Modafiniili

Modafiniili  on analeptti , jota käytetään narkolepsiaan liittyvän uneliaisuuden hoitoon .

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto ( FDA ) on myös hyväksynyt modafiniilin vuorotyöun liittyvään unihäiriöön (SWSD ) liittyvien unihäiriöiden ja obstruktiiviseen uniapneaan liittyvän uneliaisuuden hoitoon .  Euroopan lääkevirasto suosittelee kuitenkin uusien modafiniilia sisältävien lääkkeiden reseptien rajoittamista narkolepsiatapauksiin neuropsykiatristen, iho- ja allergisten sivuvaikutusten riskin vuoksi [1] [2] . Samaan aikaan, koska nämä sivuvaikutukset havaitaan useimmiten lääkkeen kahden ensimmäisen käyttöviikon aikana, sen käyttöä aikaisempien reseptien mukaan ei ole rajoitettu.

Modafiniilin käyttö suhteellisen turvallisena psykostimulanttina on myös suosittua .

Venäjällä vuonna 2012 modafiniili sisällytettiin psykotrooppisten aineiden luetteloon [3] .

Käyttöaiheet ja annostusohjelma

Näiden käyttöaiheiden lisäksi modafiniili on hyväksynyt myös joidenkin maiden valtionhallinnon viranomaiset idiopaattisen hypersomnian (epänormaalin päiväuneliaisuuden, jonka syytä ei ole selkeästi diagnosoitu) hoitoon.

Narkolepsiaan ja obstruktiiviseen uniapneaan liittyvän hypersomnian hoitoon suositellaan lääkkeen kerta-annosta aamulla 200 mg:n annoksella [4] , vaikka kliinisistä tutkimuksista on olemassa tietoja, joiden mukaan kaksinkertainen käyttö ( aamulla ja keskipäivällä) 200 mg on tehokkaampi [5] . 400 mg:n kerta-annos ei lisää merkittävästi tehoa verrattuna 200 mg:n annokseen [5] [6] .

Työvuorovuoroon liittyvän uneliaisuuden hoidossa suositellaan 200 mg:n kerta-annosta [7] lääkettä 1 tunti ennen työvuoron alkua [4] , hyvä vaikutus saavutetaan myös kerta-annoksella 300 mg [8] .

Kaikissa tapauksissa päivittäinen annos ei saa ylittää 400 mg [9] ; lääkkeen ottamista iltapäivällä ei suositella, koska modafiniili poistuu elimistöstä hitaasti ( puoliintumisaika 12–15 tuntia) ja saattaa häiritä normaalia yöunta [6] . Yleensä annossuositukset vaihtelevat 100 - 400 mg päivässä 1-2 annoksena.

Väärinkäyttö

Modafiniiliä käytetään laajalti unihäiriöiden vähentämiseen. Sitä käytetään myös ilman lääkärin määräämää yleistä väsymystä, joka ei liity unenpuutteeseen, kuten tarkkaavaisuushäiriön (ADHD) hoidossa ja masennuslääkkeiden lisänä (erityisesti henkilöillä, joilla on huomattavaa jäännösväsymystä). [10] .

Käytä suorituskyvyn parantamiseen

Tietotyöntekijät ja opiskelijat käyttävät modafiniilia aivojen suorituskyvyn parantamiseen. Riippumaton tutkimus osoitti, että sekä modafiniili että muut aineet ( metyylifenidaatti ja deksamfetamiini ) eivät paranna henkisen työn laatua, päinvastoin hidastavat älyllisten tehtävien nopeutta. Huumeita käyttävät ihmiset työskentelevät kovemmin ja liikkuvat nopeammin, mutta viettävät paljon aikaa tarpeettomiin liikkeisiin [11] .

Armeijan ja astronautien käyttö

Useiden maiden armeijat ovat osoittaneet kiinnostusta modafiniiliin vaihtoehtona amfetamiinille, huumeille, joita käytetään perinteisesti taistelutilanteissa, joissa joukot kohtaavat univajetta, kuten pitkissä tehtävissä. Ranskan hallitus totesi, että muukalaislegioona käytti modafiniiliä tiettyjen salaisten operaatioiden aikana. Ison-Britannian puolustusministeriö on antanut ohjeita modafiniilin [12] QinetiQ:n tutkimiseen ja käyttänyt 300 000 euroa tutkimukseen [13] . Vuonna 2011 Intian ilmavoimat ilmoittivat modafiniilin sisällyttämisestä suunnitelmiin [14] . Intian asevoimien lääkintäpalvelu tutkii sen käyttöä.

Yhdysvaltain armeijassa modafiniili on hyväksytty käytettäväksi useissa ilmavoimien operaatioissa, ja sitä tutkitaan myös muihin käyttötarkoituksiin [15] . Eräässä helikopterilentäjien tutkimuksessa ehdotettiin, että 600 mg modafiniilia kolmessa annoksessa voitaisiin käyttää vasteen ja tarkkuuden ylläpitämiseen deprivaatiota edeltävällä tasolla 40 tunnin ajan ilman unta [16] . Oli kuitenkin huomattavaa pahoinvointia ja huimausta. Eräässä toisessa taistelulentäjien tutkimuksessa modafiniilin osoitettiin kolmeen jaettuna 100 mg:n annoksena säilyttävän lennon hallinnan tarkkuuden univajeissa olevilla F-117-lentäjillä noin 27 %:ssa lähtötasosta 37 tunnin ajan ilman merkittäviä sivuvaikutuksia [17] . Sotilasoperaatiota simuloivassa 88 tunnin univajetta koskevassa tutkimuksessa 400 mg:n vuorokausiannos oli lievästi hyödyllinen taisteluvalmiuden ja suorituskyvyn ylläpitämisessä lumelääkekontrollissa, mutta tutkijat päättelivät, että tämä annos ei ollut tarpeeksi suuri kompensoimaan suurta osaa vaikutuksesta. täydellisestä unen puutteesta [18] .

Journal of the Canadian Medical Society raportoi, että astronautit ovat käyttäneet modafiniilia pitkillä lennoilla kansainväliselle avaruusasemalle . Modafiniili on "miehistön käytettävissä optimoimaan väsymyssuorituskykyä" ja auttaa vuorokausihäiriöissä ja heikentämään astronauttien unen laatua [19] . Korkean riskin, laajamittaisten ja pitkien poliisioperaatioiden aikana kenttälääkärit Marylandissa, Yhdysvalloissa, voivat antaa 200 mg modafiniilia kerran päivässä lainvalvontaviranomaisille parantaakseen keskittymistä ja keskittymistä ja helpottaakseen toimintaa rajoitetuin lepoajoin.

