Immunotoksikologia on tieteenala, toksikologian haara, joka tutkii ksenobioottien vaikutusta immuunijärjestelmään . Immunotoksikologian puitteissa sellaiset osat erotetaan yleisestä, erityisestä ja teollisesta immunotoksikologiasta. Yleensä tämän suunnan erottelu vastaa toksikologian pääosia.
Tieteellinen suunta, joka tutkii ksenobioottien vaikutusta kehon ja immuunijärjestelmän epäspesifiseen vastustuskykyyn - immunotoksikologia - on muodostunut viimeisen 30 vuoden aikana. Vuonna 1978 Immunopharmacology and Immunotoxicology -lehden ensimmäinen numero julkaistiin Isossa- Britanniassa , jota seurasi Immunotoxicology-lehti vuonna 2004. Immunotoksikologiaa koskevia artikkeleita ilmestyi kuitenkin useissa aikakauslehdissä (lähinnä immunologia) paljon aikaisemmin. Vuodesta 1979 lähtien sanaa "immunotoksikologia" on käytetty kansainvälisessä kirjallisuudessa , joka tiivistää uusia käsitteitä ja tutkimustuloksia, jotka on julkaistu Annals of the New York Academy of Sciences -lehdessä .
Samana vuonna tapahtuu ensimmäinen yritys siirtää immunotoksikologiaa immunologiasta toksikologiaan, ja tämä muutos päättyy immunotoksikologian täydelliseen tunnustamiseen toksikologian alaksi (Descotes J., 2004) [1] . Vuonna 1986 julkaistiin ensimmäinen perusmonografia lääkkeiden ja myrkyllisten kemikaalien immunotoksikologiasta (Descotes J., 1986) [2] . Tämän kirjan toinen ja kolmas painos julkaistiin vuonna 1988 ja 2004 [3] .
International Society of Toxicology -järjestössä immunotoksikologian osastoa johtaa RJ Smialowicz. I. Kimber, tunnettu toksikoallergologiaa käsittelevä immunotoksikologi, työskentelee Manchesterissa ( Iso-Britannia), Venäjällä tätä suuntaa kehittää P. F. Zabrodsky .
Immunotoksikologian aiheena on tutkimus myrkyllisten kemikaalien sekä farmakologisten aineiden ja biologisten tekijöiden vaikutuksesta immuunitilaan (Zabrodsky P.F., 1998 [4] , [5] (pääsemätön linkki) , 2002 [6] ; Descotes J. ., 1986, [7] , 2004, [8] ) Tässä tapauksessa immuunijärjestelmän vaurio voi johtua sekä ksenobioottien ja/tai niiden metaboliittien suorasta että epäsuorasta vaikutuksesta . Lisäksi ksenobiootit (tai niiden aineenvaihduntatuotteet) voivat kehittää immuunireaktion, jossa muodostuu vasta- aineita . On myös huomioitava myrkyllisten yhdisteiden mahdollisuus modifioida, minkä seurauksena ne saavat antigeenin ominaisuudet . On myös mahdollista muodostaa vasta-aineita myrkyllisen aineen ja antigeenin kompleksia vastaan (Zabrodsky P.F., 1998, Sullivan JB, 1989).
Ksenobioottien vaikutuksen tutkiminen immuunijärjestelmän homeostaasiin on yksi kiireellisimmistä toksikologian ongelmista. Tämä johtuu ensinnäkin merkittävästä ympäristön saastumisesta eri yhdisteillä, jotka muuttavat immuunivasteita (immunosyyttien ja muiden verisolujen vaurioitumisen vuoksi) ja aiheuttavat erilaisia sairauksia; toiseksi tarve korjata immuunitilan rikkomukset sekä kroonisen myrkytyksen että akuutin myrkytyksen , kemiantehtaiden onnettomuuksien, työturvallisuusmääräysten rikkomisen, kotona, kuljetuksen, varastoinnin ja myrkyllisten aineiden varastojen tuhoamisen yhteydessä ( Zabrodsky P. F. ., 2002 [9] , 2007 [10] ).
