Aminohappojen karboksyyliryhmän pilkkoutumisprosessia CO 2 :n muodossa kutsutaan dekarboksylaatioksi. Huolimatta rajallisesta määrästä aminohappoja ja niiden johdannaisia, jotka dekarboksyloituvat eläinkudoksissa , tuloksena olevilla reaktiotuotteilla - biogeenisilla amiineilla (niin sanotut "kadaveriset myrkyt") - on vahva farmakologinen vaikutus moniin ihmisten ja eläinten fysiologisiin toimintoihin. Seuraavien aminohappojen ja niiden johdannaisten dekarboksylaatiota on todettu eläinkudoksissa: tyrosiini , tryptofaani , 5-hydroksitryptofaani , valiini , seriini , histidiini , glutamiinija y-hydroksiglutamiinihapot, 3,4-dioksifenyylialaniini, kysteiini , arginiini , ornitiini , S-adenosyylimetioniini ja a-aminomalonihappo. Lisäksi mikro-organismeista ja kasveista on havaittu useiden muiden aminohappojen dekarboksylaatiota.
Elävissä organismeissa on löydetty 4 tyyppistä aminohappojen dekarboksylaatiota:
1. Eläinkudoksille ominaista α-dekarboksylaatiota, jossa karboksyyliryhmä lohkeaa aminohapoista α-hiiliatomin vieressä. Reaktiotuotteet ovat CO 2 ja biogeeniset amiinit:
2. Mikro- organismeille ominainen ω-dekarboksylaatio . Esimerkiksi α-alaniini muodostuu asparagiinihaposta tällä tavalla:
3. Transaminaatioreaktioon liittyvä dekarboksylaatio:
Tämä reaktio tuottaa aldehydin ja uuden aminohapon, joka vastaa alkuperäistä ketohappoa .
4. Kahden molekyylin kondensaatioreaktioon liittyvä dekarboksylaatio:
Tämä reaktio eläinkudoksissa tapahtuu δ-aminolevuliinihapon synteesin aikana glysiinistä ja sukkinyyli-CoA :sta ja sfingolipidien synteesin aikana sekä kasveissa biotiinin synteesin aikana.
Dekarboksylaatioreaktiot, toisin kuin muut aminohappojen väliaineenvaihduntaprosessit, ovat peruuttamattomia. Niitä katalysoivat erityiset entsyymit - aminohappodekarboksylaasit, jotka eroavat α-ketohappodekarboksylaaseista sekä proteiinikomponentin että koentsyymin luonteen suhteen. Aminohappodekarboksylaasit koostuvat proteiiniosasta, joka tarjoaa toiminnan spesifisyyden, ja proteettisesta ryhmästä , jota edustaa pyridoksaalifosfaatti (PP), kuten transaminaasit.
Siten sama koentsyymi on mukana kahdessa täysin erilaisessa aminohappoaineenvaihdunnan prosessissa. Poikkeuksia ovat kaksi dekarboksylaasia: Micrococcus ja Lactobacilus histidiinidekarboksylaasi ja E. colin adenosyylimetioniinidekarboksylaasi , jotka sisältävät PP:n sijasta palorypälehappotähteen.
Aminohappodekarboksylaatioreaktion mekanismi pyridoksaalikatalyysin yleisen teorian mukaisesti pelkistyy PP-substraattikompleksin muodostumiseen, jota edustaa, kuten transaminaatioreaktioissa, PP:n Schiff-emäs ja aminohapot:
Tällaisen kompleksin muodostuminen yhdessä entsyymimolekyylin proteiiniosan suorittaman elektronien poistamisen kanssa liittyy yhden α-hiiliatomin kolmesta sidoksesta labilisoitumiseen, minkä ansiosta aminohappo pystyy pääsemään transaminaatioreaktiot (a), dekarboksylaatio (b) ja aldolin pilkkominen (c).
Seuraavassa on joitain esimerkkejä aminohappojen dekarboksyloinnista, erityisesti niiden, joiden reaktiotuotteilla on vahva farmakologinen vaikutus. Yksi hyvin tutkituista entsyymeistä on aromaattinen aminohappodekarboksylaasi. Sillä ei ole tiukkaa substraattispesifisyyttä ja se katalysoi tryptofaanin, 5-hydroksitryptofaanin ja 3,4-dioksifenyylialaniinin (DOPA) L-isomeerien dekarboksylaatiota; reaktiotuotteet ovat CO 2 :n lisäksi vastaavasti tryptamiini, serotoniini ja dihydroksifenyylietyyliamiini ( dopamiini ).
