| Sirolimus | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| Bruttokaava | C51H79NO13 _ _ _ _ _ |
| CAS | 53123-88-9 |
| PubChem | 5284616 |
| huumepankki | 00877 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | L04AA10 |
| Antomenetelmät | |
| vatsaontelonsisäinen injektio [d] ,oraalinenjasuonensisäinen infuusio | |
| Muut nimet | |
| Rapamysiini | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Sirolimuusi , rapamysiini , immunosuppressantti [1] , jota käytetään estämään elinsiirtojen hylkimisreaktiot [2] [3] ; sitä käytetään usein munuaissiirroissa [4] . Se estää T- ja B-solujen aktivoitumisen estämällä niiden vastetta interleukiini-2 :lle (IL-2). Sirolimuusia käytetään aktiivisesti stentauksessa [5] . Se on myös osoittanut tehokkuutta autoimmuunisairauksien hoidossa hiirillä [6] .
Rapamysiinin historia alkoi vuonna 1965, kun kanadalainen retkikunta tutki pääsiäissaarta (paikallisesti Rapa Nui) Rano Cau -vuoren edustalla ja keräsi maanäytteitä. Näytteet jäädytettiin ja osa päätyi Ayerstiin. Se auttoi Suren Sehgalin (Suren Sehgal [7] ), joka vuonna 1972, 7 vuoden kuluttua, eristi Streptomyces hygroscopicus -bakteerin, joka vapautti aineen, jolla on antifungaalinen vaikutus. Aine sai nimekseen rapamysiini. Lääkkeen nimi tulee tämän saaren alkuperäisestä nimestä "Rapa Nui" [8] . Suren syntyi Pakistanissa, hänen isänsä oli lääketehtaan omistaja ja Suren oli kiinnostunut huumeista lapsuudesta lähtien. 16-vuotiaana hän tuli yliopistoon, ja suoritettuaan tieteellisen työnsä hän muutti Kanadaan.
Useiden vuosien tutkimus kesti, sillä havaittiin olevan voimakas vaikutus immuniteettiin ja paljon muuta. Ayerst ei kuitenkaan ollut kiinnostunut tästä lääkkeestä, koska taloudellisten ongelmien vuoksi vuonna 1983 aloitettiin leikkaukset ja Montrealin laboratorio suljettiin, ja suurin osa työntekijöistä erotettiin.
Yrityksen sulkeuduttua annettiin määräys tuhota olemassa olevat biologiset näytteet. Mutta Suren Sehgal ei totellut käskyjä ja toi kotiin pussin Streptomyces hygroscopicus -näytteitä, joita oli säilytetty hänen jääkaapissaan. Sehgal siirrettiin Princetoniin laboratorioon, ja paketti kulki hänen mukanaan kuivajääpakkauksessa. Johdonvaihdoksen jälkeen (Wyeth osti Ayerstin vuonna 1987) Sehgal vakuutti johdon jatkamaan bakteerin parissa työskentelemistä. Ilmeisesti hän löysi argumentteja ja vuonna 1999 FDA hyväksyi rapamysiinin, ja syyskuussa 1999 se julkaistiin kauppanimellä Rapamune [9] .
Rapamysiini estää mTOR :ta sitoutumalla reseptoriinsa, sytoplasmiseen proteiiniin FKBP12 (FK-sitoutuva proteiini 12), minkä jälkeen tämä kompleksi tunnistaa mTOR-kompleksin 1 (mTORC1) FRB-domeenin (FKBP12-Rapamycin Binding domain). Tämä sitoutuminen johtaa mTORC1:n destabiloitumiseen [10] , jonka oletetaan säätelevän autofagiaa, translaation säätelyä, transkription säätelyä ja joitain muita solujen kasvuun ja eloonjäämiseen liittyviä toimintoja.
Sirolimuusi myös suppressoi vastetta interleukiini-2 :lle ja estää siten T- ja B-solujen aktivoitumisen ja siten immuunivasteen.
