| Aktinomysiini D | |
|---|---|
| Daktinomysiini | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | 2-amino- N,N'- bis[( 6S , 9R , 10S , 13R , 18aS ) -6,13 -di-isopropyyli- 2,5,9 -trimetyyli-1,4,7,11, 14-pentaoksoheksadekahydro-1 H - pyrrolo[2,1 - i ] [1,4,7,10,13]oksatetra-atsasykloheksadesin-10-yyli]-4,6-dimetyyli-3-okso- 3H - fenoksatsiini-1, 9-dikarboksamidi |
| Bruttokaava | C62H86N12O16 _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 1255,42 g/mol |
| CAS | 50-76-0 |
| PubChem | 2019 |
| huumepankki | ARD00124 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | L01DA01 |
| Farmakokinetiikka | |
| Plasman proteiineihin sitoutuminen | 5 % |
| Puolikas elämä | 36 tuntia |
| Annostusmuodot | |
| infuusiokonsentraatti liuosta varten, lyofilisaatti injektionestettä varten | |
| Muut nimet | |
| Daktinomysiini, Cosmegen | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Daktinomysiini ( actinomycin D ) on Streptomyces antibioticus - bakteerin tuottama antibiootti, jota käytetään sytotoksisena lääkkeenä tiettyjen syöpien hoidossa . Ensimmäinen antibiootti, jolla todettiin antituumorivaikutusta. [yksi]
Aktinomysiini D :n toksisuus estää sen käytön oikeana antibioottina tartuntatautien hoidossa.
Vuodesta 2012 lähtien daktinomysiini on poistettu tärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luettelosta .
Vuonna 1940 Zelman Waksman ja Harold Woodruff eristivät antibiootin Streptomyces antibioticus -bakteerista , myöhemmin nimeltään aktinomysiini A. Myöhemmin havaittiin, että tämä mikro-organismi tuottaa erilaisia aktinomysiiniantibiootteja (yhteensä noin 100 niistä on kuvattu). Aktinomysiini D -molekyylin rakenne perustettiin vuonna 1957 [2] XX vuosisadan 60-70-luvulla suoritettiin joidenkin aktinomysiinien edustajien (mukaan lukien aktinomysiini D) täydellinen synteesi [3] [4] . 1980-luvun puolivälissä perustettiin mekanismi sen biologisen aktiivisuuden ilmentämiseksi tällä yhdisteellä [5] .
Ulkonäöltään aktinomysiinit ovat oranssinpunaisia hienojakoisia aineita. Valoherkkä (hajoaa valossa). Sulamispiste - 235 - 250 0 С (aktinomysiini D - 235,5 - 236,6 0 С). Sulamiseen liittyy hidas lämpöhajoaminen (ne hajoavat täysin yli 250 0 С). Liukenee hyvin bentseeniin , asetoniin , kloroformiin , etyyliasetaattiin , DMSO :hon . Kohtalainen - etanolissa . Ei liukene veteen [6] .
Aktinomysiinit ovat aktinosiinia (2-amino-4,6-dimetyyli-3-oksofenoksatsiini-1,9-dikarboksyylihappo), joka on asyloitu syklopentapeptideillä. Pentapeptidisyklit ovat suljettuja L-treoniinin hydroksiryhmän ja N-metyyli-L-valiinin karboksyyliryhmän välillä. Aktinomysiinien monimuotoisuus johtuu eroista pentapeptidisyklien aminohappokoostumuksessa ja niiden aminohapposekvenssissä. Useimmiten ne sisältävät: L-treoniinia, N-metyyli-L-valiinia, sarkosiinia , L-proliinia , D-valiinia , D-alloisoleusiinia, L- hydroksiproliinia [6] .
Aktinomysiinejä saadaan teollisesti viljelemällä aktinomykeettejä tuottavia kantoja . Tuottajakannat tuottavat pääsääntöisesti aktinomysiiniseoksia, joiden koostumus ei riipu pelkästään kannan ominaisuuksista, vaan myös ravintoalustan luonteesta ja viljelyn kestosta. Antibiootit uutetaan elatusaineesta orgaanisilla liuottimilla ja eristetään yksitellen preparatiivisella kromatografialla . Daktinomysiiniä saadaan viljelemällä Actinomyces parvullusta [6] .
Estää solujen lisääntymistä muodostamalla stabiilin kompleksin DNA :n kanssa ja häiritsemällä DNA-riippuvaisen RNA -synteesin ( transkriptio ). DNA:n sitoutumisen aikana antibioottimolekyylin tasomainen (fenoksatsiini) osa insertoidaan ( interkaloituu ) DNA-emäsparien yhdensuuntaisten tasojen väliin. Syntyneen kompleksin stabiilisuutta ( hydrofobisista vuorovaikutuksista johtuen ) lisäävät peptidilaktonit , jotka menevät DNA-kierteen pienempään uraan peittäen noin 6 emäsparia. Tämän interkalaation seurauksena DNA-kierre kevenee osittain (noin 12 astetta). Aktinomysiini D:n sitoutuminen DNA:han on palautuva, koska se saadaan aikaan vain ei-kovalenttisilla vuorovaikutuksilla ( antibioottimolekyylin fenoksatsiiniosan vetysidokset ja peptidiosien hydrofobiset vuorovaikutukset DNA:n kanssa), mutta tuloksena olevan aineen dissosiaatio (hajoaminen) kompleksi on kineettisesti erittäin hidas, mikä käytännössä antaa meille mahdollisuuden pitää sitoutumista peruuttamattomana. Kompleksin muodostuminen yhdessä DNA-kierteen osittaisen purkamisen kanssa hidastaa transkriptiota, mikä heijastuu solujen jakautumisen pysähtymisenä [2] [5] . Selvä kyky pysäyttää solujen jakautuminen on daktinomysiinin käytön taustalla syövän kemoterapiassa .