Aromaattinen aminohappodekarboksylaasi saatiin puhtaassa muodossa (moolimassa 112000), koentsyymi - PF. Suurina määrinä sitä esiintyy lisämunuaisissa ja keskushermostossa , sillä on tärkeä rooli biogeenisten amiinien sisällön säätelyssä. 5-hydroksitryptofaanista muodostunut serotoniini osoittautui erittäin aktiiviseksi biogeeniseksi amiiniksi, jolla on verisuonia supistava vaikutus. Serotoniini säätelee verenpainetta , kehon lämpötilaa , hengitystä , munuaissuodatusta ja on keskushermoston hermostoprosessien välittäjä. Jotkut kirjoittajat katsovat serotoniinin olevan osallisena allergioiden , polkumyyntioireyhtymän , raskaana olevien naisten toksikoosin , karsinoidioireyhtymän ja hemorragisen diateesin kehittymisessä .
Dekarboksylaasireaktion tuote dopamiini on katekoliamiinien (norepinefriini ja adrenaliini) esiaste. DOPAn lähde kehossa on tyrosiini, joka spesifisen hydroksylaasin vaikutuksesta muuttuu 3,4-dihydroksifenyylialaniiniksi. Tyrosiini-3-mono-oksigenaasia on löydetty lisämunuaisissa, aivokudoksessa ja ääreishermostossa . Tyrosiinimono-oksygenaasin proteettinen ryhmä, kuten dopamiinimono-oksygenaasi (jälkimmäinen katalysoi dopamiinin muuttumista norepinefriiniksi), on tetrahydrobiopteriini, jolla on seuraava rakenne:
Tyrosiini-3-mono-oksigenaasin fysiologinen rooli on erittäin suuri, koska tämän entsyymin katalysoima reaktio määrää katekoliamiinin biosynteesin nopeuden, joka säätelee sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintaa . Lääketieteessä käytetään laajalti aromaattisia aminohappodekarboksylaasi-inhibiittoreita, erityisesti a-metyylidopaa (Aldomet), joka aiheuttaa verenpaineen laskua.
Eläinkudoksissa histidiinin dekarboksylaatiota tapahtuu suurella nopeudella spesifisen dekarboksylaasin vaikutuksesta.
Histamiinilla on laaja valikoima biologisia vaikutuksia. Verisuonien vaikutusmekanismin mukaan se eroaa jyrkästi muista biogeenisistä amiineista, koska sillä on verisuonia laajentava ominaisuus. Tulehdusalueelle muodostuu suuri määrä histamiinia, jolla on tietty biologinen merkitys. Histamiini nopeuttaa leukosyyttien sisäänvirtausta aiheuttamalla verisuonten laajenemista tulehduskohdassa, mikä edistää kehon puolustuskyvyn aktivoitumista . Lisäksi histamiini osallistuu suolahapon erittymiseen mahassa , jota käytetään laajalti klinikalla tutkittaessa mahalaukun eritysaktiivisuutta (histamiinitesti). Se liittyy suoraan herkistymisen ja herkistymisen ilmiöihin . Lisääntyneen herkkyyden vuoksi histamiinille klinikalla käytetään antihistamiineja ( difenhydramiini jne.), jotka vaikuttavat verisuonireseptoreihin. Histamiinia pidetään myös kivun välittäjänä. Kipuoireyhtymä on monimutkainen prosessi, jonka yksityiskohtia ei ole vielä selvitetty, mutta histamiinin osallistuminen siihen on kiistaton.
Kliinisessä käytännössä käytetään lisäksi laajasti glutamiinihapon a-dekarboksylaatiotuotetta, y-aminovoihappoa (GABA). Tätä reaktiota katalysoiva entsyymi (glutamaattidekarboksylaasi) on erittäin spesifinen.