Muut käyttötarkoitukset

Modafiniilia käytetään laajalti ilman reseptiä unentarpeen tukahduttamiseen, kun taas se parantaa lyhytaikaista muistia unen puutteen jälkeen . Sen lisäksi, että ihmiset käyttävät itse modafiniilia kykyjensä parantamiseksi, lääkärit käyttävät sitä laajasti moniin eri tarkoituksiin. Yhdysvalloissa ja monissa muissa maissa lääkkeet rekisteröidään vain yhteen käyttöön, mutta lääkärit voivat määrätä niitä eri tarkoituksiin ottaen huomioon potilaan yksilölliset tarpeet. Tätä off-label -käyttöä käytetään hyvin laajalti. Modafiniilia käytetään masennuksen ja väsymyksen [20] [21] , fibromyalgian, kroonisen väsymysoireyhtymän, myotonisen dystrofian [22] , opiaattien aiheuttaman uneliaisuuden [23] , aivohalvauksen [24] ja Parkinsonin taudin [25] hoitoon . Se parantaa subjektiivista mielialaa ja ystävällisyyttä, ainakin vuorotyöntekijöille. Käytetään jet lag -viiveen takia. Modafiniili voi myös olla tehokas ja hyvin siedetty hoito potilaille, joilla on kausiluonteinen mielialahäiriö. Jotkut lääkärit määräävät sen myös "pöllö"-oireyhtymään. On näyttöä siitä, että modafiniili yksinään käytettynä on tehokas joillekin ihmisten alaryhmille, joilla on depersonalisaatio-derealisaatio-oireyhtymä . Ihmisten alaryhmät, joihin se useimmiten vaikuttaa, ovat ihmiset, joilla on huomion puute, hermoston alhainen kiihtyvyys ja lisääntynyt uneliaisuus. Kliinisiä tutkimuksia ei kuitenkaan ole tehty. Tohtori Evan Torch kutsuu SSRI -lääkkeiden ja modafiniilin yhdistelmää "piilotettu helmi, joka voi todella auttaa parantamaan depersonalisaatiohäiriötä" [26] .

Kokeellinen käyttö

Kokaiiniriippuvuuden hoito

Modafiniilia tutkitaan mahdollisena kokaiiniriippuvuuden hoitona, johtuen useista syistä molempien lääkkeiden biokemialliseen mekanismiin sekä havaintoon, että modafiniilin kliininen vaikutus on monin tavoin kokaiinin vieroitusoireiden vastakohta.

Kokaiinipositiivisten virtsanäytteiden määrä oli merkittävästi pienempi modafiniiliryhmässä kuin lumeryhmässä [27] . Dan Umanoff, National Association for the Promotion and Advocacy of Drug Addicts, kritisoi tutkimuksen tekijöitä siitä, että he päättelivät kielteisiä tuloksia keskustelusta ja artikkelin abstraktista [28] [29] .

Myöhemmin tehty kaksoissokkotutkimus modafiniilin käytöstä kokaiiniriippuvuudesta hoitoa hakevilla ihmisillä havaitsi merkittäviä parannuksia joissakin parametreissa, kuten peräkkäisten kokaiinivapaiden päivien enimmäismäärässä, mutta ei havaittu tilastollisesti merkitsevää vaikutusta kokaiinin prosenttiosuuden muutosnopeuteen. vapaita päiviä [30] .

Painonpudotus

Modafiniilin tutkimukset (jopa terveen painoisilla ihmisillä) viittaavat siihen, että sillä on vaikutusta ruokahalun vähenemiseen/painonpudotukseen [31] [32] [33] [34] . Kaikissa Medline-tietokannan modafiniilitutkimuksissa, jotka tapahtuvat yhden kuukauden tai pidemmän ajanjakson aikana ja jotka osoittavat painonmuutoksia, havaitaan, että modafiniilin käyttäjien paino putoaa lumelääkkeeseen verrattuna [35] . Vuonna 2008 pieni ihmistutkimus, jossa tehtiin simuloituja työvuoroja, osoitti, että kalorien saanti pieneni 18 % modafiniiliannoksella 200 mg/vrk ja 38 % 400 mg/vrk [36] .

Kokeellisissa tutkimuksissa modafiniilin ruokahalua vähentävä vaikutus näyttää olevan samanlainen kuin amfetamiinien, mutta toisin kuin amfetamiinien, ruoan saantia vähentävä modafiniiliannos ei aiheuta merkittävää sykkeen nousua. Myös Annals of Clinical Psychiatry -lehdessä julkaistu artikkeli esittelee tapauksen 280 lb (127 kg) potilaasta, jonka painoindeksi oli 35,52 ja joka laihtui vuoden aikana 40 lb (18 kg) modafiniilihoidolla. painoindeksi 29,59). Kirjoittajat päättelivät, että modafiniilin käytöstä painonpudotusaineena tulisi suorittaa lumekontrolloituja tutkimuksia. Samaan aikaan Cefalon haki US-patentin (nro 6 455 588) vuonna 2000 modafiniilin käytöstä ruokahalun lisääjänä.

Biliaarinen primaarinen maksakirroosi

Modafiniilin on osoitettu auttavan maksakirroosin aiheuttamaa liiallista päiväsaikaan uneliaisuutta ja väsymystä. Kahden kuukauden hoidon jälkeen väsymysoireet vähenivät merkittävästi Epworthin uneliaisuusasteikolla mitattuna.

Kognitiivinen masennus kemoterapian jälkeen

Modafiniiliä on myös testattu poikkeavasti ihmisistä, joilla on kognitiivisen heikkenemisen oireita kemoterapian jälkeen [37] . Rochesterin yliopistossa tehdyssä tutkimuksessa 68 potilasta saavutti merkittäviä tuloksia. "Tiesimme aikaisemmista tutkimuksista, että modafiniili lievitti keskittymis- ja muistihäiriöitä, ja toivoimme, että se auttaisi myös rintasyöpäpotilaita, jotka kokevat kognitiivista masennusta kemoterapian jälkeen, mikä tapahtui", sanoo tohtori Sadhana Kohli, James P. Wilmot Cancer Centerin professori. Rochesterin yliopistossa [38] .

Kaksisuuntainen mielialahäiriö

Valmistajan (Cephalon) mukaan [39] armodafiniiliä (modafiniilin D-isomeeri, jonka vaikutusaika on pidempi kuin rasemaatilla ) testataan kliinisesti adjuvanttina kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheen hoidossa . Tämän käsitteen alustavassa tutkimuksessa havaittiin, että lääkkeen käyttö johtaa masennuksen lievitykseen tässä taudissa tiettyjen (mutta ei kaikkien) kriteerien mukaisesti [40] .

Samaan aikaan tiedetään, että tästä häiriöstä kärsivillä potilailla modafiniili voi aiheuttaa taudin maanisen vaiheen [41] .

Multippeliskleroosi

Modafiniilia ei ole hyväksytty, mutta sitä on käytetty vähentämään neurologisen väsymyksen oireita multippeliskleroosissa. Potilaat noudattivat normaaliannosta tai ottivat 200–400 mg:n kerta-annoksen odottamansa väsyttävän päivän alussa. Vuonna 2000 Cefalon suoritti tutkimuksen arvioidakseen modafiniilia mahdollisena MS-tautiin liittyvän väsymyksen hoitona. 72 henkilön ryhmä, joilla oli sairauden vaikeusaste, otti 2 eri annosta modafiniilia ja lumelääkettä 9 viikon ajan. Väsymystason arvioivat potilaat itse standardoidulla asteikolla. Osallistujat, jotka ottivat pienemmän annoksen modafiniilia, tunsivat olonsa vähemmän väsyneiksi, ja pienemmän modafiniiliannoksen saaneiden väsymystasojen välillä oli tilastollisesti merkitsevä ero lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Suuri modafiniiliannos ei osoittanut merkittävästi suurempaa vaikutusta.

Huomiovaje-hyperaktiivisuushäiriö

Joulukuussa 2004 Cephalon toi markkinoille uuden lääkkeen nimeltä Sparlon, joka on tablettimerkki, joka sisältää suuremman annoksen modafiniilia tarkkaavaisuushäiriön (ADHD) hoitoon 6–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla. Vaikka tutkimukset osoittivat myönteisiä tuloksia, Food and Drug Administrationin neuvoa- antava komitea äänesti äänin 12 vastaan ​​1 lääkkeen hyväksymistä vastaan ​​vedoten ihottumareaktioiden esiintyvyyteen modafiniilitutkimuksessa, johon osallistui 933 potilasta, mukaan lukien kaksi vakavaa tapausta, jotka olivat erythema multiforme tai Stevens . -Johnsonin oireyhtymä . Modafiniilin on osoitettu olevan tehokas ADHD:ssa kaksoissokkoutetuissa, satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa [42] [43] , mutta sitä ei kuitenkaan käytetä lääketieteellisesti Yhdysvalloissa ADHD:n hoitoon dermatologisen toksisuuden vuoksi. Euroopassa myöskään Euroopan lääkevirasto ei suosittele sen käyttöä ADHD:ssä, vaan sen käyttö on rajoitettu vain narkolepsiaan.