Rapamysiinin tärkein etu kalsineuriinin estäjiin verrattuna on sen alhainen munuaistoksisuus . Kalsineuriinin estäjiä pitkään käyttäneet potilaat kärsivät usein munuaisten vajaatoiminnasta tai jopa kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta. Nämä oireyhtymät vältyttiin käyttämällä sirolimuusia kalsineuriinin estäjien sijasta. Tämä vaikutus oli erityisen havaittavissa munuaisensiirron aikana potilailla, joilla oli hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, koska sairaus uusiutui usein kalsineuriinin estäjien käytön yhteydessä. Oli miten oli, 7. lokakuuta 2008 FDA antoi varoituksen rapamysiinin käytön aiheuttamasta mahdollisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Sirolimuusin käytön mahdollisia sivuvaikutuksia voivat olla myös leikkauksen jälkeisten haavojen paranemisen viivästyminen ja trombosytopenia . Näistä syistä monet lääkärikeskukset eivät halua määrätä rapamysiiniä heti elinsiirron jälkeen, vaan vasta muutaman viikon kuluttua.
Rapamysiinin antiproliferatiivista vaikutusta on käytetty myös estämään verisuonten ahtautumista stentoinnin jälkeen . Polymeroituneen rapamysiinikerroksen muodostuminen stenttien pinnalle vähentää plakin muodostumisen todennäköisyyttä ahtautuneissa suonissa ja estää siten niiden uudelleen kapenemisen leikkauksen jälkeisen toipumisjakson aikana. On kuitenkin ehdotettu, että tällaiset stentit voivat lisätä verisuonitukoksen riskiä.
Ensimmäiset Sirolimuusia eluoivat sepelvaltimon stentit markkinoitiin Cypher -tuotemerkillä, ja niitä on nyt saatavana useilta valmistajilta.
Rapamysiiniä käytetään biologisessa tutkimuksessa aineena kemiallisesti indusoituun dimerisaatioon. Proteiinin dimerisaatioon käytetään solulinjoja, jotka ilmentävät kahta hybridiproteiinia, joista toinen sisältää FRB-domeenin ja toinen FKBP-domeenin. Tällaiset fuusioproteiinit dimeroituvat vain rapamysiinin läsnä ollessa. Tämän menetelmän avulla voit hallita ja tutkia proteiinien sijaintia ja vuorovaikutuksia.
Yksi sirolimuusin käytön sivuvaikutuksista keuhkonsiirrossa on interstitiaalisen keuhkotulehduksen kehittymisen riski . Tämän ilmiön mekanismia ei vieläkään ymmärretä hyvin.
Kuten mikä tahansa immunosuppressantti, rapamysiini tukahduttaa kehomme luontaisia syövän vastaisia puolustusmekanismeja, mikä edistää kasvaimen kehittymistä, mikä olisi vaikeaa normaaleissa olosuhteissa. On näyttöä siitä, että rapamysiiniä saaneilla syöpäpotilailla kasvain kehittyi nopeammin kuin potilailla, joiden immuunijärjestelmä oli ehjä. Monet tieteelliset artikkelit osoittavat kuitenkin, että tietyt rapamysiiniannokset voivat tehostaa kehon immuunivastetta kasvaimia vastaan tai jopa aiheuttaa niiden hajoamista.
Rapamysiini pystyy estämään mTORC1-kompleksin lisäksi myös siihen liittyvää mTORC2-kompleksia. mTORC2 :n toimintahäiriö voi johtaa "diabeteksen kaltaisiin" oireyhtymiin, kuten insuliiniherkkyyteen ja heikentyneeseen glukoositoleranssiin .
Rapamysiinin biosynteesiä suorittaa kaksi monientsyymikompleksia: polyketidisyntaasi 1 (PKS) ja ei-ribosomaalinen peptidyylisyntaasi (NRPS). PKS koostuu kolmesta entsyymikompleksista: RapA, RapB ja RapC, jotka on järjestetty siten, että polyketidiketjun pidentymisen ensimmäiset 4 vaihetta tapahtuvat RapA:ssa, seuraavat 6 vaihetta RapB:ssä ja viimeiset 4 vaihetta, jotka viimeistelevät lineaarisen synteesin. polyketide, esiintyy RapC:ssä. Seuraavaksi lineaarista polyketidiä modifioidaan NRPS:llä. RapP-kompleksi kiinnittää L-pipekolaatin polyketidin päähän, ja polyketidi syklisoituu muodostaen välituotteen prerapamysiiniä [11] .