Tieto myrkyllisten aineiden vaikutuksista immuunijärjestelmään on sekä teoreettista merkitystä, joka paljastaa tuntemattomia mekanismeja immunogeneesin säätelyssä, että käytännöllistä, jonka avulla voimme tarkistaa erilaisten kemiallisten yhdisteiden suurimmat sallitut pitoisuudet, suorittaa tieteellisesti perusteltuja sairauksien ehkäisyä ja hoitoa. lukuisia tarttuvia , allergisia , jotka johtuvat akuuteista ja kroonisista myrkyllisistä aineista johtuvat autoimmuuni- ja onkologiset sairaudet immuunijärjestelmän toimintahäiriön seurauksena.
Immunotoksisuus on ksenobioottien ominaisuus estää immuunireaktiot, ilmaantua yliherkkyysreaktioita (välitön tai viivästynyt tyyppi) tai autoimmuunireaktioita. Mahdollisuudet toteuttaa ksenobioottien immunotoksinen (immunotrooppinen) vaikutus ovat hyvin erilaisia. Kun tarkastellaan niiden vaikutusta epäspesifiseen vastustuskykyyn ja immuunijärjestelmään kehon tasolla, on tarpeen huomata läheinen yhteys myrkyllisten aineiden vaikutuksen näihin järjestelmiin ja keskushermoston ja hormonitoiminnan toiminnan välillä . Siten ksenobioottien epäsuora vaikutus keskushermoston ja endokriinisen järjestelmän kautta yhdistyy ksenobioottien suoraan vaikutukseen kehon epäspesifisiin vastustuskykytekijöihin, immuunijärjestelmän morfologisiin ja toiminnallisiin järjestelmiin.
Kun ksenobiootit vaikuttavat immunokompetentteihin soluihin ja muihin immuunivasteeseen osallistuviin soluihin, seuraavat vaihtoehdot ovat mahdollisia: altistuminen keskus- ja ääreishermoston ja endokriinisen järjestelmän kautta, erityisesti johtuen erilaisten välittäjien ( asetyylikoliini , katekoliamiinit , neuropeptidit jne.), ja myös aivolisäkkeen , lisämunuaisen , kilpirauhasen ja muiden endokriinisten elinten hormonien toiminnan; myrkyllisen aineen suora vaikutus immunosyytteihin; biotransformaatiotuotteiden toiminta ( maksassa , keuhkoissa , ihossa , lymfosyyteissä ) myrkyllisen aineen immunotrooppinen vaikutus antigeeninä; myrkyllisen aineen, joka on hapteeni, vuorovaikutus proteiinien kanssa muodostaen kompleksin, joka vaikuttaa immunosyytteihin ja muihin soluihin, jotka osallistuvat immuunivasteeseen antigeeninä; ksenobiootin toiminta tolerogeenina (tässä tapauksessa myrkyllinen aine peruuttaa tai vähentää humoraalisten tai solujen immuunivasteiden toteutumista).
Kun tarkastellaan myrkyllisten aineiden vaikutusta immunokompetentteihin soluihin (ja muihin immuunivasteeseen osallistuviin soluihin) solu- ja subsellulaarisella tasolla, on erotettava seuraavat päämekanismit (Zabrodsky P.F., 1998, 2002) solukalvojen lipidiperoksidaation käynnistäminen myrkyllinen aine, erityisesti inaktivoimalla antioksidanttisia entsyymejä ja vitamiineja (superoksididismutaasi, katalaasi, peroksidaasi, glutationitransferaasi, glutationiperoksidaasi, alfa-tokoferoli, beetakaroteeni, E-, A-, C-vitamiinit); polyaromaattisten kloorattujen hiilivetyjen (dibentsparadioksiinit, dibentsfuraanit) yhdistäminen immunosyyttikalvon sytosolin Ah-reseptorin kanssa ja sen jälkeen pääsy solun tumaan ja vuorovaikutus DNA :n kanssa ; keskus- ja ääreishermoston ja endokriinisten järjestelmien välittäjien ja hormonien vaikutus immunosyyttikalvon reseptoreihin; sytosolin ja lymfosyyttikalvon entsyymien (asetyylikoliiniesteraasi, pyruvaattioksidaasijärjestelmän koentsyymit jne.) sekä kudoshengitysjärjestelmän entsyymien inaktivointi immunosyyttien mitokondrioissa; P-450-riippuvaisten mono-oksygenaasien synteesin induktio tai esto, jotka sijaitsevat pääasiassa luonnollisissa tappajasoluissa ja T-lymfosyyteissä ; vaikutus solukalvoon, sen vaurioituminen ja sen jälkeinen immunosyytin kanssa vuorovaikutuksessa olevien autovasta-aineiden muodostuminen.
