Wnt-signalointireitti

Wnt-signalointireitti on  yksi solunsisäisistä signalointireiteistä eläimillä, joka säätelee alkion muodostumista, solujen erilaistumista ja pahanlaatuisten kasvainten kehittymistä [1] [2] .

Discovery

Nimi Wnt  on yhdistelmä sanoista Wg ( siivetön ) ja Int [3] (lausutaan wint). Drosophilan siivetön geeni tunnistettiin alun perin resessiiviseksi mutaatioksi, joka estää siipien kehitystä kärpäsessä [ 4] [5] [6] . Selkärankaisen homologista Int -geeniä tutkittiin alun perin, koska sen lokuksessa oli useita hiiren rintasyöpäviruksen genomin integraatiokohtia [7] . Näiden kahden geenin toimintojen tutkiminen johti kokonaisen luokan ligandien löytämiseen, jotka säätelevät eläinten alkion kehitystä.  

Wnt-proteiinit

Erilaisia Wnt-proteiinit
Homo sapiens Wnt1 , Wnt2 , Wnt2B , Wnt3 , Wnt3A , Wnt4 , Wnt5A , Wnt5B , Wnt6 , Wnt7A , Wnt7B , Wnt8A , Wnt8B , Wnt9A , Wnt9B , Wnt10A , Wnt16B , Wnt10A _ _
talon hiiri Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio Rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10

Wnt-proteiinien rakenne

Wnt:n rakenne muistuttaa kättä [8] . Peukalon roolia tässä rakenteessa hoitaa aminoterminaalinen domeeni , joka koostuu 10 kysteiinitähdettä sisältävästä α-heliksien nipusta , jotka stabiloivat tätä rakennetta muodostaen 5 disulfidisiltaa . Etusormen roolia hoitaa karboksiterminaalinen domeeni, joka koostuu pääasiassa kahdesta β-laskosta , joita tukee kuusi disulfidisiltaa. Peukalon ja etusormen välisellä alueella - "kämmenellä" - on suuri joustavuus. Asyyliryhmä , palmoleiinirasvahappo , on kovalenttisesti kiinnittynyt aminoterminaaliseen domeeniin - "peukaloon" . Tätä kovalenttisesti kiinnittynyttä rasvaa tarvitaan Wnt:n vuorovaikutukseen kuljetus- ja kalvoproteiinien kanssa. Muutokset Wnt-proteiinien aminoterminaalisessa domeenissa voivat olla tärkeässä roolissa sen aktiivisuuden säätelyssä. Esimerkiksi transmembraaniproteiini Tiki-proteaasi voi tukahduttaa Wnt-signaalin katkaisemalla kahdeksan aminohappoa aminoterminaaliselta alueelta [9] . "Palmu"-alue on glykosyyliryhmien - oligosakkaridiketjujen - laskeutumispaikka. Wnt-glykosylaatioaste ei vaikuta sen aktiivisuuteen millään tavalla. Kuitenkin oletetaan, että N-glykosylaatio voi vaikuttaa Wnt-eritykseen, koska glykosyloimattomat Wnt-molekyylit eivät voi käydä asylaatiossa, ja siksi, kuten edellä todettiin, ne eivät voi olla vuorovaikutuksessa kuljetusproteiinien kanssa, mikä on välttämätöntä niiden erittymiselle. Oletetaan, että lipidien siirron Wnt:hen suorittaa endoplasmisen retikulumin asyylitransferaasi Porcupin ( PORCN ), koska tämän geenin deleetio heikentää Wnt:n eritystä [10] .

.

Wnt:n eritys

Asyloinnin jälkeen Wnt-proteiini pystyy sitoutumaan sitä vieviin Golgi-laitteen proteiineihin , kuten Wntless-geenin koodaamaan transmembraaniproteiiniin GPR177 (kutsutaan myös Wls:ksi) [12] ja p24:n "kantajaproteiineihin", jotka kuljettavat Wnt:tä endoplasmasta. reticulum solun pintaan [13] . Näiden proteiinien lisäksi Wnt-eritykseen liittyy lipokaiinin kuljetusproteiiniperheen jäsen, Swim-proteiini, joka ylläpitää Wnt/Wls-kompleksin liukoisuutta ja signaaliaktiivisuutta [14] ).

Wnt solunulkoisessa ympäristössä

Solunulkoisessa ympäristössä Wnt muodostaa komplekseja ekstrasellulaaristen matriisin glykaanien kanssa , mikä voi merkittävästi vaikuttaa niiden signaalin tehoon ja kestoon [15] . Solunulkoisessa ympäristössä Wnt on mukana lukuisissa solujen välisen viestinnän prosesseissa. NOTUM- entsyymi voi inaktivoida Wnt-molekyylin poistamalla lipidijäännöksen (jonka Porcupine istutti aiemmin Wnt-molekyyliin ) ja siten tukahduttaa Wnt-signaloinnin [16] . Inhibiittorit, kuten ABC99 , voivat tukahduttaa NOTUMin aktiivisuuden ja siten lisätä Wnt-signaloinnin aktiivisuutta [17] . On näyttöä siitä, että tällainen Wnt-signaloinnin aktivointi voi lisätä suoliston epiteelin vanhojen solujen kykyä uusiutua [18]

Membrane Wnt -reseptorit

Voidakseen vaikuttaa kohdesoluun, Wnt:n täytyy sitoutua solun reseptoreihin . Membraanin läpi kulkeva proteiini Frizzled (Frizzled - Fz) ja matalatiheyksiset lipoproteiinit LRP5 / LRP6 toimivat tällaisina reseptoreina solun pinnalla. Erilaiset antagonistit, joita agonistit vastustavat, estävät aktiivisesti Wnt-molekyyliä joutumasta kosketukseen niiden kanssa.

