Kannabinoidireseptorit

Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 13. heinäkuuta 2019 tarkistetusta versiosta . tarkastukset vaativat 6 muokkausta .

Kannabinoidireseptorit ovat solureseptorien  luokka , joka kuuluu G-proteiiniin kytkettyjen kalvoreseptorien superperheeseen [1] [2] . Kannabinoidireseptoreissa on kolmenlaisia ​​ligandeja:

Löytöhistoria

Ensimmäisen kerran vuonna 1988  tutkijaryhmä St. Louis University Medical School, USA käyttämällä tritioitua synteettistä kannabinoidia CP-55 940 rottien aivoissa, kun taas havaittiin vain yhden tyyppinen CP-55 940:n sitoutumiskohta ja havaittiin CP-55 940:n ja Δ-9-tetrahydrokannabinolin kilpaileva sitoutuminen [3]

Kannabinoidireseptorien tyypit ja niiden sijainti

Kahden tyyppisiä nisäkkäiden kannabinoidireseptoreita tutkitaan tällä hetkellä hyvin: CB1 ja CB2 . [4] [5]

CB 1 - reseptori ilmentyy pääasiassa keskus - ja ääreishermostossa , mutta myös keuhkoissa , munuaisissa ja maksassa . CB 1 -reseptorien konsentraatiota havaitaan keskushermostossa ( aivokuoressa , aivotursossa , pikkuaivoissa , häntäjuovioytimessä , retikulaarisessa substantia nigrassa ) . CB1 - reseptoreita on myös paljon pienempinä pitoisuuksina ääreishermostossa, mukaan lukien ääreishermosolut, aivolisäke, lisämunuaiset ja sydän.

CB2-reseptorit löydettiin ensin pernasta , sitten muista rauhaskudoksista ( haima , munasarjat jne.) CB2-reseptori ilmentyy pääasiassa immuunikompetenteissa [6] ja hematopoieettisissa soluissa. [7]

Uusien kannabinoidireseptoreiden olemassaolosta on näyttöä [8] . Oletetaan, että uusi kannabinoidireseptoriluokka voidaan ilmentää endoteelisoluissa ja keskushermostossa. Vuonna 2007 kuvattiin useiden kannabinoidien sitoutumista aivoissa sijaitsevaan G-proteiiniin kytkettyyn kalvoreseptoriin GPR55. [9]

CB1- ja CB2 - reseptorien aminohapposekvenssit ovat noin 44 % samankaltaisia. [10] [11] Jos vain reseptorien transmembraanisia alueita verrataan, reseptorien aminohappojen samankaltaisuus on noin 68 %. [2] Kannabinoidit sitoutuvat reseptoreihin stereoselektiivisesti . Selektiivisiä synteettisiä kannabinoideja on kehitetty, jotka voisivat teoriassa olla hyödyllisiä tiettyjen sairauksien, erityisesti liikalihavuuden ja muiden aineenvaihduntahäiriöiden, hoidossa. [12]

Kannabinoidireseptorien uskotaan olevan ainutlaatuisia Chordata - suville. Vaikka endokannabinoidien biosynteesiin ja inaktivointiin osallistuvat entsyymit sekä endokannabinoidisignalointiin osallistuvat proteiinit (mukaan lukien CB 1/2 -reseptorien kohteet ) ovat levinneet laajalti eläinten keskuudessa. [13]

Ligandit ja efektit

Anandamidit aktivoivat nämä reseptorit luonnollisessa tilassaan, ja ne estävät dopamiiniylimäärän aiheuttamaa hyperaktiivisuutta . Eksogeenisten kannabinoidien (esim. tetrahydrokannabinolin ) antaminen kehoon vaikuttaa CB 1 :een samalla tavalla, mutta paljon voimakkaammin. Toisin kuin CB 1 , CB 2 -reseptorit sitovat hyvin eksogeenisiä kannabinoideja, mutta niillä on alhainen affiniteetti anandamideihin.

