Mitogeenit

Mitogeenit  ovat peptidejä tai pieniä proteiineja , jotka indusoivat solujen jakautumista ( mitoosia ). Mitogeneesi on solun pääsyä jakautumisprosessiin, yleensä mitogeenin vaikutuksesta. Mitogeenien vaikutusmekanismia välittävät signaalinvälitysreitit, joihin osallistuvat mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasit ( MAPK:t ) ja jotka johtavat mitoosiin.

Solukierto

Mitogeenit toimivat ensisijaisesti useiden proteiinien kautta, jotka osallistuvat solusyklin prosessin rajoittamiseen . Mitogeenit vaikuttavat G1-vaiheeseen solusyklin tarkistuspisteenä. Kun tämä tarkistuspiste on ohitettu, solu ei enää tarvitse mitogeeniä jatkaakseen jakautumista. G1-vaiheen pistettä, jossa mitogeeni ei enää hallitse solua, kutsutaan restriktiopisteeksi . Restriktiopisteen jälkeen solujen jakautuminen riippuu sykliineistä [1] . Yksi tärkeimmistä näistä on TP53 - geeni , joka tuottaa useita p53 - proteiineja . Yhdessä Ras- ja Ras-riippuvaisten signalointireittien geeni- ja proteiiniperheen kanssa se suppressoi sykliini D1 :tä mitogeenin puuttuessa. Mitogeenin läsnä ollessa muodostuu riittävä määrä sykliini D1:tä, joka laukaisee muiden sykliinien muodostumiskaskadeja, jotka stimuloivat solun jakautumista soluihin. Kehossa mitogeenejä muodostuu endogeenisinä signaalimolekyyleina, jotka stimuloivat solua siirtymään mitoosiin. Kuitenkin myös eksogeeniset ulkoiset mitogeenit voivat johtaa tähän prosessiin ilman sisäisiä signaaleja [2] .

Endogeeniset mitogeenit

Mitogeenit voivat olla sekä endogeenisiä että eksogeenisiä tekijöitä. Sisäisten mitogeenien tehtävänä on kontrolloida solujen jakautumista normaalina ja välttämättömänä osana monisoluisten organismien solusykliä. Esimerkiksi seeprakaloissa endogeeninen mitogeeni Nrg1 tuotetaan vasteena sydänvaurioille. Se aiheuttaa solunjakautumisen lisääntymistä sydämen ulkokerroksissa, mikä johtaa uusien sydänlihaskerrosten muodostumiseen vaurioituneiden tilalle. Tämä signalointireitti voi kuitenkin johtaa myös haitallisiin seurauksiin, jos Nrg1 muodostuu ilman sydänvaurioita, koska se voi johtaa sydämen laajentumiseen [3] . Jotkut kasvutekijät , kuten verisuonten endoteelin kasvutekijät ( VEGF ), voivat toimia mitogeeneinä, jotka indusoivat suoraan solujen kasvua indusoimalla solujen replikaatiota. Muut kasvutekijät vaikuttavat epäsuorasti aiheuttaen mitogeenien erittymistä. Sellaiset kasvutekijät eivät pysty itsessään johtamaan solujen lisääntymiseen, esimerkiksi lisättynä in vitro , toisin kuin VEGF [4] . Muita yleisiä mitogeenisiä kasvutekijöitä ovat verihiutaleperäinen kasvutekijä ( PDGF ) ja epidermaalinen kasvutekijä ( EGF ) [5] .

Mitogeenit ja pahanlaatuiset kasvaimet

Mitogeeneillä on tärkeä rooli onkologisissa tutkimuksissa pahanlaatuisten kasvainten esiintymisestä, koska ne vaikuttavat solukiertoon. Pahanlaatuisen kasvaimen pääominaisuus on solusyklin kontrollin puuttuminen tai heikentyminen. Yleensä tämä johtuu kahden häiriön yhdistelmästä: syöpäsolut menettävät riippuvuutensa mitogeeneistä ja muuttuvat herkimmiksi antimitogeeneille.

Mitogen Independence

Toisin kuin normaalit solut, jotka tarvitsevat sisäisiä tai ulkoisia mitogeenejä lisääntyäkseen, syöpäsolut pystyvät kasvamaan, lisääntymään ja replikoitumaan ilman mitogeenejä. Tämä tilanne voi syntyä monella tapaa.