Erittyvät Wnt-antagonistit ja -agonistit

Eritetyt Wnt-molekyylit sitovat suoraan antagonistejaan: Wnt-inhibiittoritekijää (WIF) ja sFRP:tä. DKK- ja sklerostiini (SOST) -proteiinit voivat sitoutua LRP5/LRP6-reseptoreihin estääkseen Fz-Wnt-LRP6-kompleksin muodostumisen. Shisa-proteiinit, jotka ovat kiinnittäneet Fz:n endoplasmiseen retikulumiin, estävät sitä pääsemästä solun pintaan. Jos Wnt-molekyylit muodostavat kompleksin LRP5/6:n ja Fz:n kanssa, signalointi aktivoituu. Proteiini-R-spondiini (RSPO), joka stabiloi FZ- ja LRP 5/6 -reseptoreita, lisää Wnt-signalointia.

Wnt-toiminnan mekanismit solussa

Wnt-signalointireitin yksittäiset komponentit ovat säilyneet Caenorhabditis elegans -sukkulamadot ihmisiin. Tämän tyyppisen ligandin primitiivisiä muotoja oletetaan esiintyneen jo kaikkien Bilaterioiden esi- isissä , mutta niiden alkuperä voidaan jäljittää sieniin ja limamuotteihin .

Perinteisesti Wnt:n solun vaikutusmekanismit on jaettu kanoniseen (β - kateniiniriippuvaiseen ) reittiin, joka muuttaa solun β-kateniinin pitoisuutta ja lopulta ohjaa geenin ilmentymisohjelmia, jotka liittyvät solun kohtalon ja morfogeneesin määrittämiseen [ 20] ja niin sanotut ei-kanoniset (β-kateniinista riippumattomat) reitit, jotka säätelevät solun polariteettia stimuloimalla sytoskeletaalin uudelleenorganisaatiota [21] ja kalsiumaineenvaihduntaa [22] . Historiallisesti Wnt:n vaikutusmekanismit jaettiin kanonisiin ja ei-kanonisiin käyttämällä kolmea standardia määritysmenetelmää: aktiivisuuden perusteella C57MG-soluviljelmässä, kyvyllä vaikuttaa Xenopuksen alkiogeneesiin ja munuaistiehyiden muodostumisen induktiolla eristetyssä solussa. munuaisten mesenkymaalisten solujen viljely [23] . Myöhemmin kuitenkin kävi ilmi, että signalointireitin valinta ei riipu niinkään ligandista kuin reseptorista ja muista proteiineista, jotka muodostavat itse signalointireitin.

Kanoninen signalointireitti

Kanoninen Wnt-signalointireitti perustuu sytoplasmisen proteiinin β- kateniinin stabiloitumiseen . Kanonista Wnt-signalointireittiä säädellään monilla tasoilla, mukaan lukien lukuisten vastakkaisten ohjausmekanismien kautta. Signaalin puuttuessa β-kateniini sitoutuu ja fosforyloi "tuhoittavan kompleksin", joka sisältää kasvaimen suppressoriproteiinin adenomatous polyposis colin (APC), sytoplasman "ylläpito"-proteiinin Axin sekä proteiinikinaasin GSK-3:n ja kaseiinin . kinaasi (CK1). GSK-3-entsyymi on vastuussa noin 20 %:n soluproteiineista hajoamisen käynnistämisestä, mikä antaa fosforylaatiolle suotuisan tien ubikitiinille , joka on erittäin konservoitunut proteiini, joka toimii molekyylimerkkinä, joka osoittaa proteasomissa hajoavia proteiineja . Kun solut vastaanottavat Wnt:tä, tämä ligandi sitoo Frizzled-perheen membraanireseptorin, mikä puolestaan ​​aktivoi Disheveled-proteiinin (DSH), joka estää moniproteiinin "tuhoista kompleksia", mikä johtaa β-kateniinin hajoamisnopeuden hidastumiseen. , koska Wnt "pakottaa" GSK -3:n olemaan eristyksissä, kiinteästi liittyneenä sytoplasman niin kutsuttujen multivesikulaaristen kappaleiden kalvon sisäpuolelle [24] ja estää ubikvitinylaatiota [25] .

Solukalvon Frizzled-reseptori sitoo LRP-proteiinia [26] , joka Frizzledin lisäksi myös Wnt:tä ja aksiinia stabiloi Wnt/Frizzled/LRP/Disheveled/axin-kompleksia (reseptorikompleksi).

Kun β-kateniini, tämän signalointireitin solunsisäinen avainelementti, välttää hajoamisen ja kerääntyy sytoplasmaan, se siirtyy tumaan, jossa se aktivoi T- solutekijät (TCF:t ), jotka ohjaavat β-kateniinin Wnt-kohdegeeneihin [27] , jotka säätelee monien geenien ilmentymistä.

GSK-3 osallistuu myös muiden tärkeiden proteiinikinaasien, kuten rapamysiinin, mTOR :n ja AKT :n kohteena oleviin metabolisiin säätelyreitteihin . Siten GSK-3:n esto Wnt:n vaikutuksen alaisena vaikuttaa moniin mekanismeihin [28] [29] .