Mekanismi

Huolimatta intensiivisestä tutkimuksesta modafiniilin vuorovaikutuksesta useiden välittäjäaineiden kanssa, tarkka vuorovaikutusmekanismi tai -mekanismien sarja on edelleen epäselvä [44] [45] . On todennäköistä, että modafiniili, kuten muutkin stimulantit, lisää monoamiinien - erityisesti katekoliamiinien, norepinefriinin ja dopamiinin - vapautumista synaptisista rakoista. Modafiniili kuitenkin lisää hypotalamuksen histamiinin tasoa [46] , mikä on saanut jotkut tutkijat pitämään modafiniilia enemmän "uneliaisuutta ehkäisevänä lääkkeenä" kuin klassista amfetamiinin kaltaista stimulanttia [47] .

Tutkimukset osoittavat, että modafiniililla "on pieni mahdollisuus vakavaan väärinkäyttöön" ja "ei kehitä riippuvuutta ensikertalaisille" [48] . Modafiniilin yhteisvaikutus sekä katekoliamiini- että histamiinireitteihin vähentää väärinkäytön mahdollisuutta verrattuna perinteisiin piristeisiin lääkkeisiin, mutta säilyttää tehonsa unilääkenä.

Farmakologia

Modafiniilin tarkka vaikutusmekanismi ei ole selvä, vaikka lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet monoamiinitasojen nousun, nimittäin: dopamiini striatumissa ja nucleus accumbensissa [49] [50] , noradrenaliini hypotalamuksessa ja ventrolateraalisessa preoptisessa tumassa [51] [ 52] ja serotoniini amygdalassa ja otsalohkojen aivokuoressa. Vaikka amfetamiinin antamisen yhdessä dopamiinireseptorin antagonistien kanssa tiedetään vähentävän amfetamiinin stimuloivaa vaikutusta, dopamiinireseptoriantagonistien ja modafiniilin samanaikainen anto ei täysin vähennä modafiniilin valppautta lisäävää vaikutusta. Modafiniili aktivoi glutamatergisen piirin ja estää GABAergisen hermosignaalin välittämisen.

Oreksiineiksi kutsuttujen neuropeptidien, jotka tunnetaan myös nimellä hypokretiinit, uskotaan osallistuvan mekanismiin. Oreksiinihermosoluja löytyy hypotalamuksesta, mutta niitä löytyy monista aivojen osista, mukaan lukien alueet, jotka säätelevät hereilläoloa. Näiden hermosolujen aktivoituminen lisää dopamiini- ja norepinefriinin pitoisuutta näillä alueilla ja kiihottaa histaminergisiä tuberomammylaarisia hermosoluja, jotka nostavat histamiinitasoja siellä. Modafiniilin on osoitettu lisäävän histamiinin vapautumista aivoissa rotilla; sama vaikutusmekanismi voi esiintyä ihmisillä [53] . Hypokretiinireseptoreita on kahta tyyppiä, nimeltään Hcrt1 ja Hcrt2. Eläinkokeet viallisella oreksiinijärjestelmällä osoittavat merkkejä ja oireita, jotka ovat samanlaisia ​​​​kuin narkolepsia, johon FDA on hyväksynyt modafiniilin. On mahdollista, että modafiniili aktivoi oreksiinihermosoluja koe-eläimissä, minkä oletetaan lisäävän hereilläoloa [54] [55] . Kuitenkin tutkimukset geneettisesti muokatuilla koirilla, joilta puuttuu oreksiinireseptoreita, ovat osoittaneet, että modafiniili säilyttää myös näillä eläimillä lisääntyneen hereillä; ehdotetaan, että oreksiiniaktivointi ei vaadi modafiniilin vaikutusta. Lisäksi tutkimus hiirillä, joilla ei ollut oreksiinireseptoreita, osoitti paitsi lisääntyneen modafiniilin hereilläoloajan, myös sen tehokkaamman vaikutuksen niihin verrattuna villityypin hiiriin [56] .

Modafiniilin vaikutusmekanismin merkittävä (mutta ei täydellinen) riippumattomuus sekä monoaminergisistä systeemeistä että oreksiineista on ollut epäselvää ja vaikeasti ymmärrettävää verrattuna muiden stimulanttien, kuten kokaiinin, vaikutusmekanismeihin. Useissa tutkimuksissa on ehdotettu elektrotonisen kytkennän tehostamista laajentamalla hermosolujen välisten suorien rakoliitosten tehokkuutta. Useimmat hermosolut erotetaan toisistaan ​​synapsien avulla, ja solujen välinen viestintä tapahtuu välittäjäaineiden vapautumisen ja diffuusion kautta. Jotkut neuronit ovat kuitenkin yhteydessä suoraan toisiinsa rakoliitosten kautta. Modafiniilin oletetaan vaikuttavan tämän yhteyden tehokkuuteen. Urbano ym. selvittivät, että modafiniili lisäsi tämän mekanismin aktiivisuutta talamokortikaalisessa silmukassa, mikä on kriittistä aistisyötteen organisoinnissa ja aivojen yleisen toiminnan moduloinnissa [57] . Modafiniilin ja aukkoliitoksen estäjän meflokiinin samanaikainen anto poisti tämän vaikutuksen, mikä viittaa vahvasti siihen, että modafiniilin vaikutusmekanismi voidaan selittää parantuneella sähkökytkennällä. Saman ryhmän myöhemmät tutkimukset havaitsivat kalmoduliinikinaasi II:n (CaMKII) estäjän, KN-93:n, kyvyn poistaa modafiniilin elektrotonisen kytkennän tehostaminen. Tämä johtaa johtopäätökseen, että modafiniilin vaikutusta välittää osittain CaMKII-riippuvainen aukkoliitoksen eksosytoosi GABAergisten interneuronien ja mahdollisesti jopa glutamaattisten pyramidisolujen välillä. Lisäksi Garcia-Rill ym. havaitsivat, että modafiniililla on proelektroninen vaikutus spesifisissä neuronipopulaatioissa kahdesta kohdasta retikulaarisessa aktivaatiojärjestelmässä. Näiden kohtien (syanoottisen ytimen ja varren tuman) uskotaan lisäävän viritystä talamuksen kolinergisten tulojen kautta [58] .

Tarkasteltaessa elektrotonista kytkentää, aukkoliitokset mahdollistavat suoran diffuusion sitoutuneiden solujen läpi, ja seurauksena on, että suuremman vastuksen aktiopotentiaalin induktiolle, joka seuraa eksitatorista postsynaptista potentiaalia, on diffundoituva suuremmalle alueelle kalvoa. Tämä tarkoittaa kuitenkin, että toimintapotentiaali kasvaa yhdistetyissä solupopulaatioissa ja syttyy koko solupopulaatiosta pääsääntöisesti synkronisesti [59] . Tämä elektrotonisen yhteyden vahvistuminen johtaa siihen, että yhdistettyjen solujen tonic-aktiivisuus vähenee rytmiseen nousuun. Tiedot ovat johdonmukaisia ​​katetoliminergisten mekanismien osallistumisen kanssa, modafiniili lisää faasista aktiivisuutta locus coeruleuksessa (norepinefriinin lähde keskushermostoon) vähentäen tonisoivaa aktiivisuutta suhteessa suhteeseen prefrontaaliseen aivokuoreen [60] . Tämä merkitsee signaali-kohinasuhteen kasvua hermopoluissa, jotka yhdistävät nämä kaksi aivojen aluetta. Suurempi hermosolujen kytkentä voisi teoriassa ilmetä gammarytmien kirjon laajenemisena, mikä mahdollisesti selittää modafiniilin nootrooppisen vaikutuksen [61] . Sama gammarytmien spektrin laajeneminen voi myös selittää modafiniilin suotuisat vaikutukset muistiin, kognitiivisiin ja motorisiin toimintoihin [61] .

