Niklosamidi

Niklosamidi  on oraalinen antihelminttinen lääke, jota käytetään loisinfektioiden hoitoon ja jota on käytetty menestyksekkäästi lähes 50 vuoden ajan pesodien poistamiseen [1]

On osoitettu, että niklosamidilla voi olla laaja kliininen käyttö useiden muiden kuin loisten aiheuttamien sairauksien hoidossa. Mukaan lukien: syöpä [2] [3] , bakteeri- [4] [5] ja virusinfektiot [ 6] [7] [8] [9] [10] , aineenvaihduntataudit , kuten tyypin 2 diabetes [11] [12] , alkoholiton steatohepatiitti ja alkoholiton rasvamaksasairaus , valtimon ahtauma , keuhkoastma , [13] [14] , kystinen fibroosi [14] , krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) [14] , idiopaattinen keuhkofibroosi [15] , endometrioosi [16] , neuropaattinen kipu , [17] nivelreuma , [18] graft versus host -sairaus ja systeeminen skleroosi . [19]

Tärkeimpiä niklosamidin lääkevaikutukseen liittyviä mekanismeja ovat oksidatiivisen fosforylaation irtoaminen ja Wnt/β-kateniinin [20] , mTORC1 [10] [21] [15] , STAT3 [3] , NF-κB ja modulaatio. Lovimerkinantoreitit . _ [22] [23] . Se tukahduttaa myös VEGFA :n , MMP2 :n , ROCK1 : n ja pienen GTPase Cdc42:n. . [3] Lisäksi niklosamidi on voimakas TMEM16A :n estäjä , transmembraaniproteiini, joka toimii kalsiumin aktivoiman kloridin signaalikanavana ja estää siten kalsiumionien signalointia . [14] On myös ehdotettu, että niklosamidi häiritsee virusinfektiota, mukaan lukien se on mahdollinen SARS-CoV2:n soluun pääsyn estäjä, koska se on happamoitumisen estäjä, joka häiritsee pH : sta riippuvaa endosyyttireittiä CLIC/GEEC klatriinista riippumatonta pääsyä . . [24] [25] Muilla salisyylianilidijohdannaisilla on samanlaiset ominaisuudet suppressoivat viruksia , mutta toisin kuin niklosamidi, ne ovat myrkyllisempiä ja niiden tuominen klinikalle vaatii pitkän tutkimuksen. [26] In vitro -kokeissa niklosamidi pitoisuutena 1,24 μmol , käytännössä myrkytön ihmissoluille  , tukahdutti SARS-CoV-2-infektion yli 99 %. [8] [27] [28] Niklosamidi - lysotsyymikomposiittihiukkasista koostuva jauhe inhaloitavaksi koronavirusinfektiopotilaiden hoitoon kehitettiin ja testattiin. [29] Niklosamidin käyttö inhalaatiolla lääkkeen UNI91104 muodossa mahdollistaa ilman merkittäviä sivuvaikutuksia saavuttaakseen korkeat paikalliset pitoisuudet siellä, missä viruskuormitus on suurin: suunnielun alueella, ylemmissä ja alemmissa hengitysteissä. [30] Tukahduttamalla TMEM16A- , MUC5AC- ja SPDEF-geenien ilmentymistä niklosamidi suppressoi voimakkaasti keuhkojen liman tuotantoa ja eritystä sekä Th2 - indusoitua tulehdusta ja bronkospasmia . [31] Lisäksi estämällä TMEM16F:ää ( apoktamiini 6 ) niklosamidi estää SARS-CoV-2:ta liuottamasta keuhkosolukalvoja ja kiinnittämästä niitä yhteen synsytiumin muodostamiseksi , mikä johtaa taudin pahenemiseen [32] [33]

Koska niklosamidi on myrkyllistä, pitkäaikaisten niklosamidiannosten ei tulisi ylittää 500 mg suun kautta 3 kertaa päivässä. [34] Varsinkin kun otetaan huomioon sen genotoksinen vaikutus, jota voidaan vähentää useita kertoja korvaamalla se analogilla, jonka nitroryhmä on poistettu aniliinista 4'-NO 2 . [35] Lyhytaikaisessa käytössä ihmiset voivat kuitenkin käyttää niklosamidia suun kautta 2 g päivässä ilman vakavaa myrkytystä, jolloin seerumipitoisuus on 0,25–6,0 μg/ml, mikä vastaa 0,76–18 .35 µm molaarinen konsentraatio, joka on aktiivisten antiviraalisten pitoisuuksien alueella. [8] [36]