Molekyylimekanismi, joka yhdistää Hippo-signaloinnin Wnt/β-catenin-signalointiin

Yhdessä β-kateniinin kanssa Wnt-signalointivälittäjä on transkription koaktivaattori TAZ (tunnetaan myös nimellä WWTR1 ), virtahepo-signalointivälittäjä . Wnt-signaalin puuttuessa tuhoava kompleksi APC, Axin ja GSK3 pitävät TAZ:n alhaisena. TAZ:n hajoaminen riippuu fosforyloidusta β-kateniinista, joka sitoo TAZ:n sen ubikvitiiniligaasiin β-TrCP. Wnt-signaalin läsnäollessa β-kateniini, joka on välttynyt tuhoavan kompleksin aiheuttamalta tuholta, heikentää TAZ:n hajoamista, mikä johtaa β-kateniinin ja TAZ:n samanaikaiseen kertymiseen. Molemmat välittäjät toimivat edelleen genomitasolla ja vaikuttavat transkriptioon [30] . Siten, ja joillain muilla tavoilla [31] [32] , nämä kaksi signalointireittiä voivat vaikuttaa toisiinsa ja säädellä yhdessä kudosten kasvua ja regeneraatiota.

Ei-kanoniset signaalinsiirtoreitit

Frizzled- ja LRP-reseptorien lisäksi Wnt voi sitoutua reseptorin trimeerisiin G-proteiineihin [33] [34] tyrosiinikinaaseihin Ror ja Ryk. Sitoutumalla Wnt5a:han Ror fosforyloi Disheveled-proteiinin ja siten säätelee kudosmorfogeneesiä [35] , kun taas Ryk säätelee solun pinnan kalvoproteiinia Vangl2 fosforyloimalla solun polariteettia [36] .

Ei-kanoniset (β-kateniinista riippumattomat) reitit säätelevät solun polariteettia stimuloimalla solun luuston uudelleenorganisaatiota [37] ja kalsiumaineenvaihduntaa [22] .

WISP-1- proteiineilla , jotka tunnetaan myös nimellä CCN4, on tärkeä rooli Wnt-vaikutuksen mekanismeissa soluprosesseihin, kuten solujen aggregaatioon - soluadheesioon, erilaistumiseen , proliferaatioon , onkogeneesiin , solunulkoisen matriksin erittymiseen ; WISP-2 , joka tunnetaan myös nimellä CCN5 ja WISP-3 , joka tunnetaan myös nimellä CCN6 [38] [39]

Katso tarkemmat tiedot katsauksesta [40] [41] .

Wnt-kohdegeenien transkription säätely

Tumassa β-kateniini, joka on vanginnut ydinproteiinit BCL9, Pygopus ja jotkut aktivaattoriproteiinit, kykenee aktivoimaan TCF/LEF-proteiineja, muuttaen ne tehokkaiksi Wnt-kohdegeenien transkription aktivaattoreiksi. TCF/LEF ovat monifunktionaalisia proteiineja, joilla on kyky sitoutua selektiivisesti tiettyihin DNA-sekvensseihin ja tiettyihin aktivaattoriproteiineihin ja jotka "päättävät", mitkä geeneistä aktivoituvat Wnt-signaalilla [42] . On havaittu, että resveratroli voi häiritä β-kateniinin ja TCF4:n välistä yhteyttä, joka on välttämätön tällaiseen aktivaatioon . Tämä viittaa siihen, että resveratrolia, joka on mustien viinirypäleiden ja siitä johdetun viinin kuoressa oleva flavonoidi, voidaan käyttää vaarattomana lääkkeenä syövän Wnt-signaalin tukahduttamiseen [43] .

Kävi ilmi, että β-kateniini, joka vältti Wnt-signaalin aiheuttaman hajoamisen, aktivoi telomeraasin entsymaattisen alayksikön (TERT) synteesin kanta- ja syöpäsoluissa. Yksi pluripotenssin transkriptiotekijöistä, Klf4, auttaa sitä tässä ohjaten sen Tert-geenin promoottoriin [44] .

Wnt/β-kateniinin rooli kantasoluissa

Kantasoluille on pääasiassa tunnusomaista kaksi ominaisuutta: kyky uusiutua ja kyky erilaistua eri solutyypeiksi. Näitä prosesseja säätelevät erilaiset kasvutekijät, mukaan lukien Wnt-proteiinit [29] . Kertyvä näyttö osoittaa, että Wnt/β-kateniinin signalointireitillä on keskeinen rooli pluripotenssin ylläpitämisessä sekä somaattisten solujen uudelleenohjelmointiprosesseissa. Näin ollen erityisesti Frizzled-perheen WNT-reseptori, nimeltään FZD7, näyttelee avainroolia pluripotenttien solujen ylläpitämisessä erilaistumattomassa ja pluripotentissa tilassa [45] ja säätelee myös solujen fenotyyppiä, niiden proliferaatiota ja morfologiaa [46] . Samaan aikaan Wnt/β-kateniinin signaloinnilla on myös tärkeä rooli määritys- ja erilaistumisprosesseissa, erityisesti säätelemällä Sox17-morfogeenin synteesiä [47] . Havaittiin, että Wnt-proteiinin tai päinvastoin pienimolekyylisen Wnt-estäjän (IWP2) lisääminen vähentää solupopulaation heterogeenisyyttä ja joko soluja, joissa Wnt-synteesi on jatkuvasti korkea, tai soluja, joiden Wnt-synteesi on alhainen. muodostuvat vastaavasti. Erilaistumisen yhteydessä alkiosolut, joissa on korkea Wnt-synteesi, muodostavat pääasiassa endodermaalisia ja sydänsoluja, kun taas alhaiset solut muodostavat pääasiassa neuroektodermaalisia soluja [48] . Tieto siitä, että Wnt-signalointi erilaistumisen alkuvaiheessa tehostaa ja päinvastoin estää sydämen kehittymistä myöhemmissä vaiheissa, mahdollisti oikean Wnt-signaloinnin pienten molekyylien ja mekanismien käytön strategian avulla saada in vitro sydänlihassolut indusoiduista ihmisen pluripotenteista kantasoluista tehokkuudella, joka on edelleen saavuttamaton 98 %:iin asti [49] .

