Kaspaasi 1 ( englanniksi Caspase -1 , lyhenne CASP1 ), myös interleukiini-1:tä konvertoiva entsyymi (lyhennetty ICE englanniksi Interleukin-1 converting enzim ) on proteolyyttinen entsyymi , on ensimmäinen tunnistettu entsyymi suuresta kysteiiniperheestä . proteaasit ( hydrolaasiluokka ), on evoluution mukaan konservoitunut entsyymi , joka pilkkoo proteolyysillä muita proteiineja , kuten tulehduksellisten sytokiinien esiasteita - interleukiini 1β ja interleukiini 18 , ja se on myös pyroptoosin indusoija , johon liittyy gasdermiini D -proteolyysi ja aktiivinen proteolyysi. kypsät peptidit [1] [2] [3] .
Kaspaasi 1:llä on keskeinen rooli soluimmuniteetissa tulehdusvasteen käynnistäjänä. Kun se on aktivoitu muodostamalla tulehduskompleksia, se käynnistää tulehdusta edistävän vasteen pilkkomalla ja siten aktivoimalla kaksi tulehdussytokiinia, interleukiini 1β (IL-1β) ja interleukiini 18 (IL-18), sekä pyroptoosin, ohjelmoidun lyyttinen solukuolemareitti gasdermin D -molekyylien pilkkomisen kautta. Kaksi kaspaasi-1:n aktivoimaa tulehduksellista sytokiinia vapautuvat solusta indusoimaan edelleen tulehdusvastetta naapurisoluissa [4] .
Entsyymiä koodaa CASP1 - geeni , joka sijaitsee 11. kromosomin pitkässä haarassa (q-haarassa) [5] . Entsyymi koostuu 404 aminohappotähteen sekvenssistä ja sen molekyylipaino on 45159 Da [6] .
Kaspaasi 1 on säilynyt monissa eläinkunnan eukaryooteissa evoluution konservatiivisuuden vuoksi . Koska sen rooli tulehduksellisessa immuunivasteessa, se ilmentyy voimakkaasti immuunipuolustukseen osallistuvissa kudoksissa ja elimissä, kuten maksassa , munuaisissa , pernassa ja veressä ( neutrofiilit ) [7] [8] . Infektion jälkeen tulehdusvaste lisää CASP1:n ilmentymistä positiivisen palautemekanismin kautta , joka tehostaa vastetta [8] .
Kaspaasi 1 tuotetaan tsymogeenina (pro-kaspaasi 1), joka voidaan sitten pilkkoa 20 kDa:n (p20) ja 10 kDa:n (p10) alayksiköiksi, joista tulee sitten osa aktiivista entsyymiä. Aktiivinen kaspaasi 1 sisältää kaksi heterodimeeriä p20 ja p10. Kaspaasi sisältää aktiivisen kohdan katalyyttisen domeenin, joka kattaa sekä p20- että p10-alayksiköt [9] , ja ei-katalyyttisen kaspaasin aktivointi- ja rekrytointidomeenin ( CARD ). Se on vuorovaikutuksessa muiden CARD-domeenia sisältävien proteiinien, kuten apoptoosiin liittyvän CARD-proteiinia sisältävän Speck-like proteiinin ( ASC ) ja Nod-like reseptorin (NLR) NLRC4 :n kanssa CARD-CARD-domeenivuorovaikutusten kautta välittäen tulehdusvasteita monissa sairaudet [3] [10] .
Aktivoitu kaspaasi 1 pilkkoo proteolyyttisesti pro-IL-1β:n ja pro-IL-18:n aktiivisiksi muodoiksi, IL-1β ja IL-18. Aktiiviset sytokiinit johtavat tulehdusvasteeseen, joka tapahtuu seuraavaksi. Kaspaasi 1 pilkkoo myös gasdermiini D:n aktiiviseen muotoonsa, mikä johtaa pyroptoosiin [10] .
Kypsyessään sytokiinit käynnistävät myöhempiä signalointitapahtumia indusoidakseen pro-inflammatorisen vasteen sekä lisätäkseen antiviraalisen geenin ilmentymistä. Nopeus, spesifisyys ja vastetyypit riippuvat vastaanotetusta signaalista sekä sen vastaanottaneesta sensoriproteiinista. Signaaleja, joita tulehdukset voivat vastaanottaa, ovat viruksen kaksijuosteinen RNA , urea , vapaat radikaalit ja muut soluuhkaan liittyvät signaalit, jopa muiden immuunivastereittien sivutuotteet [11] .
Kypsät sytokiinit eivät itsessään sisällä tarvittavia lajittelusekvenssejä päästäkseen ER-Golgin eritysreitille, joten niitä ei poisteta solusta tavanomaisilla menetelmillä. Teoreettisesti ehdotetaan kuitenkin, että näiden tulehdusta edistävien sytokiinien vapautuminen on riippumatonta pyroptoosin aiheuttamasta solun hajoamisesta ja että se on itse asiassa aktiivinen prosessi. Tämän hypoteesin puolesta ja vastaan on todisteita. Se tosiasia, että monissa solutyypeissä sytokiineja erittyy, vaikka niillä ei ole lainkaan merkkejä pyroptoosista, tukee tätä hypoteesia [12] [13] . Jotkut kokeet kuitenkin osoittavat, että gasdermin D:n ei-toiminnallisilla mutanteilla on edelleen normaali sytokiinien pilkkoutuminen, mutta niiltä puuttuu kyky erittää niitä, mikä osoittaa, että pyroptoosia voidaan todellakin tarvita erittymiseen jollakin tavalla [14] .