Beck et ai. ehdottivat suoraa yhteyttä elektrotonisen kytkennän ja heräämisen välillä, jotka osoittivat, että viritysspesifisen P13:n lisääntymisen modafiniilisäätö sai aikaan potentiaalin aukon liitoksesta riippuvalla tavalla [62] . Yhdistetään monoamiinijärjestelmän vaikutuksen tehottomuuden lisääntyminen elektrotonisen kytkennän oletukseen tiettyjen GABAergisten hermosolujen populaatioiden aktiivisuuden laskusta, joiden normaalina tehtävänä on vähentää välittäjäaineiden vapautumista muissa soluissa [59] . Esimerkiksi dopamiinin vapautumisen nucleus accumbensissa on osoitettu johtuvan GABAergisen sävyn laskusta [63] . Siten modafiniililla on ainutlaatuinen stimulaatioprofiili vuorovaikutuksessa monoamiinijärjestelmän kanssa, mikä voi hyvinkin olla toissijainen alavirran tapahtuma, joka on spesifinen GABAergisten interneuronien elektrotonisesti kytketyille populaatioille. On todennäköistä, että modafiniilin tarkka farmakologia on suoran elektrotonisen kytkentävaikutuksen ja erilaisten reseptorivälitteisten tapahtumien vuorovaikutuksen funktio.

Modafiniiliä on äskettäin seulottu suuren reseptoreiden ja kuljettajien joukon suhteen sen farmakologian selvittämiseksi [64] . Näistä kokeista vain dopamiinin kuljettajalla (DAT) havaittiin olevan merkittävä vaikutus dopamiinin takaisinoton estoon IC50-tasolla 4 µM [64] . Itse asiassa liikuntaaktiivisuuden tuote ja solunulkoisen dopamiinin pitoisuuden kasvu ovat menetelmältään samanlaisia ​​kuin dopamiinin takaisinoton estäjä (DRI) vanokseriini, joka myös estää metamfetamiinin aiheuttamaa dopamiinin vapautumista [64] . Tämän seurauksena modafiniili näyttää toimivan heikkona DRI:nä, vaikka on mahdollista, että muut mekanismit voivat olla osallisia [64] . Tämän artikkelin kirjoittajat ehdottivat modafiniilia metamfetamiiniriippuvuuden hoidoksi, koska se toimii DRI:nä ja sillä ei ole riippuvuuspotentiaalia [64] .

Modafiniilin R-enantiomeerillä on myös hiljattain havaittu olevan osittainen D2-reseptoriagonistivaikutus, jonka Ki-arvo on 16 nM ja luontainen aktiivisuus 48 % ja EC20-arvo 120 nM rotan kudoksissa [65] . S-enantiomeeri on inaktiivinen (Ki > 10 000) [65] .

Farmakokinetiikka

Modafiniili indusoi sytokromi P450 -entsyymejä, nimittäin CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4, samalla kun se inhiboi CYP2C9:ää ja CYP3C19:ää in vitro. Se voi myös indusoida P-glykoproteiinia, joka voi häiritä Pgp:tä kuljettavia lääkkeitä, kuten digoksiinia. Modafiniilin hyötyosuus on yli 80 %. Laboratoriomittaukset osoittavat, että terapeuttisilla pitoisuuksilla 60 % modafiniilista sitoutuu plasman proteiineihin. Tämä arvo muuttuu hyvin vähän pitoisuuden muutoksen myötä. Keskimääräinen huippupitoisuus saavutetaan noin 2-3 tunnin kuluttua nielemisestä. Ruoan samanaikainen nauttiminen hidastaa imeytymistä, mutta ei vaikuta farmakokineettisen käyrän alla olevaan kokonaispinta-alaan ("pitoisuus-aika"). Puoliintumisaika on yleensä 10-12 tuntia ja voi vaihdella sytokromi P450 -entsyymien genotyypin sekä maksan ja munuaisten toiminnan mukaan. Modafiniili metaboloituu maksassa, inaktiiviset metaboliitit erittyvät virtsaan. Muuttumattoman lääkkeen erittyminen virtsaan vaihtelee eri tekijöistä riippuen 0 %:sta enintään 18,7 %:iin.

Määritelmä biologisissa nesteissä

Modafiniili ja sen päämetaboliitti modafiniilihappo voidaan havaita plasmasta, seerumista tai virtsasta annostuksen säätelemiseksi lääkettä saavilla potilailla tai myrkytysdiagnoosin vahvistamiseksi sairaalapotilailla. Näihin tarkoituksiin käytettyihin instrumentaalisiin tekniikoihin kuuluu kaasu- tai nestekromatografia. Vuodesta 2011 lähtien modafiniilia ei ole erityisesti diagnosoitu perinteisillä huumetesteillä (poikkeuksena antidopingtestit), ja se ei todennäköisesti aiheuta vääriä positiivisia tuloksia muissa kemiallisesti toisiinsa liittymättömissä huumeissa, kuten amfetamiinissa.

Vasta-aiheet ja varoitukset

Cefalonin valmistajan ohjeissa neuvotaan, että on tärkeää neuvotella lääkärin kanssa ennen Modafinilin ottamista, erityisesti niille, jotka:

• on yliherkkä lääkkeelle tai muille tabletin aineosille (kuten laktoosille tai laktoosimonohydraatille) tai
• kärsinyt sydän- ja verisuonitaudeista, erityisesti muiden piristeiden käytön aikana, tai maksakirroosista;
• hänellä on sydänsairaus, erityisesti vasemman kammion hypertrofia tai mitraaliläpän esiinluiskahdus . Oireeton mitraaliläpän prolapsi on yleistä, mutta siitä ei ole keskusteltu näkyvästi Modafinilin käytön yhteydessä.

Modafiniili saattaa heikentää joidenkin ehkäisymenetelmien tehokkuutta, mikä voi johtaa tahattomaan raskauteen. Yohimbiinin kanssa yhdistettynä se aiheuttaa vaarallisen sykkeen ja verenpaineen nousun. Lääkettä ei saa yhdistää alkoholiin.

Sivuvaikutukset

Modafiniilin yleisiä sivuvaikutuksia [66] ovat:

• Selkäkipu
• Päänsärky
• Pahoinvointi
• Ahdistuksen tunne
• Nenän tukkoisuus
• Ripuli
• Levoton olo
• Huimaus
• Dyspeptiset häiriöt
• Unettomuus

Vaarallisia sivuvaikutuksia ovat:

• runsaat ihottumat
• Vaikeat allergiset reaktiot, joihin liittyy maksaa tai verisoluja
• Urtikaria
• Haavaumien esiintyminen suussa
• Ihon rakkuloita tai kuoriutumista
• Kasvojen, silmien, huulten, kielen, jalkojen tai kurkun turvotus
• Nielemis- ja hengitysongelmat
• Lämpö
• Hengenahdistus
• Ihon ja silmänvalkuaisten kellastuminen
• Virtsan tummuminen

Modafiniili saattaa vaikuttaa negatiivisesti hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden vaikutukseen, mikä kestää jopa kuukauden lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen [67] .