Uskotaan, että yksi tärkeimmistä syistä kudosten ehtymiseen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien aktivoitumiseen kehon ikääntymisen aikana on somaattisten kantasolujen laadun ja määrän heikkeneminen. Tärkeä rooli tässä prosessissa, kuten kävi ilmi, on siirtymisellä kanonisesta ei-kanoniseen Wnt-signalointiin, joka johtuu Wnt5a- synteesin lisääntymisestä ikääntymisen aikana , mikä aiheuttaa kantasolujen heikkenemistä, joka ilmenee epäpolariteettina, regeneratiivisen kyvyn ja siirtymisen erilaistumisessa lymfaattisista myeloidisolutyypeistä , mikä johtuu pienten Rho-GTPaasien , nimeltään Cdc42 , aktivoitumisesta [50] ja aktiinin sytoskeleton uudelleenjärjestelystä. [51] [52]

Wnt5a-reseptori on FZD5 -proteiini . FZD5- geenin tuhoutuminen johtaa kantasolujen ominaisuuksien menettämiseen, mukaan lukien proliferaation ja monilinjaisen tehon ylläpitäminen, kun taas FZD5-geenin yli-ilmentyminen estää vanhenemista ihmisen mesenkymaalisissa kanta-/stroomasoluissa. [53]

Wnt:n vaikutus solusykliin ja solujen lisääntymiseen

On olemassa kasvavaa näyttöä monimutkaisesta vuorovaikutuksesta kanonisen Wnt-signalointireitin ja solusyklin välillä. Wnt-signalointi on voimakkaasti säädelty mitoosissa, mikä viittaa siihen, että "mitoottinen Wnt-signalointi" näyttelee tärkeätä roolia solunjakautumisohjelman organisoinnissa ja edistää siten solujen lisääntymistä [54] [55] [56] . Wnt-signaali voi vaikuttaa solujen proliferaatioon aktivoimalla sykliini D1:n transkription, c-myc- ja CDC20-välitteisen konduktiiniproteiinin hajoamisen säätelyn, jotka säätelevät solusyklin G1 / S -siirtymää , sekä kompleksilla, joka sisältää Cdk14:n ( PFTK1) ja sykliini Y [57] . Wnt-signalointikaskadin komponentit vaikuttavat suoraan mitoottisen karan muodostumiseen. Esimerkiksi tutkijoiden suosikkimalli-organismissa, matossa C. elegans  , Wnt-signalointi aiheuttaa mitoottisen karan epäsymmetriaa, mikä johtaa β-kateniinin epäsymmetriseen jakautumiseen [58] .

Wnt:n rooli regeneroinnissa

Nuorilla nisäkkäillä sormenpään alue voi uusiutua amputaation jälkeen, samoin kuin sammakkoeläimillä. Sormenpäiden matriisiin perustuvat kantasolut osallistuvat tähän regeneraatioon. Tässä prosessissa tärkein rooli annetaan Wnt:lle, joka on välttämätön näiden kantasolujen erilaistumiseen sekä hermojen ohjaamiseen niihin, jota ilman mesenkymaalisen blasteeman kasvu ja uusiutuminen on mahdotonta. [59]

Sydäninfarkista selviytyneet tulevat usein vammautuneiksi progressiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi, joka johtuu lihaskudoksen korvaamisesta arpikudoksella. On havaittu, että porcupinen endoplasmisen retikulumin Wnt-asyylitransferaasin kemiallinen estäminen inhiboimalla Wnt-eritystä johtaa merkittävään sydämen toiminnan paranemiseen hiirten sydäninfarktin jälkeen [60] [61] . Porcupine-inhibiittorin (WNT974/LGK-974) vaikutus infarktin saaneeseen sydänkudokseen johti arpeutumisen vähenemiseen ja sydämen kykyyn pumpata verta. Siksi Porcupine-estäjiä voitaisiin mahdollisesti käyttää estämään sydämen vajaatoimintaa sydäninfarktin jälkeen.