Kiinnostus GABA:ta kohtaan johtuu sen keskushermoston toimintaa estävästä vaikutuksesta. Suurin osa GABA:ta ja glutamaattidekarboksylaasia löytyy aivokuoren harmaasta aineesta, kun taas aivojen ja ääreishermoston valkoiset aineet eivät sisällä niitä juuri lainkaan. GABA:n joutuminen kehoon aiheuttaa diffuusin estoprosessin aivokuoressa (keskinen esto) ja eläimillä johtaa ehdollisten refleksien menettämiseen. GABA:ta käytetään klinikalla lääkkeenä joihinkin keskushermoston sairauksiin, jotka liittyvät aivokuoren terävään kiihtymiseen. Joten epilepsialla glutamiinihapon lisääminen antaa hyvän vaikutuksen (epileptisten kohtausten tiheyden jyrkkä väheneminen). Kuten kävi ilmi, terapeuttinen vaikutus ei johdu itse glutamiinihaposta, vaan sen dekarboksylaatiotuotteesta, GABA:sta.
Eläinkudoksissa kaksi kysteiinijohdannaista, kysteiini- ja kysteiinisulfiinihappo, dekarboksyloituvat myös suurella nopeudella. Näiden spesifisten entsymaattisten reaktioiden prosessissa muodostuu tauriinia , jota käytetään kehossa parillisten sappihappojen synteesiin.
Kaksi äskettäin löydettyä entsyymiä eläinkudoksissa, jotka katalysoivat ornitiinin ja S-adenosyylimetioniinin dekarboksylaatiota, on syytä korostaa : ornitiinidekarboksylaasi ja adenosyylimetioniinidekarboksylaasi.
Näiden reaktioiden merkitys eläinkudoksille on valtava, sillä reaktiotuotteita käytetään polyamiinien - spermidiinin ja spermiinin - synteesiin .
Polyamiinit, joihin kuuluu myös diamiiniputreskiini, ovat tärkeässä roolissa solujen kasvu- ja erilaistumisprosesseissa , DNA :n , RNA :n ja proteiinisynteesin säätelyssä, transkription ja translaation stimuloinnissa, vaikka niiden spesifinen osallistumismekanismi näihin prosesseihin ei aina ole asia selvä.
Biogeeniset amiinit ovat siis vahvoja farmakologisesti aktiivisia aineita, joilla on monipuolinen vaikutus kehon fysiologisiin toimintoihin. Joitakin biogeenisiä amiineja käytetään laajalti lääkkeinä.
Biogeenisten amiinien hajoaminen. Biogeenisten amiinien kerääntyminen voi vaikuttaa haitallisesti fysiologiseen tilaan ja aiheuttaa useita merkittäviä toimintahäiriöitä kehossa. Elimillä ja kudoksilla sekä koko organismilla on kuitenkin erityisiä mekanismeja biogeenisten amiinien neutraloimiseksi, jotka yleensä pelkistyvät näiden amiinien oksidatiiviseksi deaminaatioksi vastaavien aldehydien muodostumisen ja ammoniakin vapautumisen myötä:
Näitä reaktioita katalysoivia entsyymejä kutsutaan monoamiini- ja diamiinioksidaaseiksi. Monoamiinien oksidatiivisen deaminaatiomekanismia on tutkittu tarkemmin . Tämä entsymaattinen prosessi on peruuttamaton ja etenee kahdessa vaiheessa:
R-CH 2 -NH 2 + E-FAD + H 2 O -→ R-CHO + NH 3 + E-FADH 2 (1)
E-FADH 2 + O 2 -→ E-FAD + H 2 O 2 (2)
Ensimmäiselle (1), anaerobiselle vaiheelle on ominaista aldehydin, ammoniakin ja pelkistyneen entsyymin muodostuminen. Jälkimmäinen aerobisessa faasissa hapetetaan molekyylihapella. Tuloksena oleva vetyperoksidi hajoaa edelleen vedeksi ja hapeksi. Monoamiinioksidaasilla (MAO), FAD:ta sisältävä entsyymi, joka sijaitsee pääasiassa mitokondrioissa , on erittäin tärkeä rooli elimistössä säätelemällä biosynteesin nopeutta ja biogeenisten amiinien hajoamista. Joitakin monoamiinioksidaasin estäjiä ( ipraniatsidi , harmiini , pargyliini ) käytetään kohonneen verenpaineen , masennuksen , skitsofrenian jne. hoidossa.