CDC7

CDC7 ( Cell Division Cycle 7-related protein kinase ) on sytosolientsyymi  , MAP3K -perheeseen kuuluva seriini/treoniiniproteiinikinaasi , CDC7 - geenin tuote [1] [2] [3] . Kinaasi Cdc7 osallistuu solusyklin säätelyyn kromosomaalisen DNA :n replikaation vaiheessa [4] . CDC7 - geenille on tunnusomaista konservoitunut sekvenssi eukaryoottisen evoluution aikanaja siten Cdc7- entsyymi on läsnä kaikissa eukaryoottisoluissa.

Rakenne

Ihmisen Cdc7 on 574 aminohappoa pitkä ja sen molekyylipaino on 63,9 kDa. Vaihtoehtoinen silmukointi johtaa useisiin isoformeihin.

Toiminto

Cdc7- proteiini sijoittuu pääasiassa tumaan. Se on solunjakautumissyklin proteiini, jolla on kinaasiaktiivisuutta. Seriini/treoniinikinaasi aktivoi muita proteiineja: Dbf4 hiivassa Saccharomyces cerevisiae tai ASK1 ( MAP3K5 ) nisäkkäissä. Cdc7 /Dbf4 - kompleksi fosforyloi MCM - DNA - helikaasiproteiinikompleksin , joka käynnistää DNA - replikaation mitoosin aikana . Vaikka Cdc7- proteiinin taso pysyy vakiona koko solusyklin ajan, sen kinaasiaktiivisuus kasvaa S-vaiheen aikana . Se on avainproteiini DNA-replikaation käynnistämisessä ja sillä on rooli solusyklin kulun säätelyssä. Lisääntynyt proteiiniekspressio liittyy joidenkin kasvainten neoplastiseen transformaatioon [3] .

Solusyklin säätely

Cdc7: llä on rooli solusyklin säätelyssä . Proteiini ilmentyy tasaisesti koko solusyklin ajan. Dbf4- tai ASK1- proteiineja säädellään solusyklin eri vaiheissa. Dbf4 ilmentyy DNA:n replikaation ajan myötä, ja replikaation päätyttyä tämän proteiinin taso laskee. Koska MCM DNA- helikaasiproteiinikompleksin aktivointi vaatii Cdc7:n ja Dbf4:n kompleksin , yhden niistä säätely riittää säätelemään replikaation alkamista.

Muutokset Cdc7 :n ilmentymisessä johtavat häiriöihin. Hiiren alkion kantasoluissa Cdc7 tarvitaan solujen kasvuun. Ilman proteiinia DNA-synteesi pysähtyy ja solut eivät kasva. Kun Cdc7 häviää, solusykli pysähtyy S-vaiheeseen G2/M - tarkastuspisteessä . Tässä tapauksessa yritetään palauttaa vaurioitunut CDC7 -geeni replikaation palauttamiseksi. Vaurioituneen alueen kopioiminen ja korvaaminen samanlaisella homologisen kromosomin alueella. Kuitenkin, kun kierto pysähtyy, p53 -tasot alkavat nousta , mikä voi käynnistää solukuoleman [4] .

Replikointi

Kun kromatiini muuttaa tilaa mitoosin telofaasissa , MCM-proteiinien 2-7 heksameerinen kompleksi muodostaa esireplikaatiokompleksin kromatiinin ja proteiinien Cdc6 ja Cdt1 kanssa [5] .

Cdc7/Dbf4-kinaasikompleksi fosforyloi yhdessä sykliiniriippuvaisten kinaasien (Cdks) kanssa replikaatiota edeltävän kompleksin, joka aktivoituu G1/S-solusyklin siirtymäkohdassa. Dbf4-proteiini sitoutuu replikaation alkuperäkompleksiin (ORC). Samaan aikaan Cdc7, joka on pysyvästi liitetty Dbf4:ään, sijaitsee myös replikaation aloituskohdassa seurauksena. MCM 2:n aktivaatio johtaa kompleksin helikaasiaktiivisuuteen replikaation aloituskohdassa. Tämä johtuu ilmeisesti konformaation muutoksesta, joka johtaa replikaatiokompleksin jäljellä olevien proteiinien lataamiseen. DNA:n replikaatio alkaa, kun kaikki replikaatiolaitteiston proteiinit ladataan [6] .