Koska DNA-kierteen rakenne on sama sekä pro- että eukaryooteilla , aktinomysiinillä ei ole selektiivistä vaikutusta prokaryooteihin, mikä estää niiden käytön oikeina antibiootteina. On osoitettu, että aktinomysiinillä on korkea antibakteerinen aktiivisuus monenlaisia bakteerilajeja ja -kantoja vastaan (yli 0,1 µg/ml pitoisuuksilla viljelyalustassa ne alkavat tukahduttaa grampositiivisten bakteerien lisääntymistä ja yli 1 µg /ml). ml, gram -negatiiviset ) [6] . Niillä on myös fungisidisiä ominaisuuksia [7] . Korkea myrkyllisyys ( LD50 0,5-1,3 mg/kg hiirillä suonensisäisesti annettuna) [6] , joka ilmenee erilaisina ja vakavina sivuvaikutuksina, estää aktinomysiinien käytön ihmisten tartuntatautien hoidossa.
Sitoutuu merkittävästi kudosproteiineihin. Metabolioituu huonosti. Ei tunkeudu veri-aivoesteeseen . T ½ on 36 tuntia Se erittyy sappeen - 50% muuttumattomana, munuaisten kautta - 10% muuttumattomana.
Wilmsin kasvain , rabdomyosarkooma , suonikarsinooma (mukaan lukien metastaattinen), metastaattinen ei- seminomatoottinen kiveskarsinooma , Kaposin sarkooma , Ewingin kasvain , melanooma , pampiniforminen sarkooma , munasarjasyöpä , kohdun ja kohdun syöpä (tai osana yhdistelmähoitoa).
Immunosuppressio elinten
allotransplantaatiossa .
Ne asetetaan yksilöllisesti indikaatioiden ja sairauden vaiheen, hematopoieettisen järjestelmän tilan ja kasvainten vastaisen hoidon järjestelmän mukaan.
Pahoinvointi , oksentelu , keiliitti , esofagiitti , haavainen suutulehdus , nielutulehdus , ruokahaluttomuus , dysfagia , vatsakipu, ripuli , maha-suolikanavan syöpyvät ja haavaiset vauriot , proktiitti .
Anemia ( aplastiseen anemiaan asti ), agranulosytoosi , leukopenia , trombosytopenia , pansytopenia , retikulosytopenia .
Azoospermia , amenorrea .
Hiustenlähtö , ihottuma, akne .
Kudosnekroosi (ja ekstravasaatio ).
Yleinen huonovointisuus, väsymys, letargia, kuume , lihaskipu, hypokalsemia , hyperurikemia ja nefropatia .
Vesirokko , herpes zoster , vaikea maksan toimintahäiriö , raskaus , yliherkkyys daktinomysiinille. Älä käytä vastasyntyneille ja imeväisille.
Daktinomysiini on vasta-aiheinen raskauden aikana . Imetys on tarvittaessa lopetettava käytön aikana imetyksen aikana . Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää luotettavia ehkäisymenetelmiä daktinomysiinin käytön aikana. Kokeellisissa tutkimuksissa daktinomysiinin teratogeenisiä , mutageenisia ja embryotoksisia vaikutuksia on paljastettu.
Hoito suoritetaan syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin tiukassa valvonnassa. Käytä daktinomysiiniä varoen potilailla, joilla on kihti tai munuaiskivitaasi (mukaan lukien historia ).
Hoidon aikana on tarpeen valvoa myelodepression astetta sekä maksan ja munuaisten toimintaa, virtsahapon pitoisuutta veriplasmassa .
On raportoitu, että daktinomysiini saattaa häiritä antibakteeristen lääkkeiden plasmapitoisuuksien määrittämiseen käytettyjen biologisten määritysten tuloksia.
Hoidon taustalla ei ole suositeltavaa rokottaa potilasta ja hänen perheenjäseniään.
Kun daktinomysiiniä käytetään yhdessä sädehoidon kanssa, maha- suolikanavan ja luuytimen toksisten reaktioiden lisääntyminen on mahdollista . Erityistä varovaisuutta tarvitaan määrättäessä daktinomysiiniä 2 kuukauden sädehoidon aikana oikeanpuoleiseen Wilms-kasvaimeen, koska hepatomegaliaa ja lisääntynyttä ASAT -aktiivisuutta on havaittu . Daktinomysiiniä käytetään myös eristettynä perfuusiomenetelmänä , ja sitä annetaan yksinään tai yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa joko lievittävänä hoitona tai kirurgisen hoidon lisänä. Perfuusiolla annettuna daktinomysiinin on osoitettu tarjoavan tehokkaamman tilapäisen parannuksen kuin systeeminen anto tietyissä tapauksissa.
Kun daktinomysiiniä käytetään samanaikaisesti lääkkeiden kanssa, joilla on myelotoksinen vaikutus, toksinen vaikutus voi lisääntyä.
Yhdistettynä doksorubisiinin kanssa on mahdollista lisätä kardiotoksista vaikutusta.
Nefropatian riski kasvaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti urikosuristen aineiden kanssa .
| Immunosuppressantit | |
|---|---|