Ensinnäkin syöpäsolut voivat alkaa tuottaa omia mitogeenejaan eli lisääntyä ns. autokriininen stimulaatio [5] . Tämä johtaa positiiviseen takaisinkytkentäsilmukkaan, jossa syöpäsolut syntetisoivat omia mitogeenejaan, mikä saa ne lisääntymään, mikä puolestaan ​​johtaa solujen määrän kasvuun ja siten vielä suurempaan mitogeenien tuotannon lisääntymiseen. Esimerkki tällaisesta pahanlaatuisten kasvainten ilmaantumisreitistä on yksi varhaisimmista löydetyistä mitogeeneistä, SSV - viruksen p28sis- proteiini , joka aiheuttaa kasvainten muodostumista eläimissä. p28sis- proteiini on aminohappokoostumukseltaan lähes identtinen ihmisen PDGF :n kanssa [6] . Siten viruksella infektoituneet solut alkavat syntetisoida mitogeenistä virusproteiinia, eivätkä elimistö enää hallitse niitä. Jos solujen syntetisoima p28sis -taso on riittävä hallitsemattomaan lisääntymiseen, tämä johtaa pahanlaatuisen kasvaimen muodostumiseen.

Toiseksi syöpäsolujen riippumattomuus mitogeeneistä voi syntyä mitogeenisten reseptorien mutaatioiden seurauksena. Syöpäsolujen mitogeenisten reseptorien proteiinikinaasidomeeni muuttuu usein hyperaktiiviseksi ja jää päälle, kun sisäistä mitogeeniä ei ole. Lisäksi joissakin tapauksissa syöpä liittyy lisääntyneeseen mitogeenisen reseptorin tuotantoon solun pinnalla. Jälkimmäisessä tapauksessa solut voivat lisääntyä jopa pienen mitogeenimäärän läsnä ollessa, mikä ei johda normaalien solujen lisääntymiseen. Esimerkki tällaisesta reitistä on tyrosiinikinaasireseptori HER2 , joka reagoi mitogeenisen kasvutekijän EGF :n stimulaatioon . Epänormaalin korkeita HER2 -tasoja löytyy 15–30 prosentissa rintasyövistä [7] , mikä johtaa solusyklin stimulaatioon jopa erittäin alhaisilla EGF -tasoilla . Tämän tyyppinen rintasyöpä luokitellaan hormoniriippuvaiseksi, koska kinaasiaktiivisuus tällaisissa soluissa liittyy sekä kasvutekijän että estradiolin altistumiseen [8] .

Lopuksi kolmas reitti mitogeenisen riippumattomuuden syntymiselle syöpäsoluissa on mitogeenisten signalointireittien efektorikomponenttien mutaatiot. Ihmisillä tärkeä mitogeeninen signalointireitti on Ras-Raf-MAPK-reitti . Yleensä mitogeeninen stimulaatio aktivoi Ras -proteiineja , mikä johtaa mitogeenin aktivoimien proteiinikinaasien MAPK signalointireittien aktivoitumiseen ja sitä seuraavaan solusyklin stimulaatiosta vastaavien proteiinien ilmentymiseen. Useimmissa ellei kaikissa syöpäsoluissa on mutaatioita Ras-Raf-MAPK- signalointireitissä , yleisimmin Ras -proteiineissa [5] . Tällaiset mutaatiot voivat johtaa tämän signalointireitin pysyvään aktiivisuuteen mitogeenien läsnäolosta riippumatta.

Antimitogeeniresistenssi

Solujen lisääntymistä säätelevät usein mitogeenien lisäksi myös inhibiittorit - antimitogeenit, jotka estävät solusykliä kulkemasta G1-faasin läpi . Normaalissa solussa on antimitogeenisiä mekanismeja, kuten DNA -vauriosignaaleja, jotka estävät replikaation ja jakautumisen. Syöpäsolut, joissa tämä puolustusmekanismi on häiriintynyt, jakautuvat edelleen, vaikka jakautuminen olisi estettävä antimitogeenisellä mekanismilla. Resistenssi antimitogeeneille voi syntyä syöpäsoluissa liian voimakkaan mitogeeneillä tapahtuvan stimulaation seurauksena tai antimitogeenisten mekanismien normaalista toiminnasta vastaavien proteiinien mutaatioiden seurauksena. Esimerkiksi yksi parhaiten tutkituista antimitogeeneistä , transformoiva kasvutekijä beeta ( TGF-β ), toimii sitoutumalla solureseptoreihin ja aktivoimalla geenejä Smad -perheen säätelyproteiineille . Smad - proteiinit lisäävät p15 -proteiinin ilmentymistä , mikä estää sykliini D1:tä ja estää solujen jakautumisen. Monissa tapauksissa toiminnan menetys Smad -mutaatio johtaa tämän antimitogeenisen mekanismin häiriintymiseen [5] .

