Ubiquitin

Ubiquitiini ( englannin sanasta  ubiquitous  - "ubiquitous") on pieni (8,5 kDa ) konservatiivinen eukaryoottiproteiini , joka osallistuu muiden proteiinien solunsisäisen hajoamisen säätelyyn sekä niiden toimintojen muokkaamiseen. Sitä esiintyy lähes kaikissa monisoluisten eukaryoottien kudoksissa sekä yksisoluisissa eukaryoottisissa organismeissa. Ubiquitiinin löysivät vuonna 1975 Gideon Goldstein ym . [1] ja karakterisoitiin 1970-80-luvuilla [2] . Ihmisen genomissa on neljä ubikvitiinia koodaavaa geeniä :UBB , UBC , UBA52 ja RPS27A [3] .

Ubiquitinaatio onyhden tai useamman ubikvitiinimonomeerin translaation jälkeinen kiinnittyminen ubikvitiiniligaasien kautta kovalenttisen sidoksen kautta kohdeproteiinin sivuaminoryhmiin . Ubikitiinin kiinnittymisellä voi olla erilaisia ​​vaikutuksia kohdeproteiineihin: se vaikuttaa solunsisäiseen lokalisaatioon , vaikuttaa niiden aktiivisuuteen, edistää tai estää proteiini-proteiinivuorovaikutuksia [4] [5] [6] . Ubikitiinin ensimmäinen löydetty toiminto oli kuitenkin polyubikitiiniketjuilla leimattujen proteiinien proteolyyttinen hajottaminen (jossa seuraavat ubikvitiiniyksiköt ovat kiinnittyneet edellisen ubikvitiinimolekyylin sivuaminoryhmiin) 26S - proteasomin avulla. Ubikitiini säätelee myös sellaisia ​​tärkeitä prosesseja kuin solujen lisääntyminen , kehitys ja erilaistuminen , vaste stressiin ja taudinaiheuttajiin sekä DNA:n korjaus .

Vuonna 2004 Aaron Ciechanover , Avram Hershko ja Irving Rose saivat Nobelin kemian palkinnon "ubikitiinivälitteisen proteiinien hajoamisen löytämisestä" [7] .

Löytöhistoria

Ubikitiini (alun perin nimeltään ubiquitous immunopoietic polypeptide ) tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1975 [1] 8,5 kDa:n proteiiniksi, jolla on tuntematon toiminta ja jota esiintyy kaikissa eukaryoottisoluissa.

Ubikitiinigeenit

Nisäkkäillä (mukaan lukien ihmisillä) on 4 erilaista ubikvitiinia koodaavaa geeniä. Kumpikin UBA52- ja RPS27A-geeneistä koodaa yhtä kopiota ubikvitiinista osana polyproteiinia (polypeptidi, joka koostuu useiden proteiinien esiasteista, jotka myöhemmin erotetaan niiden välisten siltojen rajoitetun proteolyysin seurauksena ): UBA52-geenituote on alun perin syntetisoitu ubikitiinina "kiinnittyneenä" L40 ribosomaaliseen proteiiniin ja RPS27A-geenituotteena ubikitiinina "kiinnittyneenä" S27a:han. UBB- ja UBC - geenit koodaavat useita kopioita ubikitiinista osana esiastepolyproteiineja [3] .

Ubiquitinaatio

Ubiquitinaatio (tunnetaan myös nimellä ubiquitylation) on entsymaattinen translaation jälkeinen modifikaatio (PTM), joka sisältää ubikvitiinin lisäämisen proteiinisubstraattiin . Useimmiten kiinnittyminen tapahtuu isopeptidisidoksen muodostuessa ubikvitiinin viimeisen aminohappotähteen ( glysiini -76) karboksyyliryhmän ja substraattiproteiinin lysiinitähteen sivuketjun aminoryhmän välille.

Erilaisia ​​ubikvitiinimuunnelmia

Ubiquitinaatio vaikuttaa soluprosesseihin säätelemällä proteiinien hajoamista (proteasomien ja lysosomien kautta), koordinoimalla subsellulaarista lokalisaatiotaproteiinit, niiden aktivaatio ja inaktivaatio sekä proteiini-proteiini-vuorovaikutusten modulointi [4] [5] [6] . Näitä vaikutuksia välittävät erilaiset substraattiproteiinien ubikvitinaatiot, esimerkiksi yksittäisen ubikvitiinimolekyylin kiinnittyminen substraattiin (monoubiquitination) tai erilaisten ubikvitiiniketjujen kiinnittyminen (polyubikvitinaatio) [8] .

