Gefitinib

Gefitinib
Gefitinib
Kemiallinen yhdiste
IUPAC N-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-yylipropoksi)kinatsolin-4-amiini
Bruttokaava C22H24N4O3F Cl _ _ _ _ _ _ _ _
Moolimassa 446,91 g/mol
CAS 184475-35-2
PubChem 123631
huumepankki DB00317
Yhdiste
Luokitus
Pharmacol. Ryhmä Syöpälääkkeet
ATX L01EB01
ICD-10 C 33 , C 34
Muut nimet
Iressa
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Gefitinibi ( lat.  Gefitinib ) (ZD1839) on onkologinen lääke, jota käytetään keuhkosyövän hoidossa. Lääkkeen on kehittänyt AstraZeneca , ja sitä markkinoidaan kauppanimellä Iressa . Vaikutusmekanismin mukaan se on EGFR:n estäjä, joka estää EGFR :n signaalia kulkemasta alas kaskadissa.

Toimintamekanismi

Gefitinibi on EGFR-proteiinin kinaasidomeenin ensimmäisen sukupolven estäjä. Tällä proteiinilla on tärkeä rooli ja se on ensimmäinen linkki MAPK- ja JNK-signalointikaskadeissa, jotka ovat vastuussa apoptoosin ja proliferaation estämisestä. [1] Normaalisti EGFR aktivoituu vuorovaikutuksessa epidermaalisen kasvutekijän kanssa ja sitä seuraavan dimerisoitumisen kautta. [2] Mutaatiot EGFR:n kinaasidomeenissa (L858R, ex19del) muuttavat kinaasidomeenin pysyvästi aktiiviseksi, joka ei vaadi kasvutekijää aktivoituakseen. Tämä puolestaan ​​johtaa hallitsemattomaan solujen lisääntymiseen. [3]

Gefitinibi kilpailee luonnollisen ATP -ligandin kanssa kinaasidomeenin ATP:tä sitovasta kohdasta, mikä estää RAS - proteiinin fosforylaation alavirtaan . [3]

Sovellus

Lääke rekisteröitiin ensimmäisen kerran Japanissa vuonna 2002.

Yhdysvalloissa gefitinibia käytettiin alun perin potilailla, joilla oli metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, kun platina- ja dosetakselihoito epäonnistui. Lääke poistettiin markkinoilta vuonna 2005, koska ei ollut näyttöä siitä, että se lisäisi potilaiden eloonjäämistä. [4] Vuonna 2015 FDA hyväksyi gefitinibin käytön ensilinjan hoitona potilaille, joilla on metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka kasvaimet sisältävät EGFR: L858R- tai ex19del-mutaatioita. Mutaatioiden esiintyminen on vahvistettava FDA:n hyväksymällä testillä. [5]

Euroopassa lääke rekisteröitiin vuonna 2009 potilaille, joilla on metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka kasvaimet sisältävät EGFR-mutaatioita. [6]

Venäjällä alkuperäinen lääke rekisteröitiin vuonna 2009 potilaille, joilla on metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka kasvaimet sisältävät EGFR-mutaatioita. Rekisteröintinumero - P N016075/01. [7] Lääke sisältyy elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon .

Kliiniset tutkimukset

Gefitinibin teho ja turvallisuus ensilinjan hoitona potilailla, joilla on metastaattinen EGFR-mutaation aiheuttama ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (L858R tai ex19del), osoitettiin monikeskustutkimuksessa. 106 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli etäpesäkkeinen ei-pienisolusyöpä, sai 250 mg gefitinibia päivässä. Pääasialliset tutkimussuoritusmittarit olivat ORR ja DOR. Tuloksena 74 potilasta 106:sta reagoi hoitoon (ORR = 69,8 %, 95 %:n luottamusväli 60,5–77,7 %). Vasteen kesto (DOR) - 8,3 kuukautta, mediaani etenemisvapaa elinaika - 9,7 kuukautta (95 % CI 8,5–11,0), mediaani kokonaiseloonjääminen - 19,2 kuukautta. [kahdeksan]

Farmakokinetiikka

Farmakokineettiset tiedot [9]
terveitä vapaaehtoisia Potilaat
Cmax , ng /ml 85 159
t max , tuntia 5.0 3
t 1/2 , tuntia 39.7. 50.5
Biologinen hyötyosuus , % 57 59

Gefitinibi sitoutuu 90-prosenttisesti plasman proteiineihin, seerumin albumiiniin ja α1-glykoproteiiniin in vitro -testeissä. Lääke on alttiina merkittävälle maksametabolialle, pääasiassa CYP3A4 :n kautta . [5]

Sivuvaikutukset

Tiedot sivuvaikutuksista perustuvat kliiniseen ISEL-tutkimukseen (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer): [10]