Immunologiassa

Lymfosyytit siirtyvät mitoosiin mitogeenien tai antigeenien stimuloimisen jälkeen . Erityisesti B-lymfosyytit voivat alkaa jakautua kohdattuaan antigeenin, joka on vuorovaikutuksessa spesifisesti solun pinnalla olevan vasta-aine- immunoglobuliinin kanssa. T-lymfosyytit tulevat jakautumisprosessiin mitogeenin stimuloimina ja muodostavat lymfosyyttejä, jotka tuottavat lymfokiineja , jotka ovat vastuussa immuniteetin optimoinnista ja parantamisesta. Mitogeenin stimuloimat B-lymfosyytit muodostavat jakautumisen jälkeen plasmasoluja, jotka tuottavat vasta-aineita vastaavalle antigeenille [9] . Kliinisissä tutkimuksissa mitogeenejä käytetään stimuloimaan lymfosyyttejä ja arvioimaan niiden immuunitoimintaa.

Kliinisissä laboratorioissa yleisimmin käytetyt mitogeenit on esitetty alla:

Mitogeeni	T-lymfosyytit	B-lymfosyytit
Fytohemagglutiniini (PHA)	Y	N
Konkanavaliini A (conA)	Y	N
Lipopolysakkaridi (LPS)	N	Y
Lakos mitogeeni (PWM)	N	Y

Katso myös

• Lektiinit

Muistiinpanot

1. ↑ Bohmer et ai. "Sytoskeletaalista eheyttä vaaditaan koko solusyklin mitogeeni-stimulaatiovaiheen ajan ja se välittää sykliini DI:n ankkuroinnista riippuvaa ilmentymistä". tammikuu 1996, Molecular Biology of the Cell, Voi. 7, s. 101-111.
2. ↑ Foijer et ai. "Mitogeenin tarve solusyklin etenemiseen taskuproteiiniaktiivisuuden puuttuessa". Joulukuu 2005, Cancer Cell, Voi. 8, s. 455-466
3. ↑ Gemberling et ai. "Nrg1 on vamman aiheuttama kardiomyosyyttimitogeeni seeprakalan endogeeniseen sydämen regeneraatioohjelmaan". 1. huhtikuuta 2015, eLifeSciences. [1] Arkistoitu 26. huhtikuuta 2020 Wayback Machinessa
4. ↑ Leung et ai. "Verisuonten endoteelin kasvutekijä on erittynyt angiogeeninen mitogeeni". 8. joulukuuta 1989, Science, voi. 246, s. 1306-1309.
5. ↑ 1 2 3 4 Morgan, David (2007). "Solusykli: hallinnan periaatteet". Uusi tiedelehti.
6. ↑ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et ai. Verihiutaleperäinen kasvutekijä on rakenteellisesti sukua apinan sarkoomaviruksen oletettuun transformoivaan proteiiniin p28sis. Nature 304, 35-39 (1983) doi: 10.1038/304035a0
7. ↑ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "HER2-reseptori rintasyövässä: patofysiologia, kliininen käyttö ja uudet edistysaskeleet terapiassa". Kemoterapian tutkimus ja käytäntö. 2012: 743193
8. ↑ Santen et ai. "Mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAP) rooli rintasyövässä". Helmikuu 2002, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Voi. 80, s. 239-256
9. ↑ Barrett, James. Perusimmunologia ja sen lääketieteellinen sovellus  . - 2. - St. Louis: The CV Mosby Company, 1980. - S.  52 -3. - ISBN 978-0-8016-0495-9 .

Linkit

• Mitogeenit . Ihmisen biologian tietopohja. Haettu: 8.1.2020. (määrätön)