Rapamysiinin nisäkäskohde

Rapamysiinin nisäkäskohde ( TOR ;  rapamysiinin (mTOR) nisäkäskohde; FK506:ta sitova proteiini 12-rapamysiinin assosioitunut proteiini 1 (FRAP1) ) on seriini - treoniinispesifisyyden omaava proteiinikinaasi , joka esiintyy solussa solunsisäisen monimolekyylisen signaloinnin alayksikkönä kompleksit TORC1 ja TORC2 . Osana näitä komplekseja TOR säätelee solujen kasvua ja selviytymistä. TORC1 - kompleksi on immunosuppressantin rapamysiinin kohde (tämä selittää proteiinin nimen "rapamysiinin kohde").

Sen löysi Michael Hallin johtama tutkijaryhmä Baselin Biozentrum-yliopistosta vuonna 1991 [1] .

Toiminnot

TOR1:llä ja TOR2:lla on keskeinen rooli solujen kasvun säätelyssä. Vaikka nämä proteiinit ovat rakenteeltaan samanlaisia, niiden toiminnot eivät ole samat. TOR1:n häiriöllä ei ole juuri mitään vaikutusta soluihin, ja TOR2:n hajoaminen johtaa aktiinin sytoskeleton organisoitumiseen, sfingolipidisynteesiin , endosytoosiin ja solusyklin G2/M-vaiheen pysähtymiseen . Molempien proteiinien rikkominen johtaa solusyklin pysähtymiseen G0-vaiheessa. Siten TOR2:lla on kaksi toiminta-aluetta: toinen on riippumaton, toinen on yhdistetty TOR1:n kanssa, mutta molemmat reitit johtavat solusyklin säätelyyn eri vaiheissa. 

TOR-nisäkkäät

Aktivointi

mTOR:n lisäksi mTORC1-kompleksi sisältää muita proteiineja: raptor ( säätelyyn  liittyvä TOR:n proteiini ), mLST8 ( nisäkäsletaali Sec13-  proteiinilla 8 ) tai GβL ja PRAS40 ( proliinirikas  PKB/AKT-substraatti 40 kDa ) [2] ] .

mTORC1 aktivoituu kasvutekijöiden tai aminohappojen vaikutuksesta . Lisäksi, kun aminohapot aktivoivat mTORC1:n, signaali välittyy Rag GTPaasien kautta ja johtaa kompleksin uudelleensijoittumiseen. Kun kasvutekijät aktivoivat mTORC1:n, signaali käynnistää AKT1:n TSC1 - TSC2 fosforylaation , mikä johtaa RHEB GTPaasin aktivoitumiseen, joka aktivoi suoraan mTORC1:n. mTORC1:n aktivointi stimuloi proteiinien biosynteesiä fosforyloimalla mRNA :n translaation avainsäätelyaineita . mTORC1 fosforyloi estävän proteiinin EIF4EBP1 , joka tämän seurauksena vapautuu ja vapauttaa translaation aloitustekijän 4E:n ( eIF4E ). Lisäksi aktivoitu mTORC1 fosforyloi ja aktivoi p70 ribosomaalista proteiinikinaasia S6 (S6K1), joka myös stimuloi proteiinisynteesiä [3] . Rapamysiini estää mTORC1:tä ja estää solujen lisääntymisen, jota käytetään transplantaatiossa estämään leukosyyttien lisääntymistä ja tukahduttamaan immuunivastetta .

mTORC2-kompleksi sisältää yhdessä mTOR:n kanssa GβL:n, rictorin ( rapamysiinille epäherkkä  TOR : n  kumppani ), mSin1:n ( nisäkässtressin aktivoiman proteiinikinaasin (SAPK) kanssa vuorovaikutteinen proteiini 1 ) ja protorin (rictorilla havaittu  proteiini ) [2] .

mTORC2 aktivoituu vain kasvutekijöiden vaikutuksesta. Signalointireitillä mTORC2 on ylävirtaan Rho GTPaaseista ja säätelee aktiinin sytoskeleton organisoitumista, solujen eloonjäämistä ja lipidiaineenvaihduntaa. mTORC2-substraatteja ovat AKT, SGK ( seerumin glukokortikoidi-indusoitu kinaasi ) ja jotkin proteiinikinaasi C:n isomuodot [ 3] .  mTORC2, toisin kuin mTORC1, ei ole herkkä immunosuppressantille rapamysiinille .