Muistiinpanot

  1. ↑ Yang Y. Wnt-signalointi kehityksessä ja taudeissa.  (englanti)  // Cell & Bioscience. - 2012. - 20. huhtikuuta ( nide 2 , nro 1 ). - s. 14-14 . - doi : 10.1186/2045-3701-2-14 . — PMID 22520685 .
  2. ↑ Lie DC , Colamarino SA , Song HJ , Désiré L. , Mira H. , Consiglio A. , Lein ES , Jessberger S. , Lansford H. , Dearie AR , Gage FH Wnt-signalointi estää aikuisten hippokampuksen neurogeneesiä.  (englanniksi)  // Luonto. - 2005. - 27. lokakuuta ( nide 437 , nro 7063 ). - s. 1370-1375 . - doi : 10.1038/luonto04108 . — PMID 16251967 .
  3. ↑ Rijsewijk F. , Schuermann M. , Wagenaar E. , Parren P. , Weigel D. , Nusse R. Hiiren rintarauhasen onkogeenin int-1 Drosophila-homologi on identtinen segmentin polaarisuusgeenin siivettömän kanssa.  (englanniksi)  // Solu. - 1987. - 14. elokuuta ( nide 50 , nro 4 ). - s. 649-657 . — PMID 3111720 .
  4. ↑ Sharma RP , Chopra VL Wingless-mutaation (wg1) vaikutus siipien ja riimukehitykseen Drosophila melanogasterissa.  (englanti)  // Kehitysbiologia. - 1976. - Helmikuu ( osa 48 , nro 2 ). - s. 461-465 . — PMID 815114 .
  5. ↑ Nüsslein-Volhard C. , Wieschaus E. Mutaatiot, jotka vaikuttavat segmenttien lukumäärään ja polariteettiin Drosophilassa.  (englanniksi)  // Luonto. - 1980. - 30. lokakuuta ( nide 287 , nro 5785 ). - s. 795-801 . — PMID 6776413 .
  6. ↑ Wu J. , Cohen SM Teashirtin tukahduttaminen merkitsee siipien kehityksen alkua.  (Englanti)  // Kehitys (Cambridge, Englanti). - 2002. - Toukokuu ( osa 129 , nro 10 ). - P. 2411-2418 . — PMID 11973273 .
  7. ↑ Nusse R. , van Ooyen A. , Cox D. , Fung YK , Varmus H. Mode of proviral activation of a putative mary onkogeeni (int-1) hiiren kromosomissa 15.  //  Nature. - 1984. - 12. tammikuuta ( nide 307 , nro 5947 ). - s. 131-136 . — PMID 6318122 .
  8. ↑ Willert K. , Nusse R. Wnt-proteiinit.  (englanniksi)  // Cold Spring Harbor Perspectives In Biology. - 2012. - 1. syyskuuta ( osa 4 , nro 9 ). - P. 007864-007864 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007864 . — PMID 22952392 .
  9. ↑ Zhang X. , Abreu JG , Yokota C. , MacDonald BT , Singh S. , Coburn KL , Cheong SM , Zhang MM , Ye QZ , Hang HC , Steen H. , He X. Tiki1 tarvitaan pään muodostukseen Wnt -leikkauksen kautta - hapettuminen ja inaktivoituminen.  (englanniksi)  // Solu. - 2012. - 22. kesäkuuta ( nide 149 , nro 7 ). - s. 1565-1577 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.04.039 . — PMID 22726442 .
  10. ↑ Barrott JJ , Cash GM , Smith AP , Barrow JR , Murtaugh LC Hiiren Porcn:n poisto estää Wnt-ligandin erittymisen ja paljastaa ihmisen fokaalisen ihon hypoplasian/Goltzin oireyhtymän ektodermaalisen etiologian.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2011. - 2. elokuuta ( nide 108 , nro 31 ). - P. 12752-12757 . - doi : 10.1073/pnas.1006437108 . — PMID 21768372 .
  11. ↑ 1 2 Dzhagarov D. (2012) Tärkeimmät kehon solujen vaihtajat: Wnt-proteiinit Arkistokopio 3. maaliskuuta 2013 Wayback Machinessa
  12. ↑ Herr P. , Basler K. Porcupine-välitteistä lipidaatiota tarvitaan Wls:n Wnt-tunnistukseen.  (englanti)  // Kehitysbiologia. - 2012. - 15. tammikuuta ( nide 361 , nro 2 ). - s. 392-402 . - doi : 10.1016/j.ydbio.2011.11.003 . — PMID 22108505 .
  13. ↑ Buechling T. , Chaudhary V. , Spirohn K. , Weiss M. , Boutros M. p24-proteiineja tarvitaan Wnt-ligandien erittymiseen.  (englanniksi)  // EMBO Reports. - 2011. - 1. joulukuuta ( osa 12 , nro 12 ). - s. 1265-1272 . - doi : 10.1038/embor.2011.212 . — PMID 22094269 .
  14. ↑ Mulligan KA , Fuerer C. , Ching W. , Fish M. , Willert K. , Nusse R. Secreted Wingless-interacting molecule (Swim) edistää pitkän kantaman signalointia säilyttämällä siivettömän liukoisuuden.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2012. - 10. tammikuuta ( nide 109 , nro 2 ). - s. 370-377 . - doi : 10.1073/pnas.1119197109 . — PMID 22203956 .
  15. ↑ Berendsen AD , Fisher LW , Kilts TM , Owens RT , Robey PG , Gutkind JS , Young MF Kanonisen Wnt-signaloinnin modulaatio ekstrasellulaarisen matriisin komponentin biglykaanin toimesta.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2011. - 11. lokakuuta ( nide 108 , nro 41 ). - P. 17022-17027 . - doi : 10.1073/pnas.1110629108 . — PMID 21969569 .