Reseptorien kannabinoidin sitoutumisen affiniteetti (affiniteetti) ja selektiivisyys (selektiivisyys)

Affiniteetti CB 1 :een (K i ) Tehokkuus CB:lle 1 Affiniteetti CB 2 :een (K i ) Tehokkuus CB 2 :lle Tyyppi Viitteet
Anandamidi 78 nm Täysi agonisti 370 nm ? Endogeeninen
N-arakidonoyylidopamiini ? Agonisti ? ? Endogeeninen
2-arakidonoyyliglyseroli ? Täysi agonisti ? ? Endogeeninen
2-arakidonyyliglyseryylieetteri 21 nM Täysi agonisti 480 nm Täysi agonisti Endogeeninen
A-9-tetrahydrokannabinoli 10 nM Osittainen agonisti 24 nM Osittainen agonisti fytogeeninen [14] [14]
Epigallokatekiinigallaatti (EGCG) 33,6 μM Agonisti >50 µM ? fytogeeninen
Yangonin 0,72 µM ? > 10 uM ? fytogeeninen [viisitoista]
AM-1221 52,3 nM Agonisti 0,28 nM Agonisti Synteettinen [16]
-1235 1,5 nM Agonisti 20,4 nM Agonisti Synteettinen [17]
AM- 0,28 nM Agonisti 1,48 nM Agonisti Synteettinen [17]
UR- 150 nM Agonisti 1,8 nM Täysi agonisti Synteettinen [kahdeksantoista]
JWH-007 9,0 nM Agonisti 2,94 nM Agonisti Synteettinen [19]
JWH-015 383 nm Agonisti 13,8 nM Agonisti Synteettinen [19]
JWH-018 9,00±5,00 nM Täysi agonisti 2,94 ± 2,65 nM Täysi agonisti Synteettinen