Esto

Tunnetuin mTOR-inhibiittori on bakteerimyrkky rapamysiini . Tehokkaampi estäjä kuin rapamysiini ja sen johdannainen everolimuusi on PP242, joka estää sekä mTORC1:tä että mTORC2:ta. [4] [5] Kliinisissä tutkimuksissa on myös sapanisertibi , kokeellinen oraalinen , erittäin selektiivinen mTOR-kinaasin estäjä (joka estää sekä mTORC1:tä että mTORC2:ta), joka kilpailee adenosiinitrifosfaatin kanssa . [6]

Solussa mTOR:ia estävät sestriiniperheen proteiinit [7] (katso SESN1 ja SESN2 ). Estämällä TORC1:n, sestrinit voivat ohjelmoida solut uudelleen sopeutumaan stressaaviin olosuhteisiin. Niistä riippuu p53 -välitteinen mTOR:n säätely, mikä sallii p53:n tukahduttaa solujen kasvua ja suojata vanhusten sairauksilta . [8] [9]

mTORC1:n esto edistää enimmäiselinajan pidentämistä . [10] Tämä mTOR-esto ei kuitenkaan estä ikääntymisen merkkejä ja oireita, vaan pidentää elinikää tukahduttamalla tiettyjä elämää rajoittavia patologioita vanhemmilla eläimillä. [11] [12] Ruokavalion rajoittaminen ja mTOR-esto näyttävät kuitenkin pidentävän elinikää ja viivästävän ikääntymistä hyvin erilaisten mekanismien ja reittien kautta. [12]

TOR-hiiva

Rakenne

TOR on erittäin konservoitunut eukaryooteissa ; hiivassa sitä edustaa kaksi paralogia : TOR1 ja TOR2. Molempien paralogien massa on 282 kDa ja ne ovat 67 % identtisiä. FKBP-rapamysiinikompleksi voi olla vuorovaikutuksessa niiden jokaisen kanssa ( rapamysiini on aktiivinen vain tässä kompleksissa). Kaikilla TOR:illa on samanlainen verkkotunnusrakenne . Lähempänä N-päätä jäljitetään HEAT-toistoja (löytyy hungtingtiinista , e -pituustekijästä 3, PP2A:n A -alayksiköstä ja T OR1 -proteiineista), jotka muodostavat α-heliksejä ja ovat TOR-kompleksien sitoutumisalue. Keski-FAT-domeeni ja C-terminaalinen FATC-domeeni reunustavat kinaasi- ja FRB-domeeneja. FRB-domeeni on FKBP-rapamysiinin sitoutumiskohta.

Hiiva TORC1 ja TORC2 kompleksit

TORC1-kompleksi koostuu proteiineista Kog1, Lst8, Tco89 ja voi sisältää joko TOR1:n tai TOR2:n. Sen massa on 2 MDa ja oletettavasti tämä kompleksi on dimeeri . Se on rapamysiiniherkkä ja suorittaa TOR-jaetun toiminnon. Solussa se on keskittynyt vakuolikalvolle .

EGO ( pako rapamysiinin aiheuttamasta kasvupysähdyksestä ) -kompleksi on TORC1:n tärkein säätelijä . Se koostuu neljästä proteiinista: palmitiini- ja myristioloidusta Ego1-proteiinista, Ego3:n transmembraaniproteiinista ja kahdesta GTPaasista Gtr1 ja Gtr2. Tämä kompleksi on herkkä leusiinin ekstrasellulaariselle tasolle ja aminohappojen intravakuolaariselle tasolle . Riippuen kompleksiin sisältyvien GTPaasien konfiguraatiosta , TORC1 aktivoidaan tai inaktivoidaan. Aktivoidussa tilassa kompleksi stimuloi solujen kasvua Sch9- fosforylaation kautta , lisää anabolisia prosesseja ja vähentää katabolisia prosesseja ja stressireaktioohjelmia.

TORC1-kompleksi myös nopeuttaa ikääntymistä, estää sitä ja estää Sch9:n pidentää hiivan , matojen , kärpästen ja hiirten elinikää. Yksi tunnettu estäjä on rapamysiini . Kliinisessä biologiassa sitä käytetään  elinsiirroissa  estämään leukosyyttien lisääntymistä ja tukahduttamaan immuunivastetta .