  16. ↑ Kakugawa S., Langton PF, Zebisch M., et ai., (2015). Notum deasyloi Wnt-proteiineja signaaliaktiivisuuden tukahduttamiseksi. Luonto. 519(7542), 187–192. doi : 10.1038/nature14259 PMC 4376489
  17. ↑ Suciu, RM, Cognetta III, AB, Potter, ZE ja Cravatt, BF (2018). Wnt-deasyloivan entsyymin NOTUM selektiiviset irreversiibelit estäjät, jotka on kehitetty aktiivisuuspohjaisella proteiiniprofiloinnilla. ACS:n lääkekemian kirjeet, 9(6), 563-568. doi : 10.1021/acsmedchemlett.8b00191 PMC 6004566
  18. ↑ Pentinmikko, N., Iqbal, S., Mana, M., et al., & Smolander, OP (2019). Paneth-solujen tuottama Notum heikentää ikääntyneen suoliston epiteelin regeneraatiota. Nature, 571 (7765), 398-402. doi : 10.1038/s41586-019-1383-0.
  19. ↑ Randall T. Moon (2013) Canonical Wnt/-catenin Signaling Arkistoitu 29. lokakuuta 2013 Wayback Machinessa
  20. ↑ van Amerongen R. , Nusse R. Kohti integroitua näkymää Wnt-signalointiin kehitteillä.  (Englanti)  // Kehitys (Cambridge, Englanti). - 2009. - lokakuu ( osa 136 , nro 19 ). - P. 3205-3214 . - doi : 10.1242/dev.033910 . — PMID 19736321 .
  21. ↑ Goodrich LV , Strutt D. Tasomaisen polariteetin periaatteet eläinten kehityksessä.  (Englanti)  // Kehitys (Cambridge, Englanti). - 2011. - toukokuu ( osa 138 , nro 10 ). - P. 1877-1892 . - doi : 10.1242/dev.054080 . — PMID 21521735 .
  22. ↑ 1 2 Kohn AD , Moon RT Wnt ja kalsiumsignalointi: beeta-kateniinista riippumattomat reitit.  (englanti)  // Cell Calcium. - 2005. - syyskuu ( osa 38 , nro 3-4 ). - s. 439-446 . - doi : 10.1016/j.ceca.2005.06.022 . — PMID 16099039 .
  23. ↑ Merkel CE , Karner CM , Carroll TJ Munuaisten kehityksen molekyylisäätely: onko vastaus tuulessa?  (englanti)  // Pediatric Nephrology (Berliini, Saksa). - 2007. - marraskuu ( osa 22 , nro 11 ). - P. 1825-1838 . - doi : 10.1007/s00467-007-0504-4 . — PMID 17554566 .
  24. ↑ Taelman VF , Dobrowolski R. , Plouhinec JL , Fuentealba LC , Vorwald PP , Gumper I. , Sabatini DD , De Robertis EM Wnt-signalointi vaatii glykogeenisyntaasikinaasi 3:n eristämisen multivesikulaaristen endosomien sisällä.  (englanniksi)  // Solu. - 2010. - 23. joulukuuta ( nide 143 , nro 7 ). - s. 1136-1148 . - doi : 10.1016/j.cell.2010.11.034 . — PMID 21183076 .
  25. ↑ Li VS , Ng SS , Boersema PJ , Low TY , Karthaus WR , Gerlach JP , Mohammed S. , Heck AJ , Maurice MM , Mahmoudi T. , Clevers H. Wnt-signalointi β-kateniinin hajoamisen estämisen kautta ehjässä Axin1-kompleksissa .  (englanniksi)  // Solu. - 2012. - 8. kesäkuuta ( nide 149 , nro 6 ). - s. 1245-1256 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.05.002 . — PMID 22682247 .
  26. ↑ Wehrli M. , Dougan ST , Caldwell K. , O'Keefe L. , Schwartz S. , Vaizel-Ohayon D. , Schejter E. , Tomlinson A. , DiNardo S. nuoli koodaa LDL-reseptoriin liittyvää proteiinia, joka on välttämätön Siipitön signalointi.  (englanniksi)  // Luonto. - 2000. - 28. syyskuuta ( nide 407 , nro 6803 ). - s. 527-530 . - doi : 10.1038/35035110 . — PMID 11029006 .
  27. ↑ Cadigan KM TCF:t ja Wnt/β-catenin-signalointi: useampi kuin yksi tapa vaihtaa kytkintä.  (englanti)  // Kehitysbiologian ajankohtaiset aiheet. - 2012. - Vol. 98 . - s. 1-34 . - doi : 10.1016/B978-0-12-386499-4.00001-X . — PMID 22305157 .
  28. ↑ Palsgaard J. , Emanuelli B. , Winnay JN , Sumara G. , Karsenty G. , Kahn CR Insuliinin ja Wnt-signaloinnin välinen ristipuhelu preadiposyyteissä: Wnt-koreseptorin matalatiheyksisen lipoproteiinireseptorin proteiini-5 (LRP5) rooli ).  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - 6. huhtikuuta ( nide 287 , nro 15 ). - P. 12016-12026 . - doi : 10.1074/jbc.M111.337048 . — PMID 22337886 .
  29. ↑ 1 2 Muñoz-Descalzo S. , de Navascues J. , Arias AM Wnt-Notch signalointi: integroitu mekanismi, joka säätelee solutilojen välisiä siirtymiä.  (englanniksi)  // BioEssays : uutisia ja arvosteluja molekyyli-, solu- ja kehitysbiologiasta. - 2012. - Vol. 34, nro. 2 . - s. 110-118. - doi : 10.1002/bies.201100102 . — PMID 22215536 .