Monoubiquitination

Monoubikvitinaatio  on yhden ubikvitiinimolekyylin lisääminen substraattiproteiiniin. Moninkertainen monoubikvitinaatio (multiubikvitinaatio) on useiden yksittäisten ubikvitiinimolekyylien kiinnittämistä yksittäisiin lysiinitähteisiin substraattiproteiinissa. Samojen proteiinien monoubikvitinaatiolla ja polyubiquitinaatiolla voi olla erilaisia ​​seurauksia niille. Uskotaan, että ennen polyubikitiiniketjujen muodostumista on tarpeen kiinnittää yksi ubikitiinimolekyyli [8] .

Polyubikvitinaatio

Polyubikvitinaatio  on polyubikitiiniketjujen muodostumista substraattiproteiinin yhdelle lysiinitähteelle. Kun aivan ensimmäinen ubikitiinijäännös on kiinnittynyt substraattiproteiiniin, seuraavat ubikvitiinimolekyylit voivat kiinnittyä ensimmäiseen; seurauksena muodostuu polyubikitiiniketju [8] . Nämä ketjut muodostuvat muodostamalla isopeptidisidos yhden ubikitiinimolekyylin C-terminaalisen glysiinitähteen karboksyyliryhmän ja toisen ubikvitiinimolekyylin aminoryhmän välille, joka on jo liittynyt substraattiproteiiniin. Ubiquitiinissa on seitsemän lysiinitähdettä ja N-pää , jotka voivat toimia kiinnityspisteinä seuraaville ubikvitiinimolekyyleille: nämä ovat lysiinitähteitä asemissa K6, K11, K27, K29, K33, K48 ja K63. Ensimmäiset tunnistettavat ja siten parhaiten karakterisoidut ovat polyubikitiiniketjut, jotka muodostuvat sidoksista lysiini-48-tähteiden kanssa. Lysiini-63:n kautta kytketyt ketjut ovat myös melko hyvin karakterisoituja, kun taas muiden lysiinitähteiden, seka- ja haaroittuneiden ketjujen, N-terminaalisten lineaaristen ketjujen ja heterologisten ketjujen (jotka koostuvat ubikitiinista ja muiden ubikvitiinin kaltaisten proteiinien väliltä) toiminta säilyy. epäselvä [8] [9] [10] [11] [12] .

Polyubikvitiiniketjujen avulla, jotka muodostuvat sidoksesta lysiini-48-tähteen kautta, kohdeproteiinit merkitään proteolyyttistä hajoamista varten.

Polyubikvitiiniketjut, jotka muodostuvat sitoutumalla lysiini-63-tähteen kautta, eivät liity substraattiproteiinin proteasomaaliseen hajoamiseen. Päinvastoin, näillä polyubikitiiniketjuilla on keskeinen rooli muiden prosessien, kuten suunnatun endosytoosin , tulehduksen , translaation ja DNA:n korjauksen , koordinoinnissa [13] .

Epätyypillisistä polyubikitiiniketjuista (jotka eivät ole lysiini-48-tähteiden kautta kytkettyinä) tiedetään vähemmän, mutta niiden roolia soluissa on alettu tutkia [10] . On näyttöä siitä, että epätyypilliset ketjut, jotka muodostuvat lysiinitähteiden 6, 11, 27, 29 ja N-terminaalisten ketjujen välisestä kytkennästä, voivat indusoida proteiinien proteasomaalista hajoamista [14] [15] .

Tiedetään haaroittuneiden polyubikitiiniketjujen olemassaolosta, jotka sisältävät monenlaisia ​​sidoksia [16] . Näiden ketjujen tehtävää ei tunneta [17] .