Vuorovaikutuksia

CDC7 on vuorovaikutuksessa seuraavien proteiinien kanssa:

• DBF4 , [7] [8] [9]
• MCM5 , [7]
• MCM4 , [7]
• MCM7 , [7]
• ORC1L , [7]
• ORC6L [7] .

Muistiinpanot

1. ↑ Jiang W, Hunter T (helmikuu 1998). "Ihmisen proteiinikinaasin tunnistaminen ja karakterisointi, joka liittyy orastavaan hiivaan Cdc7p" . Proc. Natl. Acad. sci. USA . 94 (26): 14320-5. DOI : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610 .
2. ↑ Sato N, Arai K, Masai H (syyskuu 1997). "Ihmisen ja Xenopuksen cDNA:t, jotka koodaavat orastavan hiivan Cdc7-sukuisia kinaaseja: MCM-alayksiköiden fosforylaatio in vitro Cdc7:n oletetulla humaanihomologilla" . EMBO J. 16 (14): 4340-51. DOI : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC  1170060 . PMID  9250678 .
3. ↑ 1 2 Entrez-geeni: CDC7-solunjakosyklin 7 homologi (S. cerevisiae) . (määrätön)
4. ↑ 1 2 Kim JM, Yamada M, Masai H (marraskuu 2003). "Nisäkkään Cdc7-kinaasin toiminnot DNA:n replikaation ja kehityksen käynnistämisessä/seurannassa". Mutat. Res . 532 (1-2): 29-40. DOI : 10.1016/j.mrfmmm.2003.08.008 . PMID  14643427 .
5. ↑ http://web.ebscohost.com/ehost/detail?vid=1&hid=103&sid=8203ee5c-045a-4f4e-8a10-57fd0ba66be1%40sessionmgr103  (linkki ei käytettävissä)
6. ↑ Masai H, You Z, Arai K (2005). "DNA:n replikaation hallinta: eukaryoottisen replikatiivisen helikaasin, MCM, säätely ja aktivointi." IUBMB Life . 57 (4-5): 323-35. DOI : 10.1080/15216540500092419 . PMID  16036617 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (maaliskuu 2003). "Hiiren esireplikatiivisten kompleksisten proteiinien vuorovaikutus ja kokoonpano hiiva- ja hiiren soluissa". J. Mol. biol . 327 (1): 111-28. DOI : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID  12614612 .
8. ↑ Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (heinäkuu 1999). "Uusi kasvun ja solusyklin säätelemä proteiini, ASK, aktivoi ihmisen Cdc7:ään liittyvän kinaasin ja on välttämätön G1/S-siirtymälle nisäkässoluissa . " Mol. solu. biol . 19 (7): 5083-95. DOI : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC  84351 . PMID  10373557 .
9. ↑ Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (lokakuu 1999). "Nisäkkään Cdc7-Dbf4-proteiinikinaasikompleksi on välttämätön DNA-replikaation alkamiselle. " EMBO J. 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/ 18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .  