Immunogeneesiprosessissa ksenobiootit voivat vaikuttaa erilaisiin immunosyytteihin ja niiden esiasteisiin pluripotenttiin hematopoieettiseen kantasoluun asti.
Kun makrofagit, T- (Th2-solut) ja B-lymfosyytit ovat vuorovaikutuksessa, mikä johtaa T-riippuvaisten vasta-aineiden muodostumiseen ( plasmasolujen immunoglobuliinien synteesi, joihin B-lymfosyytit erilaistuvat), ksenobiootit voivat vaikuttaa sekä tähän yhteistyöhön osallistuviin soluihin että makrofagien ja Th2-lymfosyyttien erilaisten sytokiinien (kasvainnekroositekijät, interferonit , interleukiinit ) tuottamiseen , minkä seurauksena eri luokkien immunoglobuliinien synteesi vähenee, ja yliherkkyysreaktioissa indusoituu luokan E immunoglobuliinien tuotanto . Ksenobiootit voivat vaikuttaa pääasiassa T-lymfosyytteihin, useimpiin ksenobiooteihin (Zabrodsky P.F., 2007); (Descotes J., 1986, 2004), jotkin immunosuppressantit ( rapamysiini ) ( metanoli , formaldehydi , muurahaishappo ) [11] , [12] , [13] , useita farmakologisia aineita ( metotreksaatti ), jotka liittyvät immunosuppressantteihin ( immunosuppressantteihin ) , joka pystyy vaikuttamaan B-lymfosyytteihin ja plasmasoluihin vähentäen niiden immunoglobuliinien tuotantoa .
Ksenobioottien vaikutus soluimmuniteetin toteutumismekanismiin, jonka sytotoksiset T-lymfosyytit (T-tappajat) toteuttavat Th2-lymfosyyttien osallistuessa, on monipuolinen. Sen rikkominen voi liittyä myrkyllisen aineen vaikutukseen sen imeytymiseen, prosessointiin ja esittelyyn tärkeimmän histokompatibiliteettikompleksiluokan II molekyylien kanssa Th1 - lymfosyyteille , jotka tuottavat y-interferonia ja muita sytokiinejä , T-tappajasolujen esiasteisiin, säätelevät T-lymfosyytit , T-tappajien toiminta, jotka suorittavat sytotoksisen reaktion. Sekundaaristen (myös myrkytysten jälkeisten) immuunikatotilojen syynä voi olla lymfosyyttien DNA -rakenteen ja/tai DNA-korjausprosessien vaurioituminen endogeenisten aineenvaihduntatuotteiden tai farmakologisten aineiden vaikutuksesta, ja immunosyyttien heikentynyt toiminta voi johtua lymfosyyttien alemmuusasteesta. immunoglobuliinigeenien uudelleenjärjestelyprosessit , koska näihin prosesseihin osallistuvat samat entsyymit kuin DNA:n korjauksessa (Zabrodsky P. F., 2002) .