Sivuvaikutus Potilaiden määrä
Gefitinibi (n = 1126) Plasebo (n=562)
Havaittu yhteensä 3 ja 4 vakavuus Havaittu yhteensä 3 ja 4 vakavuus
Ihottuma 413 kahdeksantoista 56 yksi
Ripuli 309 31 52 5
Pahoinvointi 190 9 90 2
Anoreksia 193 26 77 yksitoista
Oksentaa 152 13 56 2
Kuiva iho 128 0 kaksikymmentä 0
Ummetus 108 13 71 kymmenen
Kutina 93 neljä 27 yksi
Kuume 79 7 27 2
Väsymys 141 36 71 viisitoista
Yskä 75 2 45 neljä
Hengenahdistus 75 35 44 21
Stomatiitti 68 3 22 yksi
Hemoptysis 59 5 24 2
Keuhkokuume 44 kolmekymmentä kolmekymmentä viisitoista
Kipu kasvaimen alueella 39 7 36 3
Turvotus raajoissa 39 yksi 33 5
Paronychia 35 yksi 0 0

Vastustuksen synty

Mutaatioiden esiintyminen EGFR-proteiinissa gefitinibia saavilla potilailla johtaa resistenssiin. Yleisin mutaatio on aminohappomuutos EGFR:n kohdassa 790 treoniinista metioniiniin T790M. Resistenssin hypoteettinen mekanismi on ATP-affiniteetin lisääntyminen ja tasapainon siirtyminen ATP:hen sitoutumiseen gefitinibiin sijaan. [yksitoista]

Julkaisulomake

Kalvopäällysteiset tabletit, 250 mg.

Muistiinpanot

  1. ↑ Plotnikov Alexander , Zehorai Eldar , Procaccia Shiri , Seger Rony. MAPK-sarjat: Signalointikomponentit, ydinroolit ja ydintranslokaatiomekanismit   // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . - 2011. - syyskuu ( osa 1813 , nro 9 ). - s. 1619-1633 . — ISSN 0167-4889 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.12.012 .
  2. ↑ Sako Yasushi , Minoghchi Shigeru , Yanagida Toshio. Yksimolekyylinen EGFR-signaloinnin kuvantaminen elävien solujen pinnalla  //  Nature Cell Biology. - 2000. - 10. helmikuuta ( osa 2 , nro 3 ) . - s. 168-172 . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/35004044 .
  3. ↑ 1 2 Yun Cai-Hong , Boggon Titus J. , Li Yiqun , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Keuhkosyövästä peräisin olevien EGFR-mutanttien ja inhibiittorikompleksien rakenteet: Differentiaalisen aktivoitumisen mekanismi Inhibitor-herkkyys  (englanniksi)  // Cancer Cell. - 2007. - maaliskuu ( osa 11 , nro 3 ). - s. 217-227 . — ISSN 1535-6108 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.12.017 .
  4. ↑ Markkinoinnin jälkeiset lääketurvallisuustiedot potilaille ja  palveluntarjoajille . accessdata.fda.gov . Haettu: 1.6.2022.
  5. ↑ 1 2 Ensimmäinen Yhdysvaltain hyväksyntä:  2015 . accessdata.fda.gov . Haettu: 1.6.2022.
  6. ↑ EMA-  tiedot . ema.europa.eu . Haettu: 1.6.2022.
  7. ↑ Tiedot GRLS:stä . grls.rosminzdrav.ru . Haettu: 1.6.2022.
  8. ↑ Douillard JY , Ostoros G , Cobo M , Ciuleanu T , McCormack R , Webster A , Milenkova T. Ensimmäisen linjan gefitinibi valkoihoisilla EGFR-mutaatiopositiivisilla NSCLC-potilailla: IV-vaiheen, avoin, yhden käden tutkimus  (englanniksi) ) .)  // British Journal of Cancer. - 2013. - 21. marraskuuta ( nide 110 , nro 1 ). - s. 55-62 . — ISSN 0007-0920 . - doi : 10.1038/bjc.2013.721 .
  9. ↑ Swaisland Helen C , Smith Robert P , Laight Alison , Kerr David J , Ranson Malcolm , Wilder-Smith Clive H , Duvauchelle Thierry. Gefitinibin kerta-annoksen kliiniset farmakokineettiset tutkimukset  //  Kliininen farmakokinetiikka. - 2005. - Voi. 44 , no. 11 . - s. 1165-1177 . — ISSN 0312-5963 . - doi : 10.2165/00003088-200544110-00004 .
  10. ↑ Thatcher Nick , Chang Alex , Parikh Purvish , Rodrigues Pereira José , Ciuleanu Tudor , von Pawel Joachim , Thongprasert Sumitra , Tan Eng Huat , Pemberton Kristine , Archer Venice , Carroll Kevin. Gefitinibi plus paras tukihoito aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on vaikeasti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: tulokset satunnaistetusta, lumekontrolloidusta, monikeskustutkimuksesta (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer  )  // The Lancet. - 2005. - lokakuu ( nide 366 , nro 9496 ). - s. 1527-1537 . — ISSN 0140-6736 . - doi : 10.1016/S0140-6736(05)67625-8 .
  11. ↑ Yun Cai-Hong , Mengwasser Kristen E. , Toms Angela V. , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Wong Kwok-Kin , Meyerson Matthew , Eck Michael J. T790M-mutaatio EGFR-kinaasissa aiheuttaa lääkeresistenssiä lisäämällä affiniteettia ATP  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - 12. helmikuuta ( nide 105 , nro 6 ). - s. 2070-2075 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.0709662105 .