TORC2-kompleksi sisältää TOR2, Avo1, Avo2, Avo3, Bit61 (ja/tai sen paralogi Bit2) ja Lst8 (kuva 2C). Se sijaitsee lähellä plasmakalvoa , on epäherkkä rapamysiinille ja suorittaa toisen yllä kuvatun toiminnon. TORC2 fosforyloi Ypk :n ja SLM:n, mikä johtaa aktiinin sytoskeleton organisoitumiseen, sfingolipidisynteesiin ja endosytoosiin .

Katso myös

• Rapamysiini
• PI3K/AKT/mTOR-signalointireitti

Muistiinpanot

1. ↑ Heitman J., Movva NR, Hall MN Tavoitteet solusyklin pysäyttämiseksi immunosuppressantin rapamysiinin toimesta hiivassa  //  Science : Journal. - 1991. - elokuu ( nide 253 , nro 5022 ). - s. 905-909 . - doi : 10.1126/tiede.1715094 . — PMID 1715094 .
2. ↑ 12 Cell Signaling Biology . Käyttöönottopäivä: 24. heinäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 29. elokuuta 2013. (määrätön)
3. ↑ 1 2 Mendoza MC, Er EE, Blenis J. Ras-ERK- ja PI3K-mTOR-reitit: ristiinkuuluminen ja kompensointi  // Trends Biochem Sci. - 2011. - T. 36 , no. 6 . - S. 320-328 . - doi : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . — PMID 21531565 .
4. ↑ Feldman, M.E., Apsel, B., Uotila, A., Loewith, R., Knight, ZA, Ruggero, D., & Shokat, KM (2009). mTOR:n aktiivisen kohdan estäjät kohdistuvat mTORC1:n ja mTORC2:n rapamysiiniresistentteihin lähtöihin. PLoS Biol, 7(2), e1000038. PMID 19209957 PMC 2637922 doi : 10.1371/journal.pbio.1000038
5. ↑ Lu, Z., Shi, X., Gong, F., Li, S., Wang, Y., Ren, Y., ... & Hou, G. (2020). RICTOR/mTORC2 vaikuttaa tuumorigeneesiin ja mTOR-estäjien terapeuttiseen tehokkuuteen ruokatorven levyepiteelikarsinoomassa. Acta Pharmaceutica Sinica B, 10(6), 1004-1019. PMID 32642408 PMC 7332809 doi : 10.1016/j.apsb.2020.01.010
6. ↑ Voss, MH, Gordon, MS, Mita, M., Rini, B., Makker, V., Macarulla, T., ... & Burris, HA (2020). Vaiheen 1 tutkimus mTORC1/2-estäjää sapaniseritibistä (TAK-228) pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa, laajenemisvaiheessa munuaisten, kohdun limakalvon tai virtsarakon syövissä. British Journal of cancer, 123(11), 1590-1598. PMID 32913286 PMC 7686313 doi : 10.1038/s41416-020-01041-x
7. ↑ Proteiinin on osoitettu olevan luonnollinen ikääntymisen estäjä hedelmäkärpäsmallissa  . ScienceDaily (5. maaliskuuta 2010). Haettu 2. toukokuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 2. toukokuuta 2019.
8. ↑ Budanov, A.V., & Karin, M. (2008). p53 Kohdegeenit Sestrin1 ja Sestrin2 yhdistävät genotoksisen stressin ja mTOR-signaalin. Cell, 134(3), 451-460. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.028
9. ↑ Kishimoto, Y., Kondo, K., & Momiyama, Y. (2021). Sestrin2:n suojaava rooli ateroskleroottisissa ja sydänsairauksissa. International Journal of Molecular Sciences, 22(3), 1200. PMID 33530433 PMC 7865804 doi : 10.3390/ijms22031200
10. ↑ Dumas, SN ja Lamming, DW (2020). Seuraavan sukupolven strategiat gerosuojaukseen mTORC1-estämisen kautta. The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 14-23. PMID 30794726 PMC 6909887 doi : 10.1093 / gerona / glz056
11. ↑ Neff, F., Flores-Dominguez, D., Ryan, DP, Horsch, M., Schröder, S., Adler, T., ... & Ehninger, D. (2013). Rapamysiini pidentää hiiren elinikää, mutta sillä on rajalliset vaikutukset ikääntymiseen. The Journal of Kliininen tutkimus, 123(8), 3272-3291. PMID 3863708 PMC 3726163 doi : 10.1172/JCI67674
12. ↑ 1 2 Unnikrishnan, A., Kurup, K., Salmon, A.B., & Richardson, A. (2020). Onko rapamysiini ruokavalion rajoituksia jäljittelevä aine? The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 4-13. PMID 30854544 PMC 6909904 doi : 10.1093/gerona/glz060