Myrkyllisyys

Hiirillä ja rotilla modafiniilin tappava mediaaniannos (LD50 ) on noin 1250 mg/kg tai hieman enemmän. Suun kautta otettava LD50 rotille vaihtelee välillä 1000 - 3400 mg/kg. IV LD 50 koirille - 300 mg/kg. Ihmisillä tehdyt kliiniset tutkimukset, joihin sisältyi enintään 1 200 mg/vrk 7–21 päivän ajan ja tunnetut akuutit kerta-annostustapaukset 4 500 mg:aan asti, eivät aiheuttaneet hengenvaarallisia vaikutuksia, vaikka havaittiin useita sivuvaikutuksia, kuten jännitystä ja ahdistusta. , unettomuus, levottomuus, ärtyneisyys, aggressiivisuus, sekaannus, hermostuneisuus, vapina, sydämentykytys, unihäiriöt, pahoinvointi ja ripuli. Vuodesta 2004 lähtien elintarvike- ja lääkevirasto ei ole tietoinen kuolemaan johtaneista yliannostuksista, joissa modafiniilia on käytetty pelkästään (toisin kuin useiden lääkkeiden yliannostukset, mukaan lukien modafiniili). Näin ollen modafiniilin oraalista LD50 :tä ihmisillä ei tiedetä tarkasti. Sen tulisi kuitenkin olla korkeampi kuin suun kautta otettava kofeiinin LD50 . Bastigi ja Juvet (1988) kuvaavat itsemurhayritystä käyttämällä 4500 mg modafiniiliä. Potilas selvisi ilman pitkäaikaisia ​​vaikutuksia, ja hänellä oli vain väliaikaista hermostuneisuutta, pahoinvointia ja unettomuutta. Samanlainen tapaus - 15-vuotiaan tytön itsemurhayritys, jossa käytettiin 5000 mg modafiniiliä (102 mg / kg), havaittiin vuonna 2008 Israelissa. Potilas koki voimakasta päänsärkyä, pahoinvointia, vatsakipua, liikehäiriöitä ja lievää takykardiaa, mutta ei sydän- ja verisuoni- tai maksa- tai munuaisten vajaatoimintaa, ja hän toipui muutamassa päivässä ilman näkyviä pitkäaikaisvaikutuksia.

Vakavat haittavaikutukset

Modafiniili voi aiheuttaa vakavia dermatologisia reaktioita, jotka vaativat sairaalahoitoa. Myynnin alusta - joulukuusta 1998 30. tammikuuta 2007 - FDA rekisteröi 6 tapausta, joissa modafiniiliin liittyi vakavia haittavaikutuksia iholle, kuten polymorfinen erythrema, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä) ja lääkekuume ja eosinofilia. ja systeemiset oireet (DRESS) aikuisilla ja lapsilla. Samaan aikaan yli 1 050 000 ainutlaatuista potilasta otti lääkettä. FDA antoi asiaan liittyvän varoituksen. Tässä hälytyksessä FDA ilmoitti myös, että markkinoille tulon jälkeen on raportoitu angioedeemasta ja useiden elinten yliherkkyysreaktioista [68] .

Patenttisuoja ja kilpailulaki

US-patentti nro 4 927 855 myönnettiin Lafon Laboratoriesille 22. toukokuuta 1990. Se kattoi kemiallisen yhdisteen modafiniili. Saatuaan väliaikaisen pidennyksen 1066 päivällä ja lasten yksinoikeuden 6 kuukaudeksi, se päättyi 22. lokakuuta 2010. Cephalon haki 6. lokakuuta 1994 lisäpatenttia, joka kattaa modafiniilin tietynkokoisten hiukkasten muodossa. Tämä patentti (US-patentti nro 5 618 845) myönnettiin 8. huhtikuuta 1997, mutta se myönnettiin sitten uudelleen vuonna 2002 nimellä RE 37 516, joka korvasi aiemman patentin 5 618 845. Yhdessä lasten yksinoikeuden kanssa tämä patentti päättyy 6. huhtikuuta 2015.

Geneeristen lääkkeiden valmistajat Mylan, Teva, Barr ja Ranbaxy jättivät 24. joulukuuta 2004 Food and Drug Administrationille pyynnön valmistaa ja markkinoida modafiniilin geneeristä muotoa, ennakoiden yksinmyyntioikeuksien päättymistä. Ainakin yksi valmistaja peruutti pyyntönsä vastustettuaan varhaisessa vaiheessa Cefalonia patentin 5 618 845 perusteella. On ollut kysymyksiä siitä, voiko hiukkaskokopatentti olla riittävä suoja geneeristen lääkkeiden tuotantoa vastaan. Merkittäviä kysymyksiä ovat muun muassa, voidaanko modafiniiliä modifioida tai valmistaa uudessa Cefalon-patentissa kuvatun rakeistumisen välttämiseksi ja onko hiukkaskokojen patentointi kohtuutonta, koska sopivan kokoisten hiukkasten pitäisi olla ilmeisiä kaikille alan toimijoille. Yhdysvaltain patenttilain mukaan patentilla on kuitenkin lakisääteinen pätevyysolettama, mikä tarkoittaa, että patentin perusteeton toteaminen edellyttää paljon muutakin kuin "olennaisia ​​seikkoja".

Uudelleenmyönnetty US-patentti nro RE 37 516 todettiin 31. lokakuuta 2011 perusteettomaksi ja täytäntöönpanokelvottomaksi. Pennsylvanian itäisen piirin piirioikeus katsoi, että patentti RE 37.516 oli perusteeton, koska:

1. Modafiniili oli markkinoilla yli vuoden ennen patentin hakemuspäivää vastoin USC:n 35 102(b) säännöksiä;
2. Toinen yritys (ranskalainen Laboratorio Lafon) löysi modafiniilin;
3. Patentin aihe oli keksimisen aikaan ilmeinen kaikille alalla työskenteleville (35 U.S.C. 103(a) mukaisesti) ja
4. Yhdysvaltain lain 35 §:n 112 kohdan kirjallisen kuvauksen vaatimuksia on rikottu. Patentti todettiin myös täytäntöönpanokelvottomaksi Cephalonin epätasa-arvoisen toiminnan vuoksi patentin suojaamisessa.

Kirjallisuus

• Provigil (downlink) . Valmistajan ohjeet . Cefalon (2010). Haettu 30. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 23. syyskuuta 2012. (määrätön) 

