Kaspaasi 8

Kaspaasi 8 ( englanniksi Caspase  8 , lyhenne CASP8 ) on proteolyyttinen entsyymi , yksi kaspaaseista , jota koodaa samanniminen CASP8 -geeni , joka sijaitsee ihmisillä 2. kromosomin lyhyessä käsivarressa (p-arm) . Todennäköisimmin se vaikuttaa kaspaasiin 3 . CASP8-ortologeja [1] on tunnistettu useista nisäkäslajeista, joista on saatavilla täydelliset genomitiedot. Näitä ainutlaatuisia ortologeja esiintyy myös linnuissa.

Proteiinipolypeptidiketjun pituus on 479 aminohappotähdettä ja molekyylipaino on 55 391 Da [2] .

Toiminnot

CASP8-geeni koodaa kysteiini-asparagiinihappoproteaasi (kaspaasi) -perheeseen kuuluvaa proteiinia. Kaspaasien peräkkäisellä aktivaatiolla on keskeinen rooli soluapoptoosin toteutusvaiheessa . Kaspaasit esiintyvät inaktiivisina proentsyymeinä, jotka koostuvat prodomeenista, suuresta proteaasialayksiköstä ja pienestä alayksiköstä. Kaspaasin aktivaatio vaatii proteolyyttistä prosessointia konservoituneilla sisäisillä asparagiinitähteillä heterodimeerisen entsyymin muodostamiseksi, joka koostuu suurista ja pienistä alayksiköistä. Tämä proteiini osallistuu ohjelmoituun solukuolemaan, joka johtuu Fas-reseptorin aktivaatiosta ja erilaisista apoptoottisista ärsykkeistä. On ehdotettu, että tämän proteiinin N-terminaalinen FADD:n kaltainen kuoleman efektoridomeeni voi olla vuorovaikutuksessa Fas-vuorovaikutteisen FADD-proteiinin kanssa. Tätä proteiinia on löydetty Huntingtonin tautia sairastavien potilaiden aivojen vaurioituneen alueen liukenemattomasta osasta , mutta ei potilailla, joilla on normaalit kontrollit, mikä osoittaa sen roolin hermostoa rappeutuvissa sairauksissa . Monia vaihtoehtoisesti silmukoituja transkriptimuunnelmia, jotka koodaavat erilaisia ​​isoformeja, on kuvattu, vaikka kaikkien varianttien täyspitkiä sekvenssejä ei ole määritetty [3] .

Kliininen merkitys

Hyvin harvinaiset immuunijärjestelmän geneettiset häiriöt voivat johtua tämän geenin mutaatioista. Tämä sairaus, jota kutsutaan CEDS:ksi (lyhenne sanoista Kaspaasi kahdeksan puutostila ), tarkoittaa "kaspaasi kahdeksan puutostilaa". CEDS:llä on samanlaisia ​​ominaisuuksia kuin ALPS (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome), toinen apoptoottinen geneettinen sairaus, johon on lisätty immuunikatofenotyyppi. Siten kliinisiä ilmenemismuotoja ovat splenomegalia ja lymfadenopatia , toistuvien sinopulmonaaristen infektioiden, toistuvan limakalvon herpesvirusinfektion, jatkuvat syylät, molluscum contagiosum ja hypogammaglobulinemia lisäksi. Lymfosyyttinen infiltratiivinen sairaus havaitaan toisinaan parenkymaalisissa elimissä, mutta autoimmuniteetti on minimaalista eikä lymfoomaa havaita potilailla, joilla on CEDS . CEDS periytyy autosomaalisesti resessiivisesti [4] .

CEDS-potilaiden kliininen fenotyyppi oli paradoksi, koska kaspaasin 8 uskottiin olevan ensisijaisesti pro-apoptoottinen proteaasi, joka osallistuu ensisijaisesti signaalin välittämiseen kasvainnekroositekijäreseptoriperheen kuolemareseptoreista, kuten Fas. Vika lymfosyyttien aktivaatiossa ja suojaavassa immuniteetissa viittaa siihen, että kaspaasi 8 suorittaa ylimääräisiä signalointitoimintoja lymfosyyteissä. Lisätyöt osoittivat, että kaspaasia 8 tarvitaan transkriptiotekijän "ydintekijä κB" ( NF-KB ) induktioon antigeenireseptorien, Fc-reseptorien tai Toll-kaltaisten reseptorien 4 kautta T-, B-lymfosyyteissä ja NK-soluissa tapahtuneen stimulaation jälkeen [4] .