Lisäksi prerapamysiini (kuvio 2) käy läpi 5 transformaatiota (kuvio 3), jotka johtavat rapamysiinin lopputuotteen muodostumiseen. Aluksi RapI:n (SAM-riippuvainen O-metyylitransferaasi (MTase)) vaikutuksesta prerapamysiini O-metyloituu C39:ssä. Seuraavaksi RapJ (sytokromi P450 mono-oksigenaasi) lisää karbonyyliryhmän C9:ään. RapM, seuraava MTaasi, O-metyloi C16:n. Seuraavaksi RapN, toinen P450-mono-oksigenaasi , muodostaa hydroksyyliryhmän C27:ssä, jonka RapQ välittömästi O-metyloi, jolloin saadaan rapamysiini.
Sirolimuusin on osoitettu estävän ihon Kaposin sarkooman kehittymistä munuaissiirtopotilailla. On näyttöä siitä, että rapamysiini voi olla hyödyllinen myös tuberkuloosiskleroosin (TSC) hoidossa, synnynnäisen sairauden, jossa potilaille kehittyy hyvänlaatuisia kasvaimia aivoissa, keuhkoissa, munuaisissa, ihossa ja muissa elimissä. mTOR-estäjien käyttö auttoi TSC-kasvainten remissiota. In vitro -tutkimusten perusteella on ehdotettu, että rapamysiini voi estää HIV :n leviämistä kehossa estämällä CCR5-reseptorien muodostumista ja edistämällä autofagiaa . Hiirillä sirolimuusin on myös havaittu estävän autismin ja Alzheimerin taudin kehittymistä .
Vuonna 2006 osoitettiin ensimmäisen kerran, että rapamysiini pidentää eukaryoottien elinikää [12] . Aluksi tämä vaikutus havaittiin hiivasoluissa . Vahvistettiin, että rapamysiinin vaikutus määräytyy sen vaikutuksesta TOR-kinaasiin , koska myös muut TOR-inhibiittorit johtivat solujen eliniän pidentämiseen stationäärivaiheessa.
Vuonna 2009 Nature -lehdessä julkaistu julkaisu osoitti hiirten enimmäiselinajan pidentymistä [13] . Kokeessa sekä nuoria (9 kuukauden ikäisiä) että jo vanhoja (20 kuukauden ikäisiä - vastaa 60 ihmisvuotta) yksilöitä ruokittiin rapamysiinillä 14 ppm . Siten osoitettiin, että rapamysiiniä saaneiden hiirten pisin elinikä piteni keskimäärin 9 % miehillä ja 14 % naarailla [13] .
Siten rapamysiini on ensimmäinen farmakologinen aine, jonka on osoitettu pidentävän nisäkkäiden elinikää. Ja tutkimukset ovat osoittaneet [13] [14] [15] , että tämä vaikutus ei riipu eläimen sukupuolesta.
Suhde ikääntymisnopeuteenElinajan piteneminen ei välttämättä tarkoita, että ikääntyminen on hidastunut. Toinen selitys voisi olla elämää lyhentävien patologioiden, kuten esimerkiksi pahanlaatuisten kasvainten , estäminen . Usein hiiret kuolevat pahanlaatuisiin kasvaimiin. Yritys ymmärtää, miksi rapamysiiniä saaneet hiiret elävät pidempään, osoitti, että kasvaimet ovat pääasiallinen kuolinsyy hiirillä (yli 70 %). Ja rapamysiini pidentää elinikää syöpää ehkäisevien ominaisuuksiensa ansiosta, hidastaen ja estämällä uusien kasvainten muodostumista ja vanhojen kasvua [16] [17] [18] .
Ikääntymisen aikana useimmat kudokset ja elinjärjestelmät käyvät läpi tyypillisiä molekyyli-, rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia.
