Apolipoproteiini E | |
---|---|
| |
Merkintä | |
Symbolit | ApoE ; AD2 |
Entrez Gene | 348 |
HGNC | 613 |
OMIM | 107741 |
RefSeq | NM_000041 |
UniProt | P02649 |
Muut tiedot | |
Locus | 19. luku , 19q13.31 |
Tietoja Wikidatasta ? |
Apolipoproteiini E (ApoE, englanniksi apolipoprotein E, APOE ) on proteiini, joka osallistuu kehon lipidiaineenvaihduntaan . Se on osallisena Alzheimerin taudin ja sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä . [1] ApoE:n päätehtävä on kuljettaa lipidejä kehon eri solujen ja kudosten välillä.
ApoE kuuluu apolipoproteiiniperheeseen , proteiineihin, jotka sitoutuvat spesifisesti vastaaviin lipideihinsä. Se on ligandi useille reseptoreille, mukaan lukien matalatiheyksinen lipoproteiinireseptori ( LDL-reseptori ), jota tarvitaan triglyseridirikkaiden lipoproteiinien normaaliin kataboliaan . [2]
On olemassa kolme pääproteiinin isoformia , ɛ2, ɛ3 ja ɛ4, joita esiintyy populaatioissa, joiden esiintymistiheys on vastaavasti 6,4, 78,3 ja 14,5 %. [3] ɛ4-isoformi on tärkeä geneettinen riskitekijä Alzheimerin taudille , kun taas ɛ2-isoformi suojaa taudilta. [neljä]
Ihmisen apoE-geeni sijaitsee kromosomissa 19 ja on ryhmitelty muiden apolipoproteiinien apoC1 ja apoC2 kanssa . Geeni koostuu 4 eksonista , 3 intronista , 3597 emäsparista . Geenille on ominaista korkea polymorfismien taso .
ApoE- glykoproteiini koostuu 299 aminohappotähteestä, joiden molekyylipaino on ~34 kDa. Se sisältää kaksi aluetta, jotka on yhdistetty sarana-alueella. [5] N-terminaalinen domeeni (1-167 a.a.) on 4-alfa-heliksi, jonka alue on kyllästetty positiivisesti varautuneilla a.a.:lla. – Arg ja Lys (135-150), jotka muodostavat LDL-reseptorin sitoutumisalueen (varautuneet sivuketjut kääntyvät ulospäin). C-terminaalinen domeeni (206-299 a.a.) sisältää 3 alfaheliksiä, jotka muodostavat suuren hydrofobisen pinnan, joka on vuorovaikutuksessa N-terminaalisen domeenin kanssa vetysidosten ja suolasiltojen kautta. C-terminaalinen domeeni sisältää myös lipidien sitoutumiskohdan (244–272 a.a.). [6]
Kolme olemassa olevaa isoformia ɛ2, ɛ3 ja ɛ4 eroavat toisistaan vain kahdessa paikassa: 112 ja 158. ApoE2:lla on Cys molemmissa asemissa; ApoE3 sisältää myös Cys:n kohdassa 112 ja Arg:n kohdassa 158. ApoE4:ssä Arg sijaitsee sekä 112 että 158 paikoissa. [7]
Tällaiset muutokset isoformien aminohapposekvenssissä johtavat eroihin proteiinien stabiilisuudessa ja niiden vuorovaikutuksessa: kun Cys112 korvataan Arg112:lla ApoE4:ssä, proteiini menettää ionisidoksen Glu109:n ja Arg61:n välillä. Vapautunut Arg61 on vuorovaikutuksessa Glu255:n kanssa muodostaen lisäsidoksen domeenien välille, mikä vähentää ApoE4:n kykyä sitoa lipidejä. ApoE3- ja ApoE4-isoformeissa Arg158- ja Asp154-tähteiden välille muodostuu suolasilta, joka häviää ApoE2:ssa Cys:n ollessa kohdassa 158. ApoE2:ssa muodostuu suolasilta Asp154:n ja Arg150:n välille, mikä siirtää Arg150:n pois LDL-reseptorista - sitova alue. Tämä vaikuttaa sen sitoutumiskykyyn. [kahdeksan]
Siten proteiinin stabiilisuus muuttuu aminohappovuorovaikutuksista riippuen. ApoE4 on vähiten stabiili isoformi, jota seuraa ApoE3 ja ApoE2 on stabiilin. [9]
Ääreiskudoksissa ApoE:tä tuottavat pääasiassa hepatosyytit ja makrofagit . ApoE kuljettaa lipidejä , rasvaliukoisia lipidejä ja kolesterolia imunestejärjestelmän kautta vereen, mikä mahdollistaa kolesterolin aineenvaihdunnan. Veressä ApoE määrittää kylomikronitähteiden ja VLDL -tähteiden oton maksassa.