Tulehdusvasteen jälkeen aktivoitu kaspaasi-1 voi indusoida pyroptoosin, solukuoleman lyyttisen muodon, riippuen vastaanotetusta signaalista sekä sen vastaanottaneen tulehdusproteiinin spesifisestä domeenista. Vaikka pyroptoosia voidaan tarvita tai ei vaadita täydelliseen tulehdusvasteeseen, tulehdusvaste vaaditaan täysin ennen pyroptoosin esiintymistä. Pyroptoosin indusoimiseksi kaspaasi-1 pilkkoo gasdermiini D:tä, joka joko suoraan tai jonkin signalointikaskadin kautta johtaa pyroptoosiin [12] . Pyroptoosin tarkkaa mekanismia ei tunneta [12] .
Kaspaasi-1:n on myös osoitettu aiheuttavan nekroosia ja voi myös toimia eri kehitysvaiheissa. Samankaltaisen proteiinin tutkimukset hiirillä viittaavat rooliin Huntingtonin taudin patogeneesissä . Vaihtoehtoinen geenisilmukointi johtaa viiteen transkriptiomuunnelmaan, jotka koodaavat erilaisia isoformeja [15] . Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet kaspaasi-1:n osallistumisen HIV-infektion aiheuttaman CD4-T-solukuoleman edistämiseen , jotka ovat kaksi merkittävää tapahtumaa, jotka edistävät HIV:n etenemistä ja johtavat AIDSiin [16] [17] .
Kaspaasi-1, yleensä fysiologisesti inaktiivisessa tsymogeenimuodossaan, aktivoituu, kun se kootaan rihmamaiseksi tulehduskompleksiksi ( inflammasomi ) autoproteolyysillä p10- ja p20-alayksiköiksi [18] [19] . Inflammasomi on pyöreä kompleksi, joka koostuu trimeereistä, jotka ovat spesifisiä proteiini-proteiinisignaaleille, kuten NLR-reseptoriperhe ja AIM-1-reseptorit (ei ole melanoomassa), adapteriproteiineista, kuten ASC , ja kaspaasista, tässä tapauksessa kaspaasi 1:stä. joissakin tapauksissa, joissa signalointiproteiinit sisältävät omat CARD-domeeninsa, kuten NLRP1 :ssä ja NLRC4 :ssä , CARD-CARD-vuorovaikutus on suora, eli kompleksissa ei ole adapteriproteiinia. On olemassa erilaisia sensorisia ja adapteriproteiineja, joiden erilaiset yhdistelmät tarjoavat vasteita tiettyjen signaalien aktivoimiin tulehdusreaktioihin. Tämä mahdollistaa sen, että solussa on erilaiset tulehdusten pitoisuudet vastaanotetun signaalin vakavuudesta riippuen [12] [20] .
CARD-only domain-containing proteins (COP-proteiinit) ovat nimensä mukaisesti proteiineja, jotka sisältävät vain ei-katalyyttisiä CARD-domeeneja. Koska CARD-CARD-vuorovaikutukset ovat tärkeitä tulehduksen muodostumisessa, monet COP:t ovat tunnettuja kaspaasin aktivaation estäjiä. Kaspaasi-1:n osalta geenit, jotka vastaavat COP-ICEBERG-, COP1- (ICE/pseudo-ICE)- ja INCA- (Inhibitory CARD) -kompleksien spesifisestä vuorovaikutuksesta, löytyvät kaikki lähellä lokusta, ja niiden uskotaan syntyneen geenien kaksinkertaistumisesta ja myöhemmät katalyyttisten domeenien deleetiot. Vaikka ne kaikki ovat vuorovaikutuksessa inflammasomin kanssa CARD-CARD-vuorovaikutuksen kautta, ne eroavat kuitenkin siitä, kuinka ne suorittavat estotoimintojaan sekä niiden estotehokkuutta [19] [21] [22] .
Esimerkiksi ICEBERG indusoi kaspaasi 1 -filamenttien muodostumista ja siten siirtyy filamentteihin, mutta sillä ei ole kykyä estää tulehdussairauksien aktivoitumista. Sen sijaan sen uskotaan estävän kaspaasi-1:n aktivaatiota häiritsemällä sen vuorovaikutusta muiden CARD-domeenin sisältävien tärkeiden proteiinien kanssa [19] [21] [22] .
INCA puolestaan estää suoraan inflammasomien kokoonpanon kaspaasin CARD-domeenien oligomeerien liittymisen (laajentumisen) kautta ja estää siten tulehduksellisten filamenttien lisäpolymeroinnin [10] [21] [22] [23] .
Samoin POP-proteiinit (vain pyriiniproteiinit) säätelevät kaspaasi-1-aktivaatiota estämällä tulehdusprosessin aktivoitumista, vaikuttaen sitoutumismekanismiin ja estämällä PYD-vuorovaikutuksia, joilla on myös rooli tulehdussairauksien muodostumisessa, vaikka Tarkkoja mekanismeja ei ole vielä tarkasti asennettu [22] [24] .
| Proteaasit : kysteiini(tioli)proteaasit ( EC 3.4.22) | |
|---|---|
| Kalpain |
|
| Kaspaasi |
|
| Katepsiini | |
| Johdettu kasveista (hedelmistä) | |
| Levätä |
|