  30. ↑ Azzolin L. , Zanconato F. , Bresolin S. , Forcato M. , Basso G. , Bicciato S. , Cordenonsi M. , Piccolo S. TAZ:n rooli Wnt-signaloinnin välittäjänä.  (englanniksi)  // Solu. - 2012. - 21. joulukuuta ( nide 151 , nro 7 ). - s. 1443-1456 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.11.027 . — PMID 23245942 .
  31. ↑ Konsavage Jr. WM , Yochum GS Hippo/YAP:n ja Wnt/β-kateniinin signalointireittien leikkaus.  (englanti)  // Acta Biochimica Et Biophysica Sinica. - 2013. - Helmikuu ( osa 45 , nro 2 ). - s. 71-79 . - doi : 10.1093/abbs/gms084 . — PMID 23027379 .
  32. ↑ Imajo M. , Miyatake K. , Iimura A. , Miyamoto A. , Nishida E. Molekyylimekanismi, joka yhdistää Hippo-signaloinnin Wnt/β-kateniinin signaloinnin estämiseen.  (englanniksi)  // The EMBO Journal. - 2012. - 7. maaliskuuta ( nide 31 , nro 5 ). - s. 1109-1122 . - doi : 10.1038/emboj.2011.487 . — PMID 22234184 .
  33. ↑ Katanaev VL , Ponzielli R. , Sémériva M. , Tomlinson A. Trimeerinen G-proteiinista riippuvainen frizzled signaling in Drosophila.  (englanniksi)  // Solu. - 2005. - 14. tammikuuta ( nide 120 , nro 1 ). - s. 111-122 . - doi : 10.1016/j.cell.2004.11.014 . — PMID 15652486 .
  34. ↑ Liu X. , Rubin JS , Kimmel AR Rapid, Wnt:n aiheuttamat muutokset GSK3beta-assosiaatioissa, jotka säätelevät beeta-kateniinin stabiloitumista, ovat Galpha-proteiinien välittämiä.  (englanti)  // Current Biology : CB. - 2005. - 22. marraskuuta ( osa 15 , nro 22 ). - P. 1989-1997 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.10.050 . — PMID 16303557 .
  35. ↑ Ho HY , Susman MW , Bikoff JB , Ryu YK , Jonas AM , Hu L. , Kuruvilla R. , Greenberg ME Wnt5a-Ror-Disheveled signalointi muodostaa ydinkehitysreitin, joka ohjaa kudosten morfogeneesiä.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2012. - 13. maaliskuuta ( nide 109 , nro 11 ). - P. 4044-4051 . - doi : 10.1073/pnas.1200421109 . — PMID 22343533 .
  36. ↑ Macheda ML , Sun WW , Kugathasan K. , Hogan BM , Bower NI , Halford MM , Zhang YF , Jacques BE , Lieschke GJ , Dabdoub A. , Stacker SA Wnt-reseptori Ryk näyttelee roolia nisäkkäiden tasosolujen polariteettisignalointissa.  (englanniksi)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - 24. elokuuta ( nide 287 , nro 35 ). - P. 29312-29323 . - doi : 10.1074/jbc.M112.362681 . — PMID 22773843 .
  37. ↑ May-Simera HL , Kelley MW Cilia, Wnt-signalointi ja sytoskeleton.  (englanniksi)  // Cilia. - 2012. - 2. toukokuuta ( osa 1 , nro 1 ). - s. 7-7 . - doi : 10.1186/2046-2530-1-7 . — PMID 23351924 .
  38. ↑ Liu, Y., Song, Y., Ye, M., Hu, X., Wang, ZP ja Zhu, X. (2019). WISP-proteiinien nouseva rooli tuumorigeneesissä ja syövän hoidossa . Journal of translational medicine, 17(1), 28. PMC 6335850
  39. ↑ Ono, M., Masaki, A., Maeda, A., Kilts, TM, Hara, ES, Komori, T., ... & Young, MF (2018). CCN4/WISP1 säätelee ihohaavojen paranemista moduloimalla proliferaatiota, migraatiota ja ECM-ekspressiota dermaalisissa fibroblasteissa α5β1:n ja TNFa:n kautta . Matriisibiologia. PMC 6015535
  40. ↑ Gómez-Orte E. , Sáenz-Narciso B. , Moreno S. , Cabello J. Monia ei-kanonisen Wnt-polun toimintoja.  (englanniksi)  // Trends In Genetics : TIG. - 2013. - syyskuu ( osa 29 , nro 9 ). - s. 545-553 . - doi : 10.1016/j.tig.2013.06.003 . — PMID 23846023 .
  41. ↑ Green J. , Nusse R. , van Amerongen R. Ryk- ja Ror-reseptorityrosiinikinaasien rooli Wnt-signaalin välittämisessä.  (englanti)  // Cold Spring Harborin näkökulmat biologiaan. - 2014. - Vol. 6, ei. 2 . - doi : 10.1101/cshperspect.a009175 . — PMID 24370848 .
  42. ↑ Cadigan KM , Waterman ML TCF/LEF ja Wnt-signalointi ytimessä.  (englanti)  // Cold Spring Harborin näkökulmat biologiaan. - 2012. - Vol. 4, ei. 11 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007906 . — PMID 23024173 .
  43. ↑ Chen HJ , Hsu LS , Shia YT , Lin MW , Lin CM β-kateniini/TCF-kompleksi uutena resveratrolin kohteena Wnt/β-kateniinin signalointireitillä.  (englanti)  // Biokemiallinen farmakologia. - 2012. - Vol. 84, nro. 9 . - s. 1143-1153. - doi : 10.1016/j.bcp.2012.08.011 . — PMID 22935447 .