Kirjallisuus

• Saxton RA, Sabatini DM (maaliskuu 2017). "mTOR-signalointi kasvussa, aineenvaihdunnassa ja sairauksissa" . solu . 168 (6): 960-976. DOI : 10.1016/j.cell.2017.02.004 . PMC  5394987 . PMID28283069  _ _
• Oleksak, P., Nepovimova, E., Chrienova, Z., Musilek, K., Patocka, J., & Kuca, K. (2022). Nykyaikaiset mTOR-inhibiittoritelineet sairauksien hajoamiseen: Patenttikatsaus (2015–2021). European Journal of Medicinal Chemistry, 114498. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114498
• Mao, B., Zhang, Q., Ma, L., Zhao, DS, Zhao, P. ja Yan, P. (2022). Yleiskatsaus mTOR-estäjien tutkimukseen . Molecules, 27(16), 5295. doi : 10,3390/molecules27165295
• Robert A. Saxton, David M. Sabatini (2017). mTOR-signalointi kasvussa, aineenvaihdunnassa ja taudeissa . Cell, 168(6):960–976 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
• Loewith R, Hall MN. 2011. Rapamysiinin (TOR) kohde ravinteiden signaloinnissa ja kasvun hallinnassa. Genetics 189(4):1177-201
• Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S, Lorberg A, Crespo J, Bonenfant D, Oppliger W, Jenoe P, Hall M. 2002. Kahdella TOR-kompleksilla, joista vain yksi on rapamysiiniherkkä, on erillinen rooli solujen kasvun säätelyssä. Mol Cell 10: 457-468
• Stan, R., MM McLaughlin, R. Cafferkey, RK Johnson, M. Rosenberg et ai., 1994 FKBP12-rapamysiinin ja TOR:n välinen vuorovaikutus sisältää konservoituneen seriinitähteen. J Biol. Chem. 269: 32027–32030
• Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, NR Movva et ai., 1993 Rapamysiinin kohde hiivassa, TOR2, on olennainen fosfatidyyli-inositolikinaasihomologi, jota tarvitaan G1:n etenemiseen. Cell 73: 585-596
• Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt ja MN Hall, 2000 HEAT-toistot välittävät Tor2p:n plasmamembraanin lokalisaatiota hiivassa. J Biol. Chem. 275: 37011–37020
• Barbet, NC, U. Schneider, SB Helliwell, I. Stansfield, MF Tuite et ai., 1996 TOR kontrolloi translaation aloitusta ja varhaista G1:n etenemistä hiivassa. Mol. Biol. Solu 7: 25–42
• Bjedov, I., JM Toivonen, F. Kerr, C. Slack, J. Jacobson et al., 2010 Mechanisms of life span extension by rapamycin in the drosophila melanogaster. Cell Metab. 11.35-46
• Harrison, DE, R. Strong, ZD Sharp, JF Nelson, CM Astle et ai., 2009 Rapamysiini, jota on ruokittu myöhään elämässä, pidentää geneettisesti heterogeenisten hiirten elinikää. Nature 460: 392–395
• Kaeberlein, M., RW Powers III. KK Steffen, EA Westman, D. Hu et ai., 2005 Hiivan replikatiivisen eliniän säätely TOR:n ja Sch9:n avulla vasteena ravintoaineille. Science 310: 1193–1196
• Vellai, T., K. Takacs-Vellai, Y. Zhang, AL Kovacs, L. Orosz et ai., 2003 Genetiikka: TOR-kinaasin vaikutus elinikään C. elegansissa. Nature 426: 620

Linkit

• http://www.TargetmTOR.com
• mTor-signalointireitti