Tulehduksellinen

Inflammasome ( englanniksi  inflammasome englanniksi tulehdus -tulehdus   ) on moniproteiininen oligomeerinen kompleksi, joka vastaa tulehdusvasteen aktivoinnista [ 1] . Inflammasomi edistää tulehdusta edistävien sytokiinien interleukiini-1β (IL-1β) ja interleukiini 18 (IL-18) kypsymistä ja erittymistä [2] . Näiden sytokiinien erittyminen aiheuttaa pyroptoosin  , erityisen ohjelmoidun solukuoleman [3] . Inflammasomien toimintahäiriöt johtavat erilaisiin sairauksiin [4] .

Tulehdukset muodostuvat myeloidisoluissa ja ovat osa synnynnäistä immuniteettia . Inflammasomi voi sisältää proteiineja , kuten kaspaasi 1 , PYCARD , NLRP ja joskus kaspaasi 5 (tunnetaan myös nimellä kaspaasi 11 tai ICH-3). Joissakin tapauksissa inflammasomeja muodostavat nukleotideja sitova oligomerisaatiodomeeni ja leusiinirikkaat toistoa sisältävät reseptorit ( NLR ) ja AIM2 : n kaltaiset reseptorit . [ 5] . Tietyn tulehduksen koostumus riippuu aktivaattorista, joka laukaisi sen muodostumisen. Siten tulehdusten koostumus, joiden muodostumisen aktivoi kaksijuosteinen RNA (dsRNA), eroaa asbestin vaikutuksesta muodostuneiden inflammasomien koostumuksesta [6] [7] .   

Opiskeluhistoria

Tulehduksia kuvaili Jürg Csoppan johtama tutkimusryhmä vuonna 2002 Lausannen yliopistossa [2] [8] . Tutkijat ovat pystyneet osoittamaan tulehdusten roolin sairauksien, kuten kihdin ja tyypin 2 diabeteksen , kehittymisessä . He havaitsivat, että tulehduksen muodostuminen voi laukaista useita vaarasignaaleja: virus - DNA , muramyylidipeptidi , asbesti ja pii . He myös loivat yhteyden metabolisen oireyhtymän ja NLRP3 - tulehdusten välillä . Kun he tutkivat NLRP3:a, he pystyivät osoittamaan, että kun NLRP3-tulehdukset tukahdutetaan, tyypin I interferonin immunosuppressiivinen vaikutus ilmenee . Lopulta Choppan ryhmä käynnisti tutkimus- ja hoitohakuja monille tulehduksellisiin sairauksiin [8] .

Toiminnot

Yksi ensimmäisistä tartunnan aikana aktivoiduista puolustusmekanismeista on synnynnäinen immuniteetti, nimittäin hahmontunnistusreseptorit , jotka tunnistavat spesifisiä molekyylejä (kuvioita) patogeenien pinnalla . Kuviontunnistusreseptorit voivat sijaita sekä solukalvoilla , kuten Toll-like reseptorit (TLR) ja C-tyypin lektiinireseptorit (CLRs), että sytoplasmassa , kuten Nod-like reseptorit (NLR) ja RIG-I:n kaltaiset reseptorit ( RLR:t). Vuonna 2002 Jürg Chopp ja kollegat raportoivat ensimmäisen kerran, että NLR:n alalaji, joka tunnetaan nimellä NLRP1 , voi oligomeroitua ja koota kompleksiksi, joka aktivoi kaspaasi 1 -kaskadin, mikä lopulta johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien, erityisesti IL-1β:n ja IL:n tuotantoon. - kahdeksantoista. NLRP1:n muodostamaa kompleksia on kutsuttu tulehdukseksi [9] . Myöhemmin on kuvattu muita tulehduksellisia lajeja, kuten NLRP3 ja NLRC4 . Vuonna 2009 kuvattiin uusi AIM2-proteiinia sisältävä inflammasomiperhe, joka aktivoituu vasteena vieraan kaksoisjuosteisen DNA:n (dsDNA) ilmaantumiseen solun sytoplasmaan [10] .