Vaikutus verenkiertoelimistöönKävi ilmi, että sirolimuusin ottaminen eläimillä suhteellisen pitkään (1 vuoden sisällä pitoisuudella, jonka elinajanodote piti - 14 ppm) johtaa sydämen tilavuuden ja painon laskuun [19] . Lisäksi rapamysiini lisää punasolujen määrää hiirillä, joiden fenotyyppi on vähentynyt punasolujen määrällä , ja lisäksi iästä riippumatta [19] .
Vaikutukset luurankoon ja jänteisiinOn olemassa useita tunnusomaisia muutoksia (trabekulaarisen luuston väheneminen ja kyfoottisten muutosten eteneminen selkärangassa [20] , joita esiintyy kehon luustossa sen ikääntymisen aikana . Näiden ikääntymisen merkkien tutkimus osoitti, että rapamysiini ei näytä vaikuttavan luuranko yleensä ja luut erityisesti, toisaalta se parantaa merkittävästi jänteiden biomekaanisia ominaisuuksia [20] [21] .
Vaikutus fyysiseen aktiivisuuteenHiirten ikääntyessä halu tutkia aluetta vähenee ja liikkumisaktiivisuus yleensä laskee [14] [22] . Nuorilla (7 kuukautta) ja aikuisilla (18 kuukautta) yksilöillä tehdyt kokeet osoittivat, että hiirillä, joille oli annettu rapamysiiniä, oli korkeammat motoriset toiminnot kuin niillä, joilla sitä ei annettu [14] . Lisäksi tämä lihastoiminnan paraneminen havaitaan sekä nuorilla että aikuisilla yksilöillä.
Vaikutukset näkökykyynHiirille kehittyy näköongelmia iän myötä, ja silmän etuosaan kehittyy kaihi (65) . Tutkimukset ovat osoittaneet, että rapamysiini ei paranna näkemistä vanhemmilla henkilöillä ja ehkä jopa vaikuttaa negatiivisesti tiettyihin silmän rakenteellisiin ominaisuuksiin (muuttaa sen tiheyttä).
Vaikutus immuniteettiinKävi ilmi, että hiirillä rapamysiini voi jollain tapaa vaikuttaa T-solujen määrään , ja näyttää siltä, että se voi vastustaa ikään liittyvää muutosta niiden lukumäärässä [19] . Yksityiskohtaisemmin rapamysiini pystyy vähentämään CD25+ CD4+- ja CD44 hi T-solujen määrää ja lisäämään γδ-populaatiota .
Vaikutus aineenvaihduntaanOn osoitettu, että rapamysiini pystyy lisäämään hengitysteiden vaihtoa ainakin yhdessä tutkituista kohortteista [19] , mikä epäilemättä ansaitsee huomion ja lisätutkimuksen.
On näyttöä siitä, että hiiret, jotka kuluttivat vähemmän kaloreita tietyn ajanjakson aikana, elivät keskimäärin pidempään. . Siksi jotkut ehdottavat, että rapamysiini hidastaa hiirten yleistä aineenvaihduntaa ja vaikuttaa niihin samalla tavalla kuin vähäkalorinen ruokavalio. Hiirillä, jotka siirtyivät vähäkaloriseen ruokavalioon 20 kuukauden iässä, vaikutus elinajanodotteen pitenemiseen oli pienempi kuin rapamysiinin tapauksessa. On mahdollista, että rapamysiiniä voitaisiin käyttää myös vanhusten ikääntymistä estävänä lääkkeenä; tämä on kätevää, koska se ei vaadi lääkkeen käyttöä koko elämän ajan. Ei kuitenkaan pidä unohtaa, että suuret rapamysiiniannokset voivat heikentää ihmisen immuunijärjestelmää , mikä tekee heistä alttiimpia infektioille .
Vaikutukset oppimiseen ja muistiinKlassisen fysiologisen kokeen ( Barnes's Maze ) avulla on osoitettu, että rapamysiini parantaa oppimista ja muistia geneettisesti muunnetuissa hiirissä [21] .
| Immunosuppressantit | |
|---|---|