  44. ↑ Hoffmeyer K., Raggioli A., Rudloff S., Anton R., Hierholzer A., ​​Del Valle I., Hein K., Vogt R., Kemler R. Wnt/β-kateniinisignalointi säätelee telomeraasia kantasoluissa ja syöpäsolut.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2012. - Vol. 336, nro 6088 . - s. 1549-1554. - doi : 10.1126/tiede.1218370 . — PMID 22723415 .
  45. ↑ Fernandez A. , Huggins IJ , Perna L. , Brafman D. , Lu D. , Yao S. , Gaasterland T. , Carson DA , Willert K. WNT-reseptoria FZD7 tarvitaan pluripotentin tilan ylläpitämiseen ihmisalkion varressa soluja.  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America. - 2014. - Vol. 111, nro. 4 . - s. 1409-1414. - doi : 10.1073/pnas.1323697111 . — PMID 24474766 .
  46. ↑ Zhang Z. , Rankin SA , Zorn AM Erilaiset Wnt-Frizzled 7 -signalointikoordinaattien proliferaation, morfogeneesin ja endodermin esisolujen kohtalokynnykset.  (englanniksi)  // Kehitysbiologia. - 2013. - Vol. 378, nro 1 . - s. 1-12. - doi : 10.1016/j.ydbio.2013.02.024 . — PMID 23562607 .
  47. ↑ Engert S. , Burtscher I. , Liao WP , Dulev S. , Schotta G. , Likert H. Wnt/β-kateniinisignalointi säätelee Sox17:n ilmentymistä ja on välttämätön organisaattorin ja endodermin muodostumiselle hiiressä.  (Englanti)  // Kehitys (Cambridge, Englanti). - 2013. - Vol. 140, ei. 15 . - s. 3128-3138. - doi : 10.1242/dev.088765 . — PMID 23824574 .
  48. ↑ Blauwkamp TA , Nigam S. , Ardehali R. , Weissman IL , Nusse R. Endogeeninen Wnt-signalointi ihmisen alkion kantasoluissa luo tasapainon erilaisten linjakohtaisten kantasolujen kanssa.  (englanti)  // Luontoviestintä. - 2012. - Vol. 3. - P. 1070. - doi : 10.1038/ncomms2064 . — PMID 22990866 .
  49. ↑ Lian X. , Hsiao C. , Wilson G. , Zhu K. , Hazeltine LB , Azarin SM , Raval KK , Zhang J. , Kamp TJ , Palecek SP Voimakas kardiomyosyyttien erilaistuminen ihmisen pluripotenteista kantasoluista tölkin temporaalisen W-signaalin modulaation kautta .  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America. - 2012. - Vol. 109, nro. 27 . - P. 1848-1857. - doi : 10.1073/pnas.1200250109 . — PMID 22645348 .
  50. ↑ Florian MC , Nattamai KJ , Dörr K. , Marka G. , Uberle B. , Vas V. , Eckl C. , Andrä I. , Schiemann M. , Oostendorp RA , Scharffetter -Kochanek K. , Kestler HA , Zheng Y. , Geiger H. Kanoninen ja ei-kanoninen Wnt-signalointikytkin hematopoieettisessa kantasolujen ikääntymisessä.  (englanniksi)  // Luonto. - 2013. - Vol. 503, nro. 7476 . - s. 392-396. - doi : 10.1038/luonto12631 . — PMID 24141946 .
  51. ↑ Schreck C. , Istvánffy R. , Ziegenhain C. , Sippenauer T. , Ruf F. , Henkel L. , Gärtner F. , Vieth B. , Florian MC , Mende N. , Taubenberger A. , ​​Wagner A. , ​​Pagel C . , Grziwok S. , Götze KS , Guck J. , Dean DC , Massberg S. , Essers M. , Waskow C. , Geiger H. , Schiemann M. , Peschel C. , Enard W. , Oostendorp RA Niche WNT5A rentouttaa aktiinin sytoskeleton hematopoieettisten kantasolujen regeneraation aikana.  (Englanti)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 2017. - tammikuu ( osa 214 , nro 1 ). - s. 165-181 . - doi : 10.1084/jem.20151414 . — PMID 27998927 .
  52. ↑ Schreck, C., Istvánffy, R., Ziegenhain, C., Sippenauer, T., Ruf, F., Henkel, L., ... & Oostendorp, RA (2017). Niche WNT5A säätelee aktiinin sytoskeletonia hematopoieettisten kantasolujen regeneraation aikana. Journal of Experimental Medicine, 214(1), 165-181. PMID 27998927 PMC 5206491 doi : 10.1084/jem.20151414
  53. ↑ Harada, S., Mabuchi, Y., Kohyama, J., Shimojo, D., Suzuki, S., Kawamura, Y., ... & Matsuzaki, Y. (2020). FZD5 säätelee solujen vanhenemista ihmisen mesenkymaalisissa kanta- / stroomasoluissa. Kantasolut. PMID 33338299 doi : 10.1002/stem.3317
  54. ↑ Niehrs C. , Acebron SP Mitoottinen ja mitogeeninen Wnt-signalointi.  (englanniksi)  // EMBO-lehti. - 2012. - Vol. 31, ei. 12 . - P. 2705-2713. - doi : 10.1038/emboj.2012.124 . — PMID 22617425 .
  55. ↑ Gougelet A. , Colnot S. Monimutkainen vuorovaikutus Wnt/β-catenin-signaloinnin ja solukierron välillä aikuisen maksassa.  (Englanti)  // Kansainvälinen hepatologian lehti. - 2012. - Vol. 2012. - P. 816125. - doi : 10.1155/2012/816125 . — PMID 22973520 .
  56. ↑ Hadjihannas MV , Bernkopf DB , Brückner M. , Behrens J. Wnt/β-catenin signaloinnin