Polyubikvitiiniketjujen rakenne

Erilaisten sidosten muodostamilla polyubikvitiiniketjuilla on spesifinen vaikutus proteiineihin, joihin ne ovat kiinnittyneet. Tämän vaikutuksen spesifisyys johtuu eroista proteiiniketjujen konformaatiossa. Polyubikvitiiniketjuilla, jotka muodostuvat sidoksista lysiinitähteiden kautta asemissa 29, 33 [18] , 63 ja N-terminaalisissa ketjuissa, on suurimmaksi osaksi lineaarinen rakenne, joka tunnetaan nimellä avokonformaatioketjut. Tähteiden K6, K11 ja K48 kautta muodostuneiden sidosten muodostamat ketjut muodostavat suljetun konformaation. Lineaarisissa ketjuissa olevat ubikvitiinimolekyylit eivät ole vuorovaikutuksessa toistensa kanssa, lukuun ottamatta niitä yhdistäviä kovalenttisia isopeptidisidoksia .. Päinvastoin, suljetun konformaation omaavien ketjujen pinnalla on aminohappotähteitä, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa toistensa kanssa. Kun polyubikitiiniketjujen konformaatio muuttuu, jotkut ubikvitiinimolekyylien osat paljastuvat, kun taas toiset piiloutuvat pallosten sisään, joten proteiinit, jotka ovat spesifisiä näille sidoksille ominaisille ainutlaatuisille topologioille , tunnistavat erilaisia ​​sidoksia. Ubikitiinia sitovilla proteiineilla on ubikitiinia sitovia domeeneja ( UBD) .  Yksittäisten ubikvitiinialayksiköiden väliset etäisyydet lysiini-48:n kautta sidoksissa muodostuneissa ketjuissa ja lysiini-63:n kautta linkitetyissä ketjuissa eroavat toisistaan. Ubikitiinia sitovat proteiinit käyttävät tätä ominaisuutta erottaakseen erityyppiset ketjut: lyhyemmät välikappaleet motiivien välillä, jotka ovat vuorovaikutuksessa ubikvitiinin kanssa,mahdollistavat lysiini-48-sidottujen (kompaktien) polyubikitiiniketjujen ja lysiini-63-sidottujen pidempien ketjujen sitoutumisen. On olemassa mekanismeja, joilla voidaan erottaa lysiini-63:n kautta kytketyt lineaariset ketjut lineaarisista N-terminaalisista ketjuista , mistä on osoituksena se tosiasia, että lineaariset N-terminaaliset ketjut voivat indusoida substraattiproteiinien proteasomaalista hajoamista [13] [15] [17] .

Kirjallisuus

• Layfield, Rhonda. Ubikitiini-proteasomijärjestelmä  (neopr.) . L .: Portland Press, 2005. - ISBN 9781855781535 .

