 158.
  84. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 161.
  85. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 162.
  86. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , s. 163.
  87. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 164.
  88. ↑ Augsburger III, 2008 , s. 184.
  89. ↑ GF XIV, 2018 , s. 2177.
  90. ↑ Kedik, 2011 , s. 564.
  91. ↑ Vinod P. Shah. In vitro -liukenemisprofiilin vertailu – tilastot ja samankaltaisuustekijän analyysi, f2  : [ eng. ]  / Vinod P. Shah, Yi Tsong, Pradeep Sathe … [ et al. ] // Farmaseuttinen tutkimus. - N. Y  .: Springer Verlag , 1998. - Voi. 15, ei. 6. - P. 889-896. - doi : 10.1023/A:1011976615750 .
  92. ↑ Kedik, 2011 , s. 565.

Kirjallisuus

  Siirry Wikidata-kohteeseen  Sanakirjat ja tietosanakirjat