Muistiinpanot

  1. ↑ Howlett AC Kannabinoidireseptorit  //  Prostaglandiinit ja muut lipidivälittäjät. - 2002. - 1. elokuuta ( nide 68-69 ). - s. 619-631 . — ISSN 1098-8823 . - doi : 10.1016/S0090-6980(02)00060-6 . — PMID 12432948 . Arkistoitu alkuperäisestä 15. marraskuuta 2018.
  2. ↑ 1 2 Sylvaine G, Sophie M, Marchand J, Dussossoy D, Carriere D, Carayon P, Monsif B, Shire D, LE Fur G, Casellas P (1995). "Keski- ja perifeeristen kannabinoidireseptoreiden ilmentyminen ihmisen immuunikudoksissa ja leukosyyttialapopulaatioissa". euroa J Biochem . 232 (1): 54-61. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . PMID  7556170 . 
  3. ↑ Devane W.A. et ai. Kannabinoidireseptorin määritys ja karakterisointi rotan aivoissa. Molecular Pharmacology, 1988 marraskuu;34(5):605-13. . Haettu 3. lokakuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 8. tammikuuta 2017.
  4. ↑ Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (1990). "Kannabinoidireseptorin rakenne ja kloonatun cDNA:n toiminnallinen ilmentyminen". luonto . 346 (6284): 561-4. doi : 10.1038/346561a0 . PMID2165569  . _ 
  5. ↑ Gérard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (1991). "Ihmisen kannabinoidireseptorin molekyylikloonaus, joka ilmentyy myös kiveksessä" . Biochem. J. _ 279 (Pt 1): 129-34. doi : 10.1042/bj2790129 . PMC  1151556 Vapaasti saatavilla . PMID  1718258 . 
  6. ↑ Yurii Saroz, Dan T. Kho, Michelle Glass, Euan Scott Graham, Natasha Lillia Grimsey. Kannabinoidireseptori 2 (CB 2 ) lähettää signaaleja G-alfojen kautta ja indusoi IL-6:n ja IL-10:n sytokiinieritystä ihmisen primaarisissa leukosyyteissä  //  ACS Pharmacology & Translational Science. – 19.10.2019. — P.acsptsci.9b00049 . — ISSN 2575-9108 2575-9108, 2575-9108 . - doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. lokakuuta 2019.
  7. ↑ Pacher P., Mechoulam R. Onko lipidien signalointi kannabinoidi 2 -reseptorien kautta osa suojajärjestelmää? (eng.)  // Prog Lipid Res. : päiväkirja. - 2011. - Vol. 50 , ei. 2 . - s. 193-211 . - doi : 10.1016/j.plipres.2011.01.001 . — PMID 21295074 .
  8. ↑ Begg M, Pacher P, Bátkai S, Osei-Hyiaman D, Offertaler L, Mo FM, Liu J, Kunos G (2005). "Todisteet uusista kannabinoidireseptoreista". Pharmacol. Siellä . 106 (2): 133-45. doi : 10.1016/j.pharmthera.2004.11.005 . PMID  15866316 . 
  9. ↑ Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, Hjorth S, Hermansson NO, Leonova J, Elebring T, Nilsson K, Drmota T, Greasley PJ (2007). "Orporeseptori GPR55 on uusi kannabinoidireseptori" . Br. J Pharmacol . 152 (7): 1092-1101. doi : 10.1038/sj.bjp.0707460 . PMC2095107  _ Vapaasti saatavilla _ PMID  17876302 . 
  10. ↑ D; latek; Kolinsky, M; Ghoshdastider, U; Debinsky, A; Bombolewski, R; Plazinska, A; Jozwiak, K; Filipek, S. G-proteiiniin kytkettyihin reseptoreihin sitoutumisen mallintaminen: kannabinoidi CB1, CB2 ja adrenerginen β 2 AR  //  Journal of Molecular Modeling : Journal. - 2011. - Vol. 17 , ei. 9 . - P. 2353-2366 . - doi : 10.1007/s00894-011-0986-7 . — PMID 21365223 .
  11. ↑ Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (1993). "Kannabinoidien perifeerisen reseptorin molekulaarinen karakterisointi". luonto . 365 (6441): 61-65. doi : 10.1038/365061a0 . PMID  7689702 . 
  12. ↑ Kyrou I., Valsamakis G., Tsigos C. Endokannabinoidijärjestelmä kohteena viskeraalisen liikalihavuuden ja metabolisen oireyhtymän hoidossa   // Ann . NY Acad. sci. : päiväkirja. - 2006. - marraskuu ( nide 1083 ). - s. 270-305 . doi : 10.1196 / annals.1367.024 . — PMID 17148745 .
  13. ↑ Maurice R. Elphick (2012), Endokannabinoidisignaloinnin evoluutio ja vertaileva neurobiologia , Philosophical Transactions of the Royal Society of London B, osa 367(1607): 3201–3215 , DOI 10.1098/rstb.39411. 
  14. ↑ 12 PDSP -tietokanta - UNC . Haettu 11. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 8. marraskuuta 2013.
  15. ↑ Ligresti, A.; Villano, R.; Allara, M.; Ujvary, IN; Di Marzo, V. Kavalaktonit ja endokannabinoidijärjestelmä: Kasviperäinen yangoniini on uusi CB1-reseptoriligandi   // Farmakologinen tutkimus : päiväkirja. - 2012. - Vol. 66 , nro. 2 . - s. 163-169 . - doi : 10.1016/j.phrs.2012.04.003 . — PMID 22525682 .
  16. ↑ Malli: Viite patentti2
  17. ↑ 1 2 Malli: Viite patentti2
  18. ↑ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV, El-Kouhen OF, Yao BB, Hsieh GC, Pai M., Zhu CZ, Chandran P., Meyer MD Indol-3-yylisykloalkyyliketonit: N1-substituoidun indolisivuketjun muunnelmien vaikutukset CB(2)-kannabinoidireseptorin aktiivisuuteen  //  J. Med. Chem. : päiväkirja. - 2010. - tammikuu ( osa 53 , nro 1 ) - s. 295-315 . - doi : 10.1021/jm901214q . — PMID 19921781 .
  19. ↑ 1 2 Aung MM, Griffin G., Huffman JW, Wu M., Keel C., Yang B., Showalter VM, Abood ME, Martin BR Kannabimimeettisten indolien N-1-alkyyliketjun pituuden vaikutus CB 1 :een ja CB :hen 2 -reseptori sitova  (englanti)  // Drug Alcohol Depend : Journal. - 2000. - elokuu ( osa 60 , nro 2 ) . - s. 133-140 . - doi : 10.1016/S0376-8716(99)00152-0 . — PMID 10940540 .

Linkit