Kaspaasi 8:n on havaittu biokemiallisesti osallistuvan NF-KB-kinaasi-inhibiittorin (IKK) kompleksiin ylävirran sovitinkompleksin Bcl10-MALT1 (lymfaattinen kudoksen limakalvo) kanssa, mikä on kriittinen NF-KB:n tuman translokaation induktiolle. Lisäksi kaspaasin 8 biokemiallinen muoto erosi kahdella tavalla. Kuolemareittiä varten kaspaasi 8:n tsymogeeni pilkotaan alayksiköiksi, jotka kokoontuvat muodostamaan kypsän, erittäin aktiivisen kaspaasiheterotetrameerin, kun taas aktivaatioreitillä tsymogeeni näyttää pysyvän ehjänä, mikä mahdollisesti rajoittaa sen proteolyyttistä toimintaa, mutta parantaa sen kapasiteettia. adapteriproteiinina [4] .

Vuorovaikutus

Kaspaasi 8 on vuorovaikutuksessa seuraavien proteiinien kanssa:

• BCAP31 , [5]
• BID , [6] [7]
• Bcl-2 , [7] [8]
• CFLAR , [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
• Kaspaasi 10 , [6] [7] [9] [16]
• Kaspaasi 2 , [7] [16]
• Kaspaasi 3 , [7] [16]
• Kaspaasi 6 , [7] [16] [17]
• Kaspaasi 7 , [7] [16]
• Kaspaasi 9 , [7] [16]
• DEDD , [18] [19] [20]
• FADD , [6] [9] [12] [21] [22] [23] [24]
• FasL , [6] [9]
• FasR , [6] [10] [25]
• IFT57 , [26]
• NOL3 , [27]
• PEA15 , [28] [29]
• RIPK1 , [21] [30] [31]
• TNFRSF10B , [6] [25] ja
• TRAF1 . [9] [32]