Muistiinpanot

1. ↑ Modafiniili: rajoitettu käyttö  (neopr.)  // Maailman terveysjärjestön lääketiedot. - 2010. - T. 24 , nro 3 . - S. 215 . Arkistoitu alkuperäisestä 6. heinäkuuta 2011.
2. ↑ Euroopan lääkevirasto. Kysymyksiä ja vastauksia modafiniilia sisältävien lääkkeiden arvioinnista  (englanniksi) (27. tammikuuta 2011). Haettu 9. elokuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 9. elokuuta 2017.
3. ↑ Venäjän federaation hallituksen asetus 1.10.2012 N 1002 ”Huumausaineiden ja psykotrooppisten aineiden merkittävien, suurten ja erityisen suurten kokojen sekä merkittävien, suurten ja erityisen suurten kokojen hyväksymisestä huumausaineita sisältäville kasveille tai psykotrooppiset aineet tai niiden osat, jotka sisältävät huumausaineita tai psykotrooppisia aineita Venäjän federaation rikoslain 228, 228.1, 229 ja 229.1 §:n tarkoittamassa tarkoituksessa . Haettu 25. marraskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 9. helmikuuta 2022. (määrätön)
4. ↑ 1 2 Käyttö ja annostelu  (eng.) . Käyttösuosituksia . RxList: Internetin huumeindeksi. Haettu 30. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 23. syyskuuta 2012.
5. ↑ 1 2 Jonathan R. L. Schwartz, Neil T. Feldman, Richard K. Bogan. Modafiniilin annoksen vaikutukset hereillä olemisen ylläpitämiseen narkolepsiapotilailla, joilla on jäännös iltaunisuus  // The  Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences : päiväkirja. - 2005. - Voi. 17 . - s. 405-412 . - doi : 10.1176/appi.neuropsych.17.3.405 .
6. ↑ 1 2 Farmakologia, kliiniset tutkimukset  (eng.) . Käyttösuosituksia . RxList: Internetin huumeindeksi. Haettu 30. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 23. syyskuuta 2012.
7. ↑ Czeisler CA, Walsh JK, Roth T., Hughes RJ, Wright KP, Kingsbury L., Arora S., Schwartz JRL, Niebler GE, Dinges DF  Modafinil for Excessive Sleepiness Associated with Shift-Work Sleep Disorder  // N Engl J Med  : päiväkirja. - 2005. - elokuu ( nide 353 , nro 5 ). - s. 476-486 . - doi : 10.1056/NEJMoa041292 . — PMID 16079371 .
8. ↑ Erman MK, Rosenberg R. Modafiniili krooniseen vuorotyöun liittyvään uneliaisuuteen: vaikutukset potilaan toimintaan ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun  //  Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry : Journal. - 2007. - Voi. 9 , ei. 3 . - s. 188-194 . ( PDF arkistoitu 15. heinäkuuta 2011 Wayback Machinessa
9. ↑ Provigil, 2010 .
10. ↑ Modafiniili, tyypillisesti unihäiriöiden hoitoon käytetty lääke, vähentää masennuksen vakavuutta, kun sitä käytetään  masennuslääkkeiden kanssa . Cambridgen yliopisto (27. marraskuuta 2013). Haettu 16. marraskuuta 2019. Arkistoitu alkuperäisestä 16. marraskuuta 2019.
11. ↑ Etkö ole niin älykäs? "Älykkäät lääkkeet" lisäävät kognitiivisen ponnistuksen tasoa, mutta vähentävät sen tehokkuutta  : OS02.04 : [ eng. ]  : Teesit // ECNP :n 35. kongressi. - 2022 - lokakuu.
12. ↑ BBC:n raportti Modafinilin tutkimuksesta . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 15. helmikuuta 2009. (määrätön)
13. ↑ MoD:n salainen piristyspilleri pitää voimat hereillä . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 5. kesäkuuta 2011. (määrätön)
14. ↑ Pilottipilleriprojekti, News - City - Pune Mirror, Pune Mirror (downlink) . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 19. maaliskuuta 2012. (määrätön) 
15. ↑ Modafinil and Management of Aircrew Fatigue - Yhdysvaltain ilmavoimien muistio (linkki ei saatavilla) . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 12. kesäkuuta 2009. (määrätön) 
16. ↑ Modafiniilin vaikutukset lentäjän suorituskykyyn 40 tunnin jatkuvan valveilla (linkki ei saatavilla) . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 9. kesäkuuta 2012. (määrätön) 
17. ↑ Modafiniilin tehokkuus vireyden ja simulaattorin suorituskyvyn ylläpitämisessä F-117-lentäjillä 37 tunnin jatkuvan valveilla (linkki ei ole käytettävissä) . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 20. syyskuuta 2009. (määrätön) 
18. ↑ Kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus modafiniilin tehosta vireyden ja suorituskyvyn ylläpitämisessä jatkuvissa sotilasoperaatioissa (linkkiä ei ole saatavilla) . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 14. helmikuuta 2012. (määrätön) 
19. ↑ Avaruuslentoympäristö: kansainvälinen avaruusasema ja sen jälkeen . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 10. kesäkuuta 2011. (määrätön)
20. ↑ Menza MA, Kaufman KR, Castellanos A. Modafiniili lisää masennuslääkehoitoa masennuksessa  // The  Journal of Clinical Psychiatry : päiväkirja. - 2000. - toukokuu ( osa 61 , nro 5 ) . - s. 378-381 . - doi : 10.4088/JCP.v61n0510 . — PMID 10847314 .
21. ↑ DeBattista C., Lembke A., Solvason HB, Ghebremichael R., Poirier J. Prospektiivinen tutkimus modafiniilista vakavan masennuksen lisähoitona  (englanniksi)  // Journal of Clinical Psychopharmacology : päiväkirja. - 2004. - Helmikuu ( osa 24 , nro 1 ) - s. 87-90 . - doi : 10.1097/01.jcp.0000104910.75206.b9 . — PMID 14709953 .
22. ↑ MacDonald JR, Hill JD, Tarnopolsky MA Modafiniili vähentää liiallista uneliaisuutta ja parantaa mielialaa potilailla, joilla on myotoninen   dystrofia // Neurologia : päiväkirja. - Wolters Kluwer, 2002. – Joulukuu ( osa 59 , nro 12 ). - P. 1876-1880 . - doi : 10.1212/01.WNL.0000037481.08283.51 . — PMID 12499477 .
23. ↑ Webster L., Andrews M., Stoddard G. Modafiniilihoito opioidi-indusoidulle sedaatiolle  (neopr.)  // Pain Medicine. - 2003. - Kesäkuu ( osa 4 , nro 2 ) . - S. 135-140 . - doi : 10.1046/j.1526-4637.2003.03014.x . — PMID 12873263 .
24. ↑ Hurst DL, Lajara-Nanson W. Modafiniilin käyttö spastisessa aivohalvauksessa  //  Journal of Child Neurology : päiväkirja. - 2002. - maaliskuu ( osa 17 , nro 3 ) . - s. 169-172 . - doi : 10.1177/088307380201700303 . — PMID 12026230 .
25. ↑ Nieves AV, Lang AE Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden liiallisen päiväuniisuuden hoito modafiniililla  // Kliininen  neurofarmakologia : päiväkirja. - 2002. - Voi. 25 , ei. 2 . - s. 111-114 . - doi : 10.1097/00002826-200203000-00010 . — PMID 11981239 .
26. ↑ Simeon D., Abugel J. Feeling Unreal: Depersonalisation Disorder and the Loss of the  Self . - 2006. - s  . 256 . - ISBN 978-0-19-517022-1 .