Niklosamidin inhaloitavien ja oraalisten muotojen lisäksi on kehitetty myös sen valmistusta suonensisäistä antoa varten . Tätä tarkoitusta varten niklosamidin nanopartikkelit yhdessä maissiproteiinitseiinin kanssa päällystettiin naudan seerumialbumiinilla (BSA) stabiilisuuden parantamiseksi, vaikutuksen keston pidentämiseksi ja lääkkeen selektiivisyyden lisäämiseksi viruksen infektoituneita soluja kohtaan. [37]

Niklosamidin korkea aktiivisuus on vahvistettu sellaisia ​​Covid-19-variantteja vastaan, kuten D614G, alfa (B.1.1.7), beeta (B.1.351) ja delta (B.1.617.2). [38] Niklosamidipohjaisen hoidon mahdollisuuden vahvistamiseksi Covid-19-potilailla tarvitaan kliinisiä tutkimuksia sen tehon ja turvallisuuden osoittamiseksi sekä annostusohjelmien ja annosten kehittämiseksi [39] .

Katso myös

• Nitatsoksanidi
• KASIINI
• Pirvinium on madoille tehokas anthelmintinen lääke, jota, kuten niklosamidia, voidaan käyttää uudelleen torjumaan syöpäsairauksia ja viruksia, ja se on myös voimakas Wnt-reitin estäjä, joka voi edistää haavan paranemista ja sydämen uusiutumista sydäninfarktin jälkeen [40]