Metaboliset kartat

Muistiinpanot

1. ↑ OrthoMaM-fylogeneettinen markkeri: CASP8-koodaussekvenssi .  (määrätön) (linkki ei saatavilla)
2. ↑ UniProt  ,  Q14790 . Haettu 19. lokakuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 29. elokuuta 2017.  (määrätön)
3. ↑ Entrez-geeni: CASP8-kaspaasi 8, apoptoosiin liittyvä kysteiinipeptidaasi . Arkistoitu alkuperäisestä 11. toukokuuta 2009. (määrätön)
4. ↑ 1 2 3 Chun HJ, Zheng L., Ahmad M., Wang J., Speirs CK, Siegel RM, Dale JK, Puck J., Davis J., Hall CG, Skoda-Smith S., Atkinson TP, Straus SE , Lenardo MJ Pleiotrooppiset viat lymfosyyttien aktivaatiossa, jotka aiheutuvat kaspaasi-8-mutaatioista, jotka johtavat ihmisen immuunikatokseen  (englanniksi)  // Nature : Journal. - 2002. - Voi. 419 , no. 6905 . - s. 395-399 . - doi : 10.1038/luonto01063 . — PMID 12353035 .
5. ↑ Ng FW, Nguyen M., Kwan T., Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC p28 Bap31, Bcl-2/Bcl-XL- ja prokaspaasi-8:aan liittyvä proteiini endoplasmisessa  retikulumissa  // J. Cell Biol. : päiväkirja. - 1997. - lokakuu ( osa 139 , nro 2 ) . - s. 327-338 . doi : 10.1083 / jcb.139.2.327 . — PMID 9334338 .
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Gajate C., Mollinedo F. Sytoskeleton -välitteinen kuolemareseptori ja ligandipitoisuus lipidilautoissa muodostaa apoptoosia edistäviä klustereita syövän kemoterapiassa  (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2005. - maaliskuu ( nide 280 , nro 12 ). - P. 11641-11647 . - doi : 10.1074/jbc.M411781200 . — PMID 15659383 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Guo Y., Srinivasula SM, Druilhe A., Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES Kaspaasi-2 indusoi apoptoosia vapauttamalla proapoptoottisia proteiineja mitokondrioista  (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2002. - huhtikuu ( nide 277 , nro 16 ). - P. 13430-13437 . - doi : 10.1074/jbc.M108029200 . — PMID 11832478 .
8. ↑ Poulaki V., Mitsiades N., Romero ME, Tsokos M. Fas-välitteinen apoptoosi neuroblastoomassa vaatii mitokondrioiden aktivaatiota ja sitä estävät FLICE-inhibiittoriproteiini ja Bcl-2  //  Cancer Research : päiväkirja. — American Association for Cancer Research, 2001. - Kesäkuu ( nide 61 , nro 12 ). - P. 4864-4872 . — PMID 11406564 .
9. ↑ 1 2 3 4 5 Micheau O., Tschopp J. TNF-reseptori I -välitteisen apoptoosin induktio kahden peräkkäisen signalointikompleksin kautta  (englanniksi)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 2003. - Heinäkuu ( osa 114 , nro 2 ). - s. 181-190 . - doi : 10.1016/s0092-8674(03)00521-x . — PMID 12887920 .
10. ↑ 1 2 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV Casper on FADD- ja kaspaaseihin liittyvä apoptoosin indusoija  //  Immunity : Journal. - Cell Press , 1997. - Kesäkuu ( osa 6 , nro 6 ). - s. 751-763 . - doi : 10.1016/s1074-7613(00)80450-1 . — PMID 9208847 .
11. ↑ Goltsev YV, Kovalenko AV, Arnold E., Varfolomeev EE, Brodianskii VM, Wallach D. CASH, uusi kaspaasihomologi kuoleman efektoridomeeneilla  (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1997. - elokuu ( nide 272 , nro 32 ). - P. 19641-19644 . doi : 10.1074 / jbc.272.32.19641 . — PMID 9289491 .
12. ↑ 1 2 Srinivasula SM, Ahmad M., Ottilie S., Bullrich F., Banks S., Wang Y., Fernandes-Alnemri T., Croce CM, Litwack G., Tomaselli KJ, Armstrong RC, Alnemri ES FLAME-1 , uusi FADD:n kaltainen anti-apoptoottinen molekyyli, joka säätelee Fas/TNFR1-indusoitua apoptoosia  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1997. - Heinäkuu ( nide 272 , nro 30 ). - P. 18542-18545 . doi : 10.1074 / jbc.272.30.18542 . — PMID 9228018 .