27. ↑ Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP Kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu modafiniilitutkimus  kokaiiniriippuvuudesta //  Neuropsychopharmacology : päiväkirja. - Nature Publishing Group , 2005. - Voi. 30 , ei. 1 . - s. 205-211 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300600 . — PMID 15525998 .
28. ↑ Umanoff DF :n modafiniilin kokeilu kokaiiniriippuvuuteen  (englanniksi)  // Neuropsykofarmakologia. - Nature Publishing Group , 2005. - Voi. 30 , ei. 12 . — s. 2298; kirjoittajan vastaus 2299-300 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300866 . — PMID 16294193 .
29. ↑ Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP Vastaus: Arvioivatko itseraportit luotettavasti kokaiinista riippuvaisten potilaiden raittiutta? (englanti)  // Neuropsykofarmakologia : päiväkirja. - Nature Publishing Group , 2005. - Voi. 30 , ei. 12 . - s. 2299-2300 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300867 .
30. ↑ Anderson, AL; Reid, MS; Li, S.H.; Holmes, T; Shemanski, L; Slee, A; Smith, E.V.; Kahn, R; Chiang, N. Modafiniili kokaiiniriippuvuuden  (neopr.) hoitoon  // Huume- ja alkoholiriippuvuus. - 2009. - T. 104 , nro 1-2 . - S. 133-139 . - doi : 10.1016/j.drugalcdep.2009.04.015 . — PMID 19560290 .
31. ↑ Hart CL, Haney M., Vosburg SK, Comer SD, Gunderson E., Foltin RW Modafiniili vaimentaa kognitiivisen suorituskyvyn häiriöitä simuloidun  yövuorotyön aikana //  Neuropsychopharmacology : päiväkirja. - Nature Publishing Group , 2006. - Heinäkuu ( nide 31 , nro 7 ). - s. 1526-1536 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300991 . — PMID 16395298 .
32. ↑ Modafinil-kalvopäällysteisten tablettien teho ja turvallisuus lapsilla ja nuorilla (linkkiä ei ole saatavilla) . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 10. helmikuuta 2012. (määrätön) 
33. ↑ Vaishnavi S., Gadde K., Alamy S., Zhang W., Connor K., Davidson JR Modafiniili epätyypilliseen masennukseen: avoimen ja kaksoissokkoutetun lopetushoidon vaikutukset  // J  Clin Psychopharmacol : päiväkirja. - 2006. - elokuu ( osa 26 , nro 4 ) - s. 373-378 . - doi : 10.1097/01.jcp.0000227700.263.75.39 . — PMID 16855454 .
34. ↑ Thase ME, Fava M., DeBattista C., Arora S., Hughes RJ Modafiniili SSRI-hoidon lisääminen potilailla, joilla on vakava masennushäiriö ja liiallinen uneliaisuus ja väsymys: 12 viikon avoin, laajennustutkimus   // CNS Spectr : päiväkirja. - 2006. - Helmikuu ( osa 11 , nro 2 ) - s. 93-102 . — PMID 16520686 .
35. ↑ Makris AP, Rush CR, Frederich RC, Kelly TH Heräämistä edistävät aineet, joilla on erilaisia ​​toimintamekanismeja: modafiniilin ja amfetamiinin vaikutusten vertailu ruoan saantiin ja sydän- ja verisuonitoimintaan  //  Appetite : Journal. - 2004. - huhtikuu ( osa 42 , nro 2 ) . - s. 185-195 . - doi : 10.1016/j.appet.2003.11.003 . — PMID 15010183 .
36. ↑ Perez GA, Haney M., Foltin RW, Hart CL. Modafiniili vähentää ruoan saantia ihmisillä, jotka joutuvat tekemään simuloitua vuorotyötä  // Pharmacol Biochem  Behav : päiväkirja. - 2008. - lokakuu ( osa 90 , nro 4 ) - s. 717-722 . - doi : 10.1016/j.pbb.2008.05.018 . — PMID 18573275 .
37. ↑ "Lääkäreiden on vaikeampi kieltää 'Chemobrain'" Arkistoitu 12. lokakuuta 2007 Wayback Machinessa , The Virginian-Pilot , © 2. lokakuuta 2007.
38. ↑ Modafiniili lievittää kognitiivisen kemoterapian sivuvaikutuksia Arkistoitu 11. lokakuuta 2008, Wayback Machine Psychiatric News, Stephanie Whyche , 3. elokuuta 2007, osa 42, numero 15, sivu 31
39. ↑ Cefalon | Pipeline (downlink) . Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 21. huhtikuuta 2012. (määrätön) 
40. ↑ Calabrese JR, Ketter TA, Youakim JM, Tiller JM, Yang R., Frye MA Lisäravinne armodafiniili I-tyypin kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvien vakavien masennusjaksojen hoitoon: satunnaistettu, monikeskus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, konseptitodistustutkimus  (englanniksi)  // J Clin Psychiatry : päiväkirja. - 2010. - Vol. 71 , no. 10 . - s. 1363-1370 . — PMID 20673554 .
41. ↑ Ravi C. Sharma. Modafiniilin aiheuttama mania potilaalla, jolla on kaksisuuntainen mielialahäiriö  (englanniksi)  // Primary Psychiatry : Journal. – 2007.
42. ↑ Biederman J., Swanson JM, Wigal SB, Boellner SW, Earl CQ, Lopez FA . Kerran päivässä annettavien ja jaettujen modafiniiliannosten vertailu lapsille, joilla on tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriö: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumelääke kontrolloitu tutkimus  (englanniksi)  // The Journal of Clinical Psychiatry : päiväkirja. - 2006. - Voi. 67 , no. 5 . - s. 727-735 . - doi : 10.4088/JCP.v67n0506 . — PMID 16841622 .
43. ↑ Greenhill LL, Biederman J., Boellner SW Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus modafiniilikalvopäällysteisistä tableteista lapsilla ja nuorilla, joilla on tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriö  //  Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry : päiväkirja. - 2006. - Voi. 45 , no. 5 . - s. 503-511 . - doi : 10.1097/01.chi.0000205709.63571.c9 . — PMID 16601402 .
44. ↑ Gerrard, P. Malcolm, R. Modafiniilin mekanismit: katsaus nykyiseen tutkimukseen  //  Neuropsykiatriset sairaudet ja hoito : päiväkirja. - 2007. - Kesäkuu ( osa 3 , nro 3 ) - s. 349-364 . — PMID 19300566 .
45. ↑ Minzenberg MJ, Carter CS. Modafiniili: katsaus neurokemiallisiin toimiin ja vaikutuksiin  kognitioon //  Neuropsychopharmacology : päiväkirja. - Nature Publishing Group , 2008. - Kesäkuu ( nide 33 , nro 7 ). - s. 1477-1502 . - doi : 10.1038/sj.npp.1301534 . — PMID 17712350 .
46. ↑ Ishizuka T., Murakami M., Yamatodani A. Sentraalisten histaminergisten järjestelmien osallistuminen modafiniilin aiheuttamaan, mutta ei metyylifenidaatin aiheuttamaan lokomotorisen aktiivisuuden lisääntymiseen rotilla   // Eur . J Pharmacol. : päiväkirja. - 2008. - tammikuu ( osa 578 , nro 2-3 ). - s. 209-215 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.09.009 . — PMID 17920581 .
47. ↑ Engber TM, Koury EJ, Dennis SA, Miller MS, Contreras PC, Bhat RV Alueellisen c-Fos-induktion differentiaaliset mallit rotan aivoissa amfetamiinin ja uuden heräämistä edistävän aineen modafiniilin vaikutuksesta   // Neurosci . Lett. : päiväkirja. - 1998. - tammikuu ( osa 241 , nro 2-3 ). - s. 95-8 . - doi : 10.1016/S0304-3940(97)00962-2 . — PMID 9507929 .