Muistiinpanot

1. ↑ WHO Model Formulary 2008, s. 81-87 Arkistoitu 24. kesäkuuta 2021 Wayback Machinessa Muokannut: Marc C. Stuart, Maria Kouimtzi, Suzanne R. Hill . Maailman terveysjärjestö. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44053 Arkistoitu 22. lokakuuta 2020 Wayback Machinessa ISBN 9789241547659
2. ↑ Li, Y., Li, PK, Roberts, MJ, Arend, RC, Samant, RS ja Buchsbaum, DJ (2014). Syövän monikohdehoito niklosamidilla: Uusi sovellus vanhalle lääkkeelle. Cancer letters, 349(1), 8-14. doi : 10.1016/j.canlet.2014.04.003 PMC 4166407 PMID 24732808
3. ↑ 1 2 3 Li, X., Yang, Z., Han, Z., Wen, Y., Ma, Z., & Wang, Y. (2018). Niklosamidi toimii uutena vaskulogeenisen matkimisen estäjänä suusyövässä nostamalla miR-124:ää ja vähentämällä STAT3:n säätelyä. Oncology reports, 39(2), 827-833. doi : 10.3892/tai.2017.6146 PMID 29251334
4. ↑ Zhurina, MV, Gannesen, AV, Mart'yanov, SV, Teteneva, NA, Shtratnikova, VY ja Plakunov, VK (2017). Niklosamidi lupaavana biofilmin vastaisena aineena Arkistoitu 2. maaliskuuta 2022 Wayback Machinessa . Microbiology, 86(4), 439-447. doi : 10.7868/S0026365617040152 Niklosamidi lupaavana antibiofilmiaineena . Microbiology, 86(4), 455-462. doi : 10.1134/S0026261717040154
5. ↑ Tharmalingam, N., Port, J., Castillo, D., & Mylonakis, E. (2018). Lääkelääkkeen niklosamidin uudelleenkäyttö Helicobacter pylorin torjuntaan. Tieteelliset raportit, 8(1), 3701. doi : 10.1038/s41598-018-22037-x PMC 5829259 PMID 29487357
6. ↑ Xu, J., Shi, PY, Li, H. ja Zhou, J. (2020). Laajakirjoinen antiviraalinen aine niklosamidi ja sen terapeuttinen potentiaali. ACS-tartuntataudit, 6(5), 909-915. doi : 10.1021/acsinfecdis.0c00052 PMC 7098069 PMID 32125140
7. ↑ Pindiprolu, SKS ja Pindiprolu, SH (2020). Niklosamidin uskottavat mekanismit virusten vastaisena aineena COVID-19:ää vastaan. Medical Hypotheses, 109765. doi : 10.1016/j.mehy.2020.109765 PMC 7195103
8. ↑ 1 2 3 Gassen, NC, Papies, J., Bajaj, T. et ai. (2021). SARS-CoV-2-välitteinen aineenvaihdunnan ja autofagian säätelyhäiriö paljastaa isäntään kohdistavia viruslääkkeitä Arkistoitu 22. kesäkuuta 2021 Wayback Machinessa . Nat Commun 12, 3818 doi : 10.1038/s41467-021-24007-w
9. ↑ Brunaugh, AD, Seo, H., Warnken, Z., Ding, L., Seo, SH ja Smyth, HD (2020). Laajakirjoiset, potilaan mukautuvat inhaloidut niklosamidi-lysotsyymihiukkaset ovat tehokkaita koronaviruksia vastaan ​​tappavissa hiiren infektiomalleissa. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.310490
10. ↑ 1 2 Niyomdecha, N., Suptawiwat, O., Boonarkart, C., Jitobaom, K., & Auewarakul, P. (2020). Ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 estäminen niklosamidilla mTORC1-estämisen kautta. Heliyon, 6(6), e04050. doi : 10.1016/j.heliyon.2020.e04050 PMC 7276449 PMID 32529067
11. ↑ Cai, Y., Zhan, H., Weng, W., Wang, Y., Han, P., Yu, X., ... & Sun, H. (2021). Niklosamidietanoliamiini parantaa diabetekseen liittyvää lihasten häviämistä estämällä autofagiaa. Skeletal Muscle, 11(1), 1-10. PMID 34107998 PMC 8188694 doi : 10.1186/s13395-021-00272-7
12. ↑ Tao, H., Zhang, Y., Zeng, X., Shulman, G.I., & Jin, S. (2014). Niklosamidietanoliamiinin aiheuttama lievä mitokondrioiden irtoaminen parantaa diabeteksen oireita hiirillä. Nature Medicine, 20(11), 1263-1269. PMID 25282357 PMC 4299950 doi : 10.1038/nm.3699
13. ↑ Wei, YY, Xuan, XC, Zhang, XY, Guo, TT ja Dong, DL (2019). Niklosamidietanoliamiini indusoi henkitorven rentoutumista ja estää henkitorven sileiden lihassolujen proliferaatiota ja migraatiota. European Journal of Pharmacology, 853, 229-235. doi : 10.1016/j.ejphar.2019.03.047 PMID 30935895
14. ↑ 1 2 3 4 Cabrita, I., Benedetto, R., Schreiber, R., & Kunzelmann, K. (2019). Niklosamidi käytetään uudelleen tulehduksellisten hengitystiesairauksien hoitoon. JCI-insight, 4(15), e128414. doi : 10.1172/jci.insight.128414 PMC 6693830 PMID 31391337
15. ↑ 1 2 Pei, X., Zheng, F., Li, Y., Lin, Z., Han, X., Feng, Y., ... & Li, C. (2022). Niklosamidietanoliamiinisuola lievittää idiopaattista keuhkofibroosia moduloimalla PI3K-mTORC1-reittiä. Cells, 11(3), 346. PMID 35159160 PMC 8834116 doi : 10.3390/cells11030346