Keskushermostossa (CNS) ApoE on solunulkoinen proteiini, ja sitä syntetisoivat pääasiassa astrosyytit . Nämä kaksi ApoE-poolia (ääreiskudoksissa ja keskushermostossa) ovat täysin riippumattomia toisistaan, koska ApoE ei pysty voittamaan veren ja aivo-selkäydinnesteen välistä estettä. Keskushermostossa se osallistuu kolesterolin ja muiden lipidien kuljettamiseen hermosoluihin , osallistuen niiden uudelleenjakaumiseen ja varmistaen solujen imeytymisen. [10] Neuronit puolestaan ilmentävät ensisijaisesti ApoE-reseptoreita. [11] ApoE kuljettaa kolesterolia myelinaatiokohtaan , mikä tekee sen välttämättömäksi myeliinin ja hermosolujen kalvojen ylläpitämiselle sekä keskus- että ääreishermostossa . [12]
Myös aivoissa ApoE edistää amyloidi-β :n (Aβ) puhdistumaa ja hermosolujen signalointia. ApoE, kuten ApoJ , on vuorovaikutuksessa aivojen lipidijätteen kanssa ja sitä vaaditaan poistamaan kalvot, jotka rappeutuvat vamman jälkeen. APOE kerää solusta poistuvia lipidejä ABCA1-kuljetusproteiinin avulla. ABCA1-geenin deleetio vähentää ApoE-tasoja ja lisää Aβ-kertymiä aivoissa. [13]
ApoE-isoformit eroavat kyvystään stimuloida kolesterolin ulosvirtausta soluista. ApoE2 on tehokkain ja ApoE4 vähiten. Tämä prosessi on ensimmäinen askel ApoE-lipidikompleksien luomisessa. ApoE4-isoformi muodostaa pieniä komplekseja, kun taas ApoE2 päinvastoin liittyy suurempiin komplekseihin. Lisäksi suurimmat ApoE-kompleksit havaitaan ihmisillä, joiden genotyyppi on ɛ2/3 ; pienimmät ovat genotyyppiä ɛ4/4. Siten ApoE4 edistää vähemmän kolesterolin ulosvirtausta kuin alipoproteiinit ApoE3 ja ApoE2. [neljätoista]
Lipidien kuljettaminen soluihin tapahtuu ApoE :n endosytoosilla LDL-reseptorien kautta ; Tämä edistää neuriittien kasvua , hermosolujen itämistä ja synapsien muodostumista . Näihin prosesseihin kuuluu puhdistuma hermosoluista ja gliasoluista . Aivojen delipidisoinnin tarve kasvaa iän myötä, kun kalvovauriot ja hermosolujen häviäminen lisääntyvät. Vähentyneen ApoE4-lipidiaktiivisuuden vaikutukset voivat johtaa hermosolujen suojan ja korjaamisen heikkenemiseen. Hermoston vauriot lisäävät vähitellen ApoE-tasoa aivoissa, mikä johtaa kohonneisiin kolesterolitasoihin. [14] Veren korkeiden kolesterolipitoisuuksien vuoksi beeta-amyloidi alkaa kerääntyä nopeasti aivokudoksiin . Se muodostaa perustan Alzheimerin tyyppisille seniileille plakeille ja neurofibrillisille vyyhtymälle - Alzheimerin taudin, seniilin dementian ja useiden muiden frontotemporaalisten rappeumien tärkeimmät patomorfologiset elementit. [viisitoista]
Nämä havainnot viittaavat siihen, että ApoE4 todennäköisimmin lisää AD:n riskiä käynnistämällä ja nopeuttamalla Ap:n kertymistä, aggregaatiota ja kerrostumista aivoihin.