48. ↑ Myrick, Hugh; Malcolm, R; Taylor, B; Larowe, S. Modafinil: Prekliininen, kliininen ja markkinoille saattamisen jälkeinen seuranta – katsaus väärinkäyttövastuuseen liittyviin kysymyksiin  //  Annals of Clinical Psychiatry : päiväkirja. - 2004. - 1. huhtikuuta ( nide 16 , nro 2 ). - s. 101-109 . - doi : 10.1080/10401230490453743 . — PMID 15328903 .
49. ↑ Dopheide MM, Morgan RE, Rodvelt KR, Schachtman TR, Miller DK Modafiniili herättää striataalista [(3)H]dopamiinin vapautumista ja muuttaa stimulanttien subjektiivisia ominaisuuksia   // Eur . J Pharmacol. : päiväkirja. - 2007. - Heinäkuu ( nide 568 , nro 1-3 ). - s. 112-123 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.03.044 . — PMID 17477916 .
50. ↑ Murillo-Rodríguez E., Haro R., Palomero-Rivero M., Millán-Aldaco D., Drucker-Colín R. Modafiniili lisää dopamiinin solunulkoisia tasoja nucleus accumbensissa ja lisää hereillä  rotilla  Behav// Brain Res. : päiväkirja. - 2007. - tammikuu ( osa 176 , nro 2 ) . - s. 353-357 . - doi : 10.1016/j.bbr.2006.10.016 . — PMID 17098298 .
51. ↑ de Saint Hilaire Z., Orosco M., Rouch C., Blanc G., Nicolaidis S. Muutokset ekstrasellulaarisissa monoamiinissa prefrontaalissa aivokuoressa ja mediaalisessa hypotalamuksessa modafiniilin annon jälkeen: mikrodialyysitutkimus  rotilla //  Neuroreport : päiväkirja. - 2001. - marraskuu ( osa 12 , nro 16 ). - P. 3533-3537 . - doi : 10.1097/00001756-200111160-00032 . — PMID 11733706 . Arkistoitu alkuperäisestä 5. toukokuuta 2012.
52. ↑ Gallopin T., Luppi PH, Rambert FA, Frydman A., Fort P. Heräämistä edistävän aineen modafiniilin vaikutus unta edistäviin hermosoluihin ventrolateraalisesta preoptisesta ytimestä: in vitro farmakologinen tutkimus  //  Sleep : Journal. - 2004. - Helmikuu ( osa 27 , nro 1 ). - s. 19-25 . — PMID 14998233 .
53. ↑ Ishizuka T., Sakamoto Y., Sakurai T., Yamatodani A. Modafiniili lisää histamiinin vapautumista rottien anteriorisessa hypotalamuksessa   // Neurosci . Lett. : päiväkirja. - 2003. - Maaliskuu ( osa 339 , nro 2 ) . - s. 143-146 . - doi : 10.1016/S0304-3940(03)00006-5 . — PMID 12614915 .
54. ↑ Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T., Lee C., Richardson JA, Williams SC, Xiong Y., Kisanuki Y., Fitch TE, Nakazato M., Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M. Narkolepsia orexin knockout -hiirissä: unen säätelyn molekulaarinen genetiikka  ( englanniksi)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 199. - elokuu ( osa 98 , nro 4 ). - s. 437-451 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81973-X . — PMID 10481909 .
55. ↑ Scammell TE, Estabrooke IV, McCarthy MT, Chemelli RM, Yanagisawa M., Miller MS, Saper CB. Hypotalamuksen kiihotusalueet aktivoituvat modafiniilin aiheuttaman valvetilan aikana   // J Neurosci : päiväkirja. - 2000. - marraskuu ( osa 20 , nro 22 ). - P. 8620-8628 . — PMID 11069971 .
56. ↑ Willie JT, Renthal W., Chemelli RM, Miller MS, Scammell TE, Yanagisawa M., Sinton CM. Modafiniili indusoi tehokkaammin hereillä hiirissä, joissa ei ole oreksiinia kuin villityypin   poikuematovereissa // Neuroscience : päiväkirja. — Elsevier , 2005. — Voi. 130 , ei. 40 . - s. 983-995 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.10.005 . — PMID 15652995 .  (linkki ei saatavilla)
57. ↑ Urbano F., Leznik E., Llinas R. Modafiniili tehostaa talamokortikaalista aktiivisuutta lisäämällä hermosolujen elektrotonista kytkentää  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal  . - 2007. - Kesäkuu ( osa 104 , nro 30 ). - P. 12554-12559 . - doi : 10.1073/pnas.0705087104 . — PMID 17640897 .
58. ↑ Garcia-Rill E., Heister D., Ye Meijun, Charlesworth A., Hayar A. Electrical Coupling: Novel Mechanism for Sleep-Wake Control  //  Sleep : Journal. - 2007. - marraskuu ( osa 30 , nro 11 ). - s. 1405-1414 . — PMID 18041475 .
59. ↑ 12 Siegel J. _ Aukkoja, jotka herättävät sinut , Psykiatrian laitos, Kalifornian yliopisto, Los Angeles . (linkki ei saatavilla) 
60. ↑ Minzenberg M., Watrous A., Yoon J., Ursu S., Carter C. Modafiniili muuttaa ihmisen Locus Coeruleuksen matalan tonisoinnin ja korkean faasin aktiivisuuteen funktionaalisen MRI :n aikana  //  Science : Journal. - 2008. - joulukuu ( nide 322 , nro 5908 ). - s. 1700-1702 . - doi : 10.1126/tiede.1164908 . — PMID 19074351 .
61. ↑ 1 2 Minzenberg M., Carter C. Modafiniili: katsaus neurokemiallisiin toimiin ja vaikutuksiin  kognitioon //  Neuropsychopharmacology : päiväkirja. - Nature Publishing Group , 2007. - Elokuu ( nide 33 , nro 7 ). - s. 1477-1502 . - doi : 10.1038/sj.npp.1301534 . — PMID 17712350 .
62. ↑ Beck P., Odle A., Wallace-Huitt T., Skinner RD, Garcia-Rill E. Modafiniili lisää kiihotusta P13:n potentiaalisen amplitudin perusteella: Gap Junction -antagonistien estämä vaikutus  //  Sleep : Journal. - 2008. - Voi. 31 , ei. 12 . - s. 1647-1654 . — PMID 19090320 .
63. ↑ Ferraro L., Tanganelli s, o'Conoor W., Antonelli T., Rambert F., Fuxe K. Modafiniililääkettä edistävä valppaus lisää dopamiinin vapautumista rotan tumassa paikallisen GABAergisen  mekanismin avulla  // European Journal farmakologiasta : päiväkirja. - 1996. - Kesäkuu ( nide 306 , nro 1-3 ). - s. 33-9 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00182-3 . — PMID 8813612 .  (linkki ei saatavilla)
64. ↑ 1 2 3 4 5 Zolkowska D. , Jain R. , Rothman RB , Partilla JS , Roth BL , Setola V. , Prisinzano TE , Baumann MH Todisteet dopamiinikuljettajien osallistumisesta modafiniilin käyttäytymistä stimuloiviin vaikutuksiin.  (Englanti)  // The Journal of Pharmacology and experimentaltherapys. - 2009. - Vol. 329, nro 2 . - s. 738-746. doi : 10.1124 / jpet.108.146142 . — PMID 19197004 .
65. ↑ 1 2 Seeman P., Guan HC, Hirbec H. Fensyklidiinien, lysergihapon dietyyliamidin, salvinoriini A:n ja modafiniilin stimuloimat  korkeat dopamiini-D2-reseptorit (englanniksi)  // Synapse : Journal. - 2009. - elokuu ( osa 63 , nro 8 ) - s. 698-704 . - doi : 10.1002/syn.20647 . — PMID 19391150 .
66. ↑ Modafinilin tietosivu (pdf)  (downlink) . Teva Pharmaceuticals (1. helmikuuta 2012). Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 23. syyskuuta 2012. (määrätön)
67. ↑ MedlinePlus-lääketiedot: Modafiniili . NIH (1. heinäkuuta 2005). Haettu 21. heinäkuuta 2007. Arkistoitu alkuperäisestä 10. kesäkuuta 2007. (määrätön)
68. ↑ Modafiniili (markkinoidaan nimellä Provigil): Vakavat ihoreaktiot . FDA (2007). Haettu 4. kesäkuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 26. tammikuuta 2008. (määrätön)