Tulehduskaskadi

Kuten apoptosomi , joka laukaisee solukuoleman apoptoosin kautta , inflammasomi laukaisee tulehduksellisen signalointikaskadin, joka johtaa pyroptoosiin, toiseen ohjelmoidun solukuoleman muotoon [11] . Aktiivinen inflammasomi sitoutuu prokaspaasi-1:een (kaspaasi-1:n esiaste) joko oman kaspaasin aktivointi- ja rekrytointidomeeninsa (CARD ) kautta tai adapteriproteiinin   PYCARD CARD-domeenin kautta , joka sitoutuu tulehdusvaiheessa. sen muodostumisesta. Yksi inflammasomi sitoutuu useisiin prokaspaasi-1-molekyyleihin (p45) ja laukaisee niiden autokatalyyttisen pilkkoutumisen kahdeksi molekyyliksi, p10 ja p20 [12] . Nämä kaksi molekyyliä muodostavat heterodimeerin , ja nämä kaksi heterodimeeriä sitoutuvat toisiinsa muodostaen aktiivisen kaspaasi-1:n, joka käynnistää useita tulehdukseen liittyviä prosesseja, kuten IL-1β:n [2] ja IL-18:n kypsymisen esiastemolekyyleistä. Nämä interleukiinit puolestaan ​​indusoivat y-interferonin erittymistä ja aktivoivat luonnollisia tappajia [13] . Tätä seuraa interleukiini-33 :n (IL-33) leikkaaminen ja inaktivointi [14] , DNA:n fragmentoituminen ja huokosten muodostuminen soluun [15] , glykolyysientsyymien estyminen [16] , lipidien biosynteesin aktivoituminen [ 15] 17] ja kudosten palautumista edistävien molekyylien, kuten interleukiini-1a:n (IL-1a) esiaste [18] .

On osoitettu, että lipidien peroksidaatiossa pääasiallinen endogeeninen tuote , 4-hydroksinonaali , sitoutuu suoraan NLRP3 :een ja estää tulehduksen aiheuttaman NLRP3-tulehduksen aktivoitumisen riippumatta Nrf2 :sta (nukleaarinen tekijä erytroidi 2:een liittyvä tekijä 2) ja NF-KB-signaaleista. [19] .

Rikkomukset

Tulehduksen säätelyhäiriö liittyy useisiin autoimmuunisairauksiin , kuten tyypin 1 ja tyypin 2 diabetekseen , tulehdukselliseen suolistosairauteen , kihtiin niveltulehdukseen , multippeliskleroosiin , vitiligoon sekä moniin kroonisiin tulehdussairauksiin [4] [20] . Nämä sairaudet liittyvät tulehduksia aiheuttavien sytokiinien liialliseen tai riittämättömään erittymiseen [21] .

Unenpuute aiheuttaa NLRP3 -tulehduksen säätelyn häiriötä , joka on osallisena interleukiini 1-β:n säätelyssä, mikä vaikuttaa kehon immuunivasteeseen [22] .