13. ↑ Micheau O., Thome M., Schneider P., Holler N., Tschopp J., Nicholson DW, Briand C., Grütter MG FLIP:n pitkä muoto on kaspaasi-8:n aktivaattori Fasin kuolemaa indusoivassa signalointikompleksissa  (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2002. - marraskuu ( nide 277 , nro 47 ). - P. 45162-45171 . - doi : 10.1074/jbc.M206882200 . — PMID 12215447 .
14. ↑ Han DK, Chaudhary PM, Wright ME, Friedman C., Trask BJ, Riedel RT, Baskin DG, Schwartz SM, Hood L. MRIT, uusi kuoleman vaikuttajadomeenia sisältävä proteiini, on vuorovaikutuksessa kaspaasien ja BclXL:n kanssa ja käynnistää solukuoleman  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1997. - lokakuu ( osa 94 , nro 21 ). - P. 11333-11338 . - doi : 10.1073/pnas.94.21.11333 . — PMID 9326610 .
15. ↑ Roth W., Stenner-Liewen F., Pawlowski K., Godzik A., Reed JC DEDD2:n, kuoleman efektoridomeenia sisältävän proteiinin tunnistaminen ja karakterisointi  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2002. - maaliskuu ( nide 277 , nro 9 ). - P. 7501-7508 . - doi : 10.1074/jbc.M110749200 . — PMID 11741985 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 Srinivasula SM, Ahmad M., Fernandes-Alnemri T., Litwack G., Alnemri ES Fas-apoptoottisen reitin molekyylijärjestys: Fas/APO-1 proteaasi Mch5 on CrmA:ta estävä proteaasi, joka aktivoi useita Ced-3  / ICE:n kaltaisia ​​kysteiiniproteaaseja  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1996. - joulukuu ( osa 93 , nro 25 ). - P. 14486-14491 . - doi : 10.1073/pnas.93.25.14486 . — PMID 8962078 .
17. ↑ Cowling V., Downward J. Kaspaasi-6 on kaspaasi-8:n suora aktivaattori sytokromi c:n aiheuttamassa apoptoosireitissä: ehdoton vaatimus kaspaasi-6-prodomainin poistamiselle  // Cell Death Differ  .  : päiväkirja. - 2002. - lokakuu ( osa 9 , nro 10 ). - s. 1046-1056 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401065 . — PMID 12232792 .
18. ↑ Zhan Y., Hegde R., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES Kuolemanefektoridomeenia sisältävät proteiinit DEDD ja FLAME-3 muodostavat ydinkomplekseja ihmisen transkriptiotekijä   IIIC :n TFIIIC102-alayksikön kanssa // Cell Death Different.  : päiväkirja. - 2002. - huhtikuu ( osa 9 , nro 4 ). - s. 439-447 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401038 . — PMID 11965497 .
19. ↑ Alcivar A., ​​​​Hu S., Tang J., Yang X. DEDD ja  DEDD2 liittyvät kaspaasi-8/10:een ja signaalisolukuolemaan  // Onkogeeni : päiväkirja. - 2003. - tammikuu ( osa 22 , nro 2 ) . - s. 291-297 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206099 . — PMID 12527898 .
20. ↑ Stegh AH, Schickling O., Ehret A., Scaffidi C., Peterhänsel C., Hofmann TG, Grummt I., Krammer PH, Peter ME DEDD, uusi kuolemanefektoridomeenia sisältävä proteiini, kohdistettu  tumaan )  // EMBO J. : päiväkirja. - 1998. - lokakuu ( osa 17 , nro 20 ). - P. 5974-5986 . - doi : 10.1093/emboj/17.20.5974 . — PMID 9774341 .
21. ↑ 1 2 Oshima S., Turer EE, Callahan JA, Chai S., Advincula R., Barrera J., Shifrin N., Lee B., Benedict Yen TS, Yen B., Woo T., Malynn BA, Ma A ABIN-1 on ubikvitiinianturi, joka rajoittaa solukuolemaa ja ylläpitää alkion kehitystä  //  Nature: Journal . - 2009. - Helmikuu ( nide 457 , nro 7231 ). - s. 906-909 . - doi : 10.1038/luonto07575 . — PMID 19060883 .
22. ↑ Henshall DC, Araki T., Schindler CK, Shinoda S., Lan JQ, Simon RP Kuolemaan liittyvän proteiinikinaasin ilmentyminen ja rekrytointi tuumorinekroositekijän signalointireitille lyhyiden kohtausten jälkeen   // J. Neurochem . : päiväkirja. - 2003. - syyskuu ( nide 86 , nro 5 ). - s. 1260-1270 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01934.x . — PMID 12911633 .