Kirjallisuus

• Sato N, Arai K, Masai H (1997). "Ihmisen ja Xenopuksen cDNA:t, jotka koodaavat orastavan hiivan Cdc7-sukuisia kinaaseja: MCM-alayksiköiden fosforylaatio in vitro Cdc7:n oletetulla humaanihomologilla" . EMBO J. 16 (14): 4340-51. DOI : 10.1093/emboj/16.14.4340 . PMC  1170060 . PMID  9250678 .
• Jiang W, Hunter T (1997). "Ihmisen proteiinikinaasin tunnistaminen ja karakterisointi, joka liittyy orastavaan hiivaan Cdc7p" . Proc. Natl. Acad. sci. USA . 94 (26): 14320-5. DOI : 10.1073/pnas.94.26.14320 . PMC  24960 . PMID  9405610 .
• Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). "Hiivan CDC7-geenin ihmisen homologi yli-ilmentää joissakin kasvaimissa ja transformoiduissa solulinjoissa." Gene . 211 (1): 133-40. DOI : 10.1016/S0378-1119(98)00094-8 . PMID  9573348 .
• Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). "Uusi kasvun ja solusyklin säätelemä proteiini, ASK, aktivoi ihmisen Cdc7:ään liittyvän kinaasin ja on välttämätön G1/S-siirtymälle nisäkässoluissa . " Mol. solu. biol . 19 (7): 5083-95. DOI : 10.1128/MCB.19.7.5083 . PMC  84351 . PMID  10373557 .
• Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). "Nisäkkään Cdc7-Dbf4-proteiinikinaasikompleksi on välttämätön DNA-replikaation alkamiselle. " EMBO J. 18 (20): 5703-13. doi : 10.1093/emboj/ 18.20.5703 . PMC 1171637 . PMID 10523313 .  
• Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). "Ihmisen Cdc7:ään liittyvä kinaasikompleksi. MCM:n fosforylaatio in vitro Cdks:n ja Cdc7:n ja Cdc7:n kriittisen treoniinitähteen yhteisillä toimilla by Cdks. J Biol. Chem . 275 (37): 29042-52. DOI : 10.1074/jbc.M002713200 . PMID  10846177 .
• Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). "Hiiren Mcm2-proteiiniin liittyvät biokemialliset toiminnot". J Biol. Chem . 276 (46): 42744-52. DOI : 10.1074/jbc.M106861200 . PMID  11568184 .
• Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). "Drf1, uusi säätelyalayksikkö ihmisen Cdc7-kinaasille" . EMBO J. 21 (12): 3171-81. doi : 10.1093/emboj/ cdf290 . PMC 126049 . PMID 12065429 .  
• Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). "Hiiren esireplikatiivisten kompleksisten proteiinien vuorovaikutus ja kokoaminen hiiva- ja hiiren soluissa". J. Mol. biol . 327 (1): 111-28. DOI : 10.1016/S0022-2836(03)00079-2 . PMID  12614612 .
• Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). "Cdc7:n esto paljastaa p53-riippuvaisen replikaation tarkistuspisteen, joka on viallinen syöpäsoluissa." Cancer Res . 64 (19): 7110-6. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1547 . PMID  15466207 .
• Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). "CR/perifiliinin yli-ilmentyminen heikentää Cdc7:n ilmentymistä ja aiheuttaa S-vaiheen pysähtymisen." Biochem. Biophys. Res. yhteisö . 324 (2): 554-61. DOI : 10.1016/j.bbrc.2004.09.083 . PMID  15474462 .
• Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). "Toinen ihmisen Dbf4/ASK-sukuinen proteiini, Drf1/ASKL1, tarvitaan S- ja M-vaiheiden tehokkaaseen etenemiseen." J Biol. Chem . 280 (13): 13062-70. DOI : 10.1074/jbc.M411653200 . PMID  15668232 .
• Grishina I, Lattes B (2005). "Cdc7 fosforyloi uuden Cdk2-vuorovaikutuksen ja liittyy replikaatiokompleksien komponentteihin." Solusykli . 4 (8): 1120-6. DOI : 10,4161/cc.4.8.1918 . PMID  16082200 .
• Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). Mcm2-fosforylaatiokohtien tunnistaminen S-faasia säätelevien kinaasien avulla. J Biol. Chem . 281 (15): 10281-90. DOI : 10.1074/jbc.M512921200 . PMID  16446360 .
• Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). "Replikaatiokinaasi Cdc7-Dbf4 edistää kromatiinikokoonpanotekijän 1:n p150-alayksikön vuorovaikutusta lisääntyvän solun ydinantigeenin kanssa" . .embo edustaja . 7 (8): 817-23. doi : 10.1038/sj.embor.7400750 . PMC  1525143 . PMID  16826239 .
• Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). "CDC7-kinaasi fosforyloi seriinitähteet happamien aminohappojen vieressä minikromosomin ylläpito 2 -proteiinissa" . Proc. Natl. Acad. sci. USA . 103 (31): 11521-6. DOI : 10.1073/pnas.0604990103 . PMC  1544202 . PMID  16864800 .

Linkit

• Mitogeenin aktivoimat proteiinikinaasikaskadit ja Ste20:n kaltaisten proteiinikinaasien osallistuminen niihin. E. S. Potekhina, E. S. Nadezhdina. Advances in Biological Chemistry, osa 42, 2002, s. 235-223556.