16. ↑ Sekulovski, N., Whorton, A.E., Tanaka, T., ... & Hayashi, K. (2020). Niklosamidi estää makrofagien aiheuttamaa tulehdusta endometrioosissa. Biology of Reproduction, 102(5), 1011-1019. doi : 10.1093/biolre/ioaa010 PMC 7186788 PMID 31950153
17. ↑ Ai N, Wood RD, Yang E, Welsh WJ. Niklosamidi on ryhmän I metabotrooppisten glutamaattireseptoreiden negatiivinen allosteerinen modulaattori: vaikutukset neuropaattiseen kipuun. PharmRes. 2016;33(12):3044–3056. doi : 10.1007/s11095-016-2027-9 PMID 27631130
18. ↑ Ali, A.G., Gorial, F., & Mahmood, A. (2019). Niklosamidin anti-reumaaktiivisuus kollageenin aiheuttamassa niveltulehduksessa rotilla. Archives of Rheumatology, 34(4), 426 - 433. doi : 10.5606/ArchRheumatol.2019.7100 PMC 6974393 PMID 32010892
19. ↑ Morin, F., Kavian, N., Nicco, C., Cerles, O., Chereau, C. ja Batteux, F. (2016). Sklerodermatoottisen graft-versus-host -taudin parantaminen hiirillä niklosamidilla. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2158-2167. PMID 27424318 doi : 10.1016/j.jid.2016.06.624
20. ↑ Chen, M., Wang, J., Lu, J., Bond, MC, Ren, XR, Lyerly, HK, ... & Chen, W. (2009). Antihelminttinen niklosamidi estää Wnt/Frizzled1-signaloinnin. Biochemistry, 48(43), 10267-10274. doi : 10.1021/bi9009677 PMC 2801776 PMID 19772353
21. ↑ Fonseca, B.D., Diering, G.H., Bidinosti, M.A., Dalal, K., Alain, T., Balgi, A.D., ... & Tee, A.R. (2012). Niklosamidin rakenne-aktiivisuusanalyysi paljastaa sytoplasmisen pH:n mahdollisen roolin rapamysiinikompleksin 1 (mTORC1) -signaloinnin nisäkäskohteen säätelyssä. Journal of Biological Chemistry, 287(21), 17530-17545. doi : 10.1074/jbc.M112.359638 PMC 3366846 PMID 22474287
22. ↑ Chen, W., Mook Jr. R.A., Premont, R.T. ja Wang, J. (2018). Niklosamidi: Muut kuin antihelminttinen lääke. Cellular signaling, 41, 89-96. doi : 10.1016/j.cellsig.2017.04.001 PMC 5628105 PMID 28389414
23. ↑ Kadri, H., Lambourne, OA ja Mehellou, Y. (2018). Niklosamidi, lääke, jolla on monia (uudelleen) tarkoituksia. ChemMedChem, 13(11), 1088-1091. doi : 10.1002/cmdc.201800100 PMC 7162286 PMID 29603892
24. ↑ Prabhakara et al., (2020). Niklosamidi estää SARS-CoV2:n sisäänpääsyn estämällä sisäistämisen pH-riippuvaisen CLIC/GEEC-endosyyttireitin kautta . Arkistoitu 21. joulukuuta 2020 Wayback Machinessa . bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.16.422529
25. ↑ Prabhakara, C., Godbole, R., Sil, P., Jahnavi, S., Gulzar, SEJ, van Zanten, TS, ... & Mayor, S. (2021). Strategiat SARS-CoV-2:n sisäänpääsyn ja tartunnan kohdistamiseksi käyttämällä kahta happamoitumisen estäjien estomekanismia. PLoS-patogeenit, 17(7), e1009706. PMID 34252168 PMC 8297935 doi : 10.1371/journal.ppat.1009706
26. ↑ Blake, S., Shaabani, N., Eubanks, LM, Maruyama, J., Manning, JT, Beutler, N., ... & Janda, KD (2021). Salisyylianilidit vähentävät SARS-CoV-2:n replikaatiota ja estävät tulehduksellisten sytokiinien induktiota jyrsijämallissa. ACS-tartuntataudit. doi : 10.1021/acsinfecdis.1c00253
27. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MOA (2021). Niklosamidilla on vahva antiviraalinen aktiivisuus SARS-CoV-2-infektion ihmisen hengitystiemallissa ja säilynyt voimakkuus UK B:tä vastaan. 1.1. 7 ja SA B. 1.351 variantti. bioRxiv. doi : 10.1101/2021.04.26.441457
28. ↑ Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, SY, Park, S., ... & Kim, S. (2020). FDA:n hyväksymien lääkkeiden SARS-CoV-2:ta vastaan ​​olevien viruslääke-ehdokkaiden tunnistaminen. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia, 64(7), e00819-20. PMID 32366720 PMC 7318052 doi : 10.1128/AAC.00819-20
29. ↑ Brunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Inhaloitavien niklosamidi-lysotsyymikomposiittihiukkasten kehittäminen ja arviointi: Laajakirjoinen, potilaan mukaan soveltuva hoito koronavirusinfektioille ja jälkisequalaeille. PLoS ONE 16(2): e0246803. PMID 33571320 PMC 7877651 doi : 10.1371/journal.pone.0246803