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 Goldstein G., Scheid M., Hammerling U., Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA Polypeptidin eristäminen, jolla on lymfosyyttejä eriyttäviä ominaisuuksia ja jota todennäköisesti esiintyy yleisesti elävissä soluissa  //  Proceedings of the National Academy of Sciences Amerikan yhdysvalloista  : Journal. - 1975. - tammikuu ( osa 72 , nro 1 ) . - s. 11-5 . - doi : 10.1073/pnas.72.1.11 . — PMID 1078892 .
2. ↑ Wilkinson KD Ubikitiiniriippuvaisen proteolyysin löytö  // Proceedings of  the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2005. - lokakuu ( osa 102 , nro 43 ). - P. 15280-15282 . - doi : 10.1073/pnas.0504842102 . — PMID 16230621 .
3. ↑ 1 2 Kimura Y., Tanaka K. Ubiquitiinin homeostaasin säätelyyn osallistuvat säätelymekanismit   // J Biochem . : päiväkirja. - 2010. - Vol. 147 , nro. 6 . - s. 793-798 . - doi : 10.1093/jb/mvq044 . — PMID 20418328 .
4. ↑ 1 2 Glickman MH, Ciechanover A. Ubikitiini-proteasomin proteolyyttinen reitti: tuhoa rakentamisen vuoksi   // Physiol . Rev. : päiväkirja. - 2002. - huhtikuu ( osa 82 , nro 2 ) . - s. 373-428 . - doi : 10.1152/physrev.00027.2001 . — PMID 11917093 .
5. ↑ 1 2 Mukhopadhyay D., Riezman H. Ubikitiinin proteasomeista riippumattomat toiminnot endosytoosissa ja signaloinnissa  //  Science : Journal. - 2007. - tammikuu ( osa 315 , nro 5809 ). - s. 201-205 . - doi : 10.1126/tiede.1127085 . — PMID 17218518 .
6. ↑ 1 2 Schnell JD, Hicke L. Ubiquitiinin ja ubikvitiinia sitovien proteiinien ei-perinteiset toiminnot  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2003. - syyskuu ( nide 278 , nro 38 ). - P. 35857-35860 . - doi : 10.1074/jbc.R300018200 . — PMID 12860974 .
7. ↑ Lenta.ru: Edistyminen: Israelilaiset ja amerikkalainen saivat Nobelin kemian palkinnon proteiinitutkimuksesta (pääsemätön linkki) . Haettu 25. marraskuuta 2010. Arkistoitu alkuperäisestä 11. marraskuuta 2010. (määrätön) 
8. ↑ 1 2 3 4 Komander D. Proteiinien ubikvitinaation kehittyvä monimutkaisuus   // Biochem . soc. Trans. : päiväkirja. - 2009. - lokakuu ( osa 37 , nro kohta 5 ). - s. 937-953 . - doi : 10.1042/BST0370937 . — PMID 19754430 .
9. ↑ Peng J., Schwartz D., Elias JE, Thoreen CC, Cheng D., Marsischky G., Roelofs J., Finley D., Gygi SP Proteomiikan lähestymistapa proteiinien ubikvitinaation ymmärtämiseen  // Nature Biotechnology  :  Journal. - Nature Publishing Group , 2003. - Elokuu ( nide 21 , nro 8 ). - s. 921-926 . - doi : 10.1038/nbt849 . — PMID 12872131 .
10. ↑ 1 2 Ikeda F., Dikic I. Epätyypilliset ubikvitiiniketjut: uudet molekyyliset signaalit. "Protein Modifications: Beyond the Usual Suspects" -arvostelusarja  // EMBO Rep  . : päiväkirja. - 2008. - Kesäkuu ( osa 9 , nro 6 ). - s. 536-542 . - doi : 10.1038/embor.2008.93 . — PMID 18516089 .
11. ↑ Xu P., Peng J. Polyubikvitiiniketjurakenteen karakterisointi keski-alas-massaspektrometrialla   // Anal . Chem. : päiväkirja. - 2008. - Toukokuu ( osa 80 , nro 9 ). - P. 3438-3444 . doi : 10.1021 / ac800016w . — PMID 18351785 .
12. ↑ Kirisako T., Kamei K., Murata S., Kato M., Fukumoto H., Kanie M., Sano S., Tokunaga F., Tanaka K., Iwai K. Ubikvitiiniligaasikompleksi kokoaa lineaarisia polyubikvitiiniketjuja  (fr ) . .)  // EMBO J. :lehti. - 2006. - Lokakuu ( osa 25 , nro 20 ). - P. 4877-4887 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601360 . — PMID 17006537 .
13. ↑ 1 2 Miranda M., Sorkin A. Reseptorien ja kuljettajien säätely ubikvitinaatiolla: uusia näkemyksiä yllättävän samanlaisiin mekanismeihin   // Mol . Interv. : päiväkirja. - 2007. - Kesäkuu ( osa 7 , nro 3 ) - s. 157-167 . - doi : 10,1124/mi.7.3.7 . — PMID 17609522 .
14. ↑ Kravtsova-Ivantsiv Y., Ciechanover A. Ei-kanoniset ubikitiinipohjaiset signaalit proteasomaaliseen hajoamiseen  //  Journal of Cell Science : päiväkirja. — Biologien yritys, 2012. - Helmikuu ( nide 125 , no. kohta 3 ). - s. 539-548 . - doi : 10.1242/jcs.093567 . — PMID 22389393 .
15. ↑ 1 2 Zhao S., Ulrich HD Lineaarisilla versus K63-kytketyillä polyubikvitiiniketjuilla tehdyn translaation jälkeisen muuntamisen selkeät seuraukset  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2010. - huhtikuu ( osa 107 , nro 17 ). - P. 7704-7709 . - doi : 10.1073/pnas.0908764107 . — PMID 20385835 .
16. ↑ Kim HT, Kim KP, Lledias F., Kisselev AF, Scaglione KM, Skowyra D., Gygi SP, Goldberg AL Tietyt parit ubikitiinikonjugointientsyymejä (E2s) ja ubikvitiini-proteiiniligaaseja (E3s), jotka ovat syntetisoitavissa ketjutettuja ubigradoitumattomia biquitinejä sisältäviä kaikki mahdolliset isopeptidisidokset  (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2007. - Kesäkuu ( nide 282 , nro 24 ). - P. 17375-17386 . - doi : 10.1074/jbc.M609659200 . — PMID 17426036 .
17. ↑ 1 2 Komander D., Rape M. Ubiquitin code  (englanniksi)  // Annu. Rev. Biochem. : päiväkirja. - 2012. - Vol. 81 . - s. 203-229 . - doi : 10.1146/annurev-biochem-060310-170328 . — PMID 22524316 .
18. ↑ Michel MA, Elliot PR, Swatek KN, et ai. K29- ja K33-kytketyn polyubikvitiinin kokoaminen ja spesifinen tunnistus  //  Mol Cell : päiväkirja. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.01.042 . — PMID 25752577 .

Linkit

• Nobelin kemianpalkinto 2004, Yleistä tietoa
• Biomolecule.ru/Omnipresent ubiquitin

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Suuri tanskalainen Suuri katalaani Hienoa norjalaista maailman ympäri Britannica (verkossa) Brockhaus
Bibliografisissa luetteloissa	GND : 4314848-7 J9U : 987007532181305171 LCCN : sh88001325 NDL : 01150217