ApoE2 liittyy hitaampaan kognitiiviseen heikkenemiseen verrattuna ApoE3:een ja ApoE4:ään, mikä viittaa ApoE2:n hermoja suojaavaan vaikutukseen Alzheimerin taudissa.
ApoE on ainoa ihmisen genomi, joka täyttää kolme populaatiokuolleisuuteen vaikuttavien geenien kriteeriä. [16]
Ensinnäkin alleelia eriyttävät substituutiot liittyvät merkittäviin eroihin kahden yleisen kuolinsyyn riskissä eurooppalaisissa syntyperäpopulaatioissa: iskeemisen taudin ja Alzheimerin taudin . [17] Toiseksi kaikki kolme alleelia ovat suhteellisen yleisiä. Useimmissa populaatioissa noin 50 %:lla väestöstä on kaksi kopiota ɛ3-alleelista (genotyyppi ɛ3/3), ja keskimäärin 20 %:lla on vähintään yksi kopio ɛ4-alleelista (ɛ2/4, ɛ3/4 tai ɛ4/ 4). ɛ2-alleeli näyttää puuttuvan joillakin arktisilla alueilla elävistä populaatioista, mutta sitä esiintyy 5 % useimmissa populaatioissa (ɛ2/2, ɛ2/3 tai ɛ2/4). [18] Kolmanneksi ɛ4-alleelin esiintymistiheys vaihtelee merkittävästi eri populaatioissa.
Tilastojen mukaan ihmisillä, jotka elävät 80-100-vuotiaiksi, sekä satavuotiailla ɛ4-alleelin esiintymistiheys on pienempi kuin keski- ja nuoremmissa ikäryhmissä. Heillä on kuitenkin myös suurempi todennäköisyys ɛ2-alleelille. Eurooppalaisissa syntyperäisissä populaatioissa ɛ3/4-genotyyppiä omaavien ihmisten kuolleisuusriskiä on raportoitu verrattuna genotyyppiin ɛ3/3, kun taas genotyyppi ɛ2/3 liittyy hieman pienempään riskiin. [19]
Tässä yhteydessä ApoE2 nähdään oletettuna "suojatekijänä", kun taas ApoE4 on "hauras" alleeli [20] , joka liittyy korkeampiin kolesterolitasoihin ja lisääntyneeseen metabolisten ja hermostoa rappeutuvien sairauksien riskiin. [21]
Tämä oikeuttaa sen tosiasian, että pitkäikäisillä yksilöillä on pienempi ɛ4-alleelin frekvenssi kuin nuoremmilla. ɛ4-varianttia esiintyy kuitenkin odotettua useammin (6-37 %) eri populaatioissa ympäri maailmaa.
Mahdollinen selitys tämän haitallisen alleelin epänormaalin korkealle esiintymiselle on "Antagonistisen pleiotropian" teoria . [22] ɛ4-alleelilla näyttää olevan lisääntymis- ja eloonjäämisetu nuorena, koska se liittyy lisääntyneeseen hedelmällisyyteen naisilla ja parantuneeseen kognitiiviseen suorituskykyyn molemmilla sukupuolilla. Vanhemmalla iällä niihin liittyy kuitenkin lisääntynyt ikään liittyvien sairauksien riski. [23]
ApoE:n roolia maiden välisten kuolleisuuserojen selittämisessä ei kuitenkaan ole tehty systemaattisesti.
Lipidit : Lipoproteiinit | |
---|---|
HDL LDL LPPP VLDL LP(a) kylomikroni Apolipoproteiinit A1 A2 A4 A5 B C1 C2 C3 C4 D E H L1 L2 L3 L4 L5 L6 M |