23. ↑ Boldin MP, Goncharov TM, Goltsev YV, Wallach D. MACH:n, uuden MORT1/FADD-vuorovaikutteisen proteaasin osallistuminen Fas/APO-1- ja TNF-reseptorin aiheuttamaan solukuolemaan  (englanniksi)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 1996. - Kesäkuu ( osa 85 , nro 6 ). - s. 803-815 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81265-9 . — PMID 8681376 .
24. ↑ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A. Fas-assosioituneiden kuolemadomeenin vuorovaikutusten säätely kuoleman efektoridomeenilla, joka tunnistetaan modifioidulla käänteisellä kaksihybridinäytöllä  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2002. - syyskuu ( nide 277 , nro 37 ). - P. 34343-34348 . - doi : 10.1074/jbc.M204169200 . — PMID 12107169 .
25. ↑ 1 2 MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Cohen GM, Alnemri ES Kahden uuden reseptorin tunnistaminen ja molekyylikloonaus sytotoksiselle ligandille TRAIL  //  J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 1997. - lokakuu ( nide 272 , nro 41 ). - P. 25417-25420 . doi : 10.1074 / jbc.272.41.25417 . — PMID 9325248 .
26. ↑ Gervais FG, Singaraja R., Xanthoudakis S., Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M., Hackam AS, Tam J., Vaillancourt JP, Houtzager V., Rasper DM, Roy S., Hayden MR, Nicholson DW Recruitment ja kaspaasi-8:n aktivointi Huntingtinin kanssa vuorovaikutuksessa olevan Hip-1-proteiinin ja uuden kumppanin Hippin toimesta  // Nat  . Cell biol.  : päiväkirja. - 2002. - Helmikuu ( osa 4 , nro 2 ). - s. 95-105 . doi : 10.1038 / ncb735 . — PMID 11788820 .
27. ↑ Koseki T., Inohara N., Chen S., Núñez G. ARC, luurankolihaksissa ja sydämessä ilmentyvän apoptoosin estäjä, joka on selektiivisesti vuorovaikutuksessa kaspaasien kanssa   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal . - 1998. - huhtikuu ( nide 95 , nro 9 ). - P. 5156-5160 . - doi : 10.1073/pnas.95.9.5156 . — PMID 9560245 .
28. ↑ Kitsberg D., Formstecher E., Fauquet M., Kubes M., Cordier J., Canton B., Pan G., Rolli M., Glowinski J., Chneiweiss H. Knock-out of the neural death effector domain protein PEA-15 osoittaa, että sen ilmentyminen suojaa astrosyyttejä TNFalpha-indusoidulta apoptoosilta  //  J. Neurosci. : päiväkirja. - 1999. - lokakuu ( osa 19 , nro 19 ). - P. 8244-8251 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-19-08244.1999 . — PMID 10493725 .
29. ↑ Condorelli G., Vigliotta G., Cafieri A., Trencia A., Andalò P., Oriente F., Miele C., Caruso M., Formisano P., Beguinot F. PED/PEA-15: anti-apoptotic molekyyli, joka säätelee FAS/TNFR1-indusoitua apoptoosia  (englanniksi)  // Onkogeeni : päiväkirja. - 1999. - elokuu ( osa 18 , nro 31 ). - P. 4409-4415 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202831 . — PMID 10442631 .
30. ↑ Chaudhary PM, Eby MT, Jasmin A., Kumar A., ​​​​Liu L., Hood L. NF-kappaB-reitin aktivointi kaspaasi 8:lla ja sen  homologeilla //  Onkogeeni : päiväkirja. - 2000. - syyskuu ( osa 19 , nro 39 ). - P. 4451-4460 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203812 . — PMID 11002417 .
31. ↑ Bertrand MJ, Milutinovic S., Dickson KM, Ho WC, Boudreault A., Durkin J., Gillard JW, Jaquith JB, Morris SJ, Barker PA cIAP1 ja cIAP2 helpottavat syöpäsolujen selviytymistä toimimalla E3-ligaaseina, jotka edistävät RIP1:n ubikvitinaatiota  ( englanti)  // Mol. solu : päiväkirja. - 2008. - Kesäkuu ( osa 30 , nro 6 ). - s. 689-700 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.014 . — PMID 18570872 .
32. ↑ Leo E., Deveraux QL, Buchholtz C., Welsh K., Matsuzawa S., Stennicke HR, Salvesen GS, Reed JC TRAF1 on kaspaasien substraatti, joka aktivoituu tuumorinekroositekijäreseptorin alfa-indusoidun   apoptoosin aikana / J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2001. - maaliskuu ( nide 276 , nro 11 ). - P. 8087-8093 . - doi : 10.1074/jbc.M009450200 . — PMID 11098060 .

Katso myös

• Kaspaasi
• apoptoosi