Siten ksenobioottien immunotoksisuutta voidaan tarkastella kehon integraation eri tasoilla: järjestelmät ja elimet, solu-, subsellulaariset ja molekyyliset. Lisäksi on otettava huomioon, että myrkyllisten aineiden immunotrooppisten vaikutusten toteutuminen tapahtuu immunogeneesin eri vaiheissa sekä soluyhteistyöprosessissa humoraalisten tai solujen immuunivasteiden induktion aikana. Riippuen vallitsevasta muutoksesta organismin epäspesifisessä resistenssissä, humoraalisissa ja sellulaarisissa immuunivasteissa tai niiden yhdistettyjen vaurioiden ominaisuuksista, voidaan erottaa erilaisia organismin epäspesifisen vastustuskyvyn ja immuunitilan häiriöitä (Zabrodsky P.F., 1998, 2002, 2007; Descotes J., 1986, 2004).
Yleensä ksenobiootit estävät jossain määrin organismin epäspesifistä vastustuskykyä, humoraalisia ja solujen immuunivasteita. Samanaikaisesti erilaisia yliherkkyysreaktioita ei suljeta pois (tyypit 1-5, kun tietyt immuunijärjestelmän reaktiot lisääntyvät). Nämä reaktiot, kuten myös immuunivasteen suppressio, voivat olla osoitus ksenobiottien immunotoksisuudesta. Vaihtoehdot ovat mahdollisia, kun yksi immuunihomeostaasin tarjoavista komponenteista lisääntyy muiden tukahduttaessa.
Ksenobiootit aiheuttavat pääasiassa kosketus- ja hengitystieallergisia reaktioita . Kosketusallergeenit aktivoivat Th1 -lymfosyyttejä , jotka sytokiinien ( IL-2 , y-interferoni , tuumorinekroositekijä-β jne.) avulla värväävät makrofageja ja monosyyttejä toteuttamaan tyypin IV yliherkkyysreaktion (viivästyneen tyypin yliherkkyys). Tämä reaktio koskee Langerhansin soluja ja keratinosyyttejä . Lisäksi kosketusallergeenit estävät IgE :n synteesiä tuottamalla IL-2 :ta , y-interferonia ja tuumorinekroositekijä-β : a . Hengitysteiden allergeenit , jotka vaikuttavat Th2-lymfosyytteihin , aktivoivat niiden IL-4- , IL-5- , IL-6- , IL-10- tuotantoa, mikä edistää IgE : n synteesiä plasmasoluissa . Nämä syöttösoluille lokalisoidut immunoglobuliinit , jotka ovat vuorovaikutuksessa antigeenien ( allergeenien ) kanssa, aiheuttavat hengitysteiden allergisen reaktion (tyypin I yliherkkyysreaktion) (Kimber I., 1996).
Farmakologiset aineet voivat aiheuttaa tyypin I, II, III allergisten reaktioiden aiheuttamaa lääke-intoleranssia yhdistymällä kehon eri komponenttien (erityisesti verisolujen) kanssa ja muuttumalla hapteenista täysimittaiseksi antigeeniksi . Vuorovaikutuksessa verisolujen kanssa muodostuu sytotoksisia vasta -aineita , jotka toteutuvat tyypin II allergisessa reaktiossa. Lääkkeet voivat sitoutuessaan seerumin proteiineihin aiheuttaa reaktioita III immuunikompleksien muodostumisen vuoksi .
Ksenobiootit voivat aiheuttaa immunotoksisuuteen liittyviä autoimmuunireaktioita (autoimmuuniprosesseja ja autoimmuunisairauksia) [1] . Useat kirjoittajat kuvailevat niitä tyypin V yliherkkyysreaktioiksi. Siten tyypin V reaktio ( vasta-aineista johtuva autoherkistyminen ) on mahdollinen, kun vasta-aineet (ksenobiootti) ovat vuorovaikutuksessa solun pinnan avainkomponenttien kanssa (esimerkiksi hormonireseptorin kanssa , mikä johtaa solun aktivaatioon) (Zabrodsky P. F., 2002, 2007). Descotes J., 2004).