30. ↑ Backer, V., Sjöbring, U., Sonne, J., Weiss, A., Hostrup, M., Johansen, HK, ... & Sommer, MOA (2021). Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihe 1 koe inhaloitavalla ja intranasaalisella niklosamidilla: laajakirjoinen antiviraalinen kandidaatti COVID-19:n hoitoon. The Lancet Regional Health-Europe, 4, 100084. PMID 33842908 PMC 8021896 doi : 10.1016/j.lanepe.2021.100084
31. ↑ Centeio, R., Ousingsawat, J., Cabrita, I., Schreiber, R., Talbi, K., Benedetto, R., ... & Kunzelmann, K. (2021). TMEM16A:n aiheuttama liman vapautuminen ja hengitysteiden supistuminen voivat pahentaa patologiaa tulehduksellisessa keuhkosairaudessa. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 7852. PMID 34360618 PMC 8346050 doi : 10.3390/ijms22157852
32. ↑ Braga, L., Ali, H., Secco, I., Chiavacci, E., Neves, G., Goldhill, D., ... & Giacca, M. (2021). Lääkkeet, jotka estävät TMEM16-proteiineja, estävät SARS-CoV-2-piikin aiheuttaman syncytian. Nature, 594(7861), 88-93. PMID 33827113 PMC 7611055 (saatavilla 2021-12-01) doi : 10.1038/s41586-021-03491-6
33. ↑ Antiparasiittilääke niklosamidi suojasi keuhkosoluja koronavirukselta . Haettu 11. elokuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 11. elokuuta 2021. (määrätön)
34. ↑ Schweizer MT, Haugk K, McKiernan JS, Gulati R, Cheng HH, Maes JL, et ai. (2018) Vaiheen I tutkimus niklosamidista yhdessä enzalutamidin kanssa miehillä, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä. PLoS ONE 13(6): e0198389. PMID 29856824 PMC 5983471 doi : 10.1371/journal.pone.0198389
35. ↑ Ngai, TW, Elfar, GA, Yeo, P., Phua, N., Hor, JH, Chen, S., ... & Cheok, CF (2021). Nitro-puutteellinen niklosamidi vähentää genotoksisuutta ja säilyttää mitokondrioiden irtoamisaktiivisuuden syövän hoidossa. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10420. PMID 34638761 PMC 8508655 doi : 10.3390/ijms221910420
36. ↑ Andrews, P., Thyssen, J., & Lorke, D. (1982). Nilviäisten torjunta-aineiden biologia ja toksikologia, Bayluscide. Pharmacology &therapy, 19(2), 245-295. PMID 6763710 doi : 10.1016/0163-7258(82)90064-x
37. ↑ Rejinold N, S., Choi, G., Piao, H., & Choy, JH (2021). Naudan seerumin albumiinilla päällystetyt niklosamidi-zein-nanohiukkaset mahdollisena injektoitavana lääkkeenä COVID-19:ää vastaan. Materiaalit, 14(14), 3792. PMID 34300711 PMC 8307271 doi : 10.3390/ma14143792
38. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, MO (2021). Niklosamidilla on vahva antiviraalinen aktiivisuus SARS-CoV-2-infektion ihmisen hengitystiemallissa ja säilynyt teho alfa- (B. 1.1.7), beeta- (B. 1.351) ja Delta-varianttia (B. 1.617.2) vastaan. PloS one, 16(12), e0260958. PMID 34855904 PMC 8639074 doi : 10.1371/journal.pone.0260958
39. ↑ Al-kuraishy, ​​​​HM, Al-Gareeb, AI, Alzahrani, KJ et al. (2021). Niklosamidi Covid-19:lle: kuilun kurominen umpeen. Mol Biol Rep PMID 34664162 PMC 8522539 doi : 10.1007/s11033-021-06770-7
40. ↑ Saraswati, S., Alfaro, MP, Thorne, CA, Atkinson, J., Lee, E., & Young, PP (2010). Pyrvinium, voimakas pienimolekyylinen Wnt-estäjä, edistää haavan paranemista ja sydäninfarktin jälkeistä uudelleenmuotoilua. PLoS One, 5(11), e15521. doi : 10.1371/journal.pone.0015521 PMC 2993965 PMID 21170416

Kirjallisuus

• Wang, G., Du, J., Wang, Z., Ren, J., Wang, H. ja Liu, J. (2022). Vanhan niklosamidin antihelminttisen aineen sijoittaminen uudelleen ihmisten sairauksiin ja syöpään . Authorea Preprints. doi : 10.22541/au.165397329.90665196/v1
• Sutar, Y., Nabeela, S., Singh, S., Alqarihi, A., Solis, N., Ghebremariam, T., ... & Uppuluri, P. (2022). Niklosamidilla ladatut nanohiukkaset hajottavat Candida-biofilmejä ja hiiret suojaavat limakalvojen kandidiaasilta. PLoS biologia, 20(8), e3001762. PMID 35976859 PMC 9385045 doi : 10.1371/journal.pbio.3001762
• Yang, T., Minami, M., Yoshida, K., Nagata, M., Yamamoto, Y., Takayama, N., ... & Miyamoto, S. (2022). Niklosamidi vähentää LOX-1:n ilmentymistä hiiren verisuonten sileissä lihassoluissa ja muuttaa ateroskleroottisten plakkien koostumusta ApoE-/- hiirissä. Heart and Vessels, 37(3), 517-527. PMID 34807278 doi : 10.1007/s00380-021-01983-z