Muistiinpanot

  1. ↑ Mariathasan S. , Newton K. , Monack DM , Vucic D. , French DM , Lee WP , Roose-Girma M. , Erickson S. , Dixit VM Inflammasomin differentiaalinen aktivointi kaspaasi-1-adaptereilla ASC ja Ipaf.  (englanniksi)  // Luonto. - 2004. - 8. heinäkuuta ( nide 430 , nro 6996 ). - s. 213-218 . - doi : 10.1038/luonto02664 . — PMID 15190255 .
  2. ↑ 1 2 3 Martinon F. , Burns K. , Tschopp J. Inflammasomi: molekyylialusta, joka laukaisee tulehduksellisten kaspaasien aktivoitumisen ja proIL-beetan prosessoinnin.  (englanniksi)  // Molecular Cell. - 2002. - elokuu ( osa 10 , nro 2 ) . - s. 417-426 . — PMID 12191486 .
  3. ↑ Fink SL , Cookson BT Apoptoosi, pyroptoosi ja nekroosi: mekaaninen kuvaus kuolleista ja kuolevista eukaryoottisoluista.  (englanniksi)  // Infektio ja immuniteetti. - 2005. - huhtikuu ( osa 73 , nro 4 ). - P. 1907-1916 . - doi : 10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005 . — PMID 15784530 .
  4. ↑ 1 2 Ippagunta SK , Malireddi RK , Shaw PJ , Neale GA , Vande Walle L. , Green DR , Fukui Y. , Lamkanfi M. , Kanneganti TD Tulehdussovitin ASC säätelee adaptiivisten immuunisolujen toimintaa ohjaamalla Ra Dock2-mediaa aktivaatio ja aktiinipolymerointi.  (englanniksi)  // Nature Immunology. - 2011. - 4. syyskuuta ( osa 12 , nro 10 ). - s. 1010-1016 . doi : 10.1038 / ni.2095 . — PMID 21892172 .
  5. ↑ Kanneganti TD Tulehdus: synnynnäisen immuniteetin syttyminen.  (englanniksi)  // Immunological Reviews. - 2015. - toukokuu ( nide 265 , nro 1 ). - s. 1-5 . - doi : 10.1111/imr.12297 . — PMID 25879279 .
  6. ↑ Muruve DA , Pétrilli V. , Zaiss AK , White LR , Clark SA , Ross PJ , Parks RJ , Tschopp J. Inflammasomi tunnistaa sytosolisen mikrobin ja isäntä-DNA:n ja laukaisee synnynnäisen immuunivasteen.  (englanniksi)  // Luonto. - 2008. - 6. maaliskuuta ( nide 452 , nro 7183 ). - s. 103-107 . - doi : 10.1038/luonto06664 . — PMID 18288107 .
  7. ↑ Dombrowski Y. , Peric M. , Koglin S. , Kammerbauer C. , Göss C. , Anz D. , Simanski M. , Gläser R. , Harder J. , Hornung V. , Gallo RL , Ruzicka T. , Besch R. . , Schauber J. Sytosolinen DNA laukaisee tulehduksen aktivoitumisen keratinosyyteissä psoriaattisissa leesioissa.  (englanti)  // Tiede Translational Medicine. - 2011. - 11. toukokuuta ( osa 3 , nro 82 ). - s. 82-38 . - doi : 10.1126/scitranslmed.3002001 . — PMID 21562230 .
  8. ↑ 1 2 Dagenais M. , Skeldon A. , Saleh M. Tulehdus: Dr. Jurg Tschopp.  (englanniksi)  // Solujen kuolema ja erilaistuminen. - 2012. - tammikuu ( osa 19 , nro 1 ). - s. 5-12 . - doi : 10.1038/cdd.2011.159 . — PMID 22075986 .
  9. ↑ Hornung V. , Ablasser A. , ​​Charrel-Dennis M. , Bauernfeind F. , Horvath G. , Caffrey DR , Latz E. , Fitzgerald KA AIM2 tunnistaa sytosolisen dsDNA:n ja muodostaa kaspaasi-1:tä aktivoivan tulehduksen.  (englanniksi)  // Luonto. - 2009. - 26. maaliskuuta ( nide 458 , nro 7237 ). - s. 514-518 . - doi : 10.1038/luonto07725 . — PMID 19158675 .
  10. ↑ Cai X. , Chen J. , Xu H. , Liu S. , Jiang QX , Halfmann R. , Chen ZJ Prionin kaltainen polymerointi on signaalinsiirron taustalla antiviraalisessa immuunipuolustuksessa ja tulehduksellisessa aktivoinnissa.  (englanniksi)  // Solu. - 2014. - 13. maaliskuuta ( nide 156 , nro 6 ). - s. 1207-1222 . - doi : 10.1016/j.cell.2014.01.063 . — PMID 24630723 .
  11. ↑ Bergsbaken Tessa , Fink Susan L. , Cookson Brad T. Pyroptosis: isäntäsolukuolema ja tulehdus  //  Nature Reviews Microbiology. - 2009. - Helmikuu ( osa 7 , nro 2 ). - s. 99-109 . — ISSN 1740-1526 . - doi : 10.1038/nrmicro2070 .
  12. ↑ Yamin TT , Ayala JM , Miller DK Interleukiini-1:tä konvertoivan entsyymin alkuperäisen 45 kDa:n esiastemuodon aktivointi.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1996. - 31. toukokuuta ( nide 271 , nro 22 ). - P. 13273-13282 . doi : 10.1074 / jbc.271.22.13273 . — PMID 8662843 .
  13. ↑ Gu Y. , Kuida K. , Tsutsui H. , Ku G. , Hsiao K. , Fleming MA , Hayashi N. , Higashino K. , Okamura H. , Nakanishi K. , Kurimoto M. , Tanimoto T. , Flavell RA , Sato V. , Harding MW , Livingston DJ , Su MS Interleukiini-1-beeta-konvertoivan entsyymin välittämä interferoni-gamma-indusoiva tekijä.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 1997. - 10. tammikuuta ( nide 275 , nro 5297 ). - s. 206-209 . - doi : 10.1126/tiede.275.5297.206 . — PMID 8999548 .
  14. ↑ Cayrol C. , Girard JP . IL-1:n kaltainen sytokiini IL-33 inaktivoituu kaspaasi-1:n kypsymisen jälkeen.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2009. - 2. kesäkuuta ( nide 106 , nro 22 ). - P. 9021-9026 . - doi : 10.1073/pnas.0812690106 . — PMID 19439663 .
  15. ↑ Fink SL , Cookson BT Kaspaasi-1:stä riippuvainen huokosten muodostuminen pyroptoosin aikana johtaa infektoituneiden isäntämakrofagien osmoottiseen hajoamiseen.  (englanniksi)  // Cellular Microbiology. - 2006. - marraskuu ( osa 8 , nro 11 ). - P. 1812-1825 . doi : 10.1111/ j.1462-5822.2006.00751.x . — PMID 16824040 .
  16. ↑ Shao W. , Yeretssian G. , Doiron K. , Hussain SN , Saleh M. Kaspaasi-1-digestiomi tunnistaa glykolyysireitin kohteena infektion ja septisen shokin aikana.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2007. - 14. joulukuuta ( nide 282 , nro 50 ). - P. 36321-36329 . - doi : 10.1074/jbc.M708182200 . — PMID 17959595 .
  17. ↑ Gurcel L. , Abrami L. , Girardin S. , Tschopp J. , van der Goot FG Lipidiaineenvaihduntareittien kaspaasi -1-aktivaatio vasteena bakteerihuokosia muodostaville toksiineille edistää solujen eloonjäämistä.  (englanniksi)  // Solu. - 2006. - 22. syyskuuta ( nide 126 , nro 6 ). - s. 1135-1145 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.07.033 . — PMID 16990137 .
  18. ↑ Keller M. , Rüegg A. , Werner S. , Beer HD Aktiivinen kaspaasi-1 on epätavanomaisen proteiinierityksen säätelijä.  (englanniksi)  // Solu. - 2008. - 7. maaliskuuta ( nide 132 , nro 5 ). - s. 818-831 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.12.040 . — PMID 18329368 .
  19. ↑ Hsu, CG, Chávez, CL, Zhang, C., Sowden, M., Yan, C. ja Berk, BC (2022). Lipidiperoksidaatiotuote 4-hydroksinonenaali estää NLRP3-tulehdusaktivaatiota ja makrofagipyroptoosia. Solujen kuolema ja erilaistuminen, 1-14. PMID 35264781 doi : 10.1038/s41418-022-00966-5
  20. ↑ Joten A. , Busso N. Tulehduksen käsite ja sen reumatologiset vaikutukset.  (englanniksi)  // Nivel, luu, selkä: Revue Du Rhumatisme. - 2014. - lokakuu ( osa 81 , nro 5 ). - s. 398-402 . - doi : 10.1016/j.jbspin.2014.02.009 . — PMID 24703401 .
  21. ↑ Lamkanfi M. , Vande Walle L. , Kanneganti TD Deregulated inflammasome signaling in disease.  (englanniksi)  // Immunological Reviews. - 2011. - syyskuu ( osa 243 , nro 1 ). - s. 163-173 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2011.01042.x . — PMID 21884175 .
  22. ↑ Zielinski, MR NLRP3-inflammasomi moduloi unta ja NREM-unideltavoimaa, joka johtuu spontaanista valvetilasta, unen puutteesta ja lipopolysakkaridista : [ eng. ]  / MR Zielinski, D. Gerashchenko, SA Karpova … [ et al. ] // Aivot, käyttäytyminen ja immuniteetti : päiväkirja. - 2017. - Vol. 62.—s. 137–150. - doi : 10.1016/j.bbi.2017.01.012 . — PMID 28109896 . — PMC PMC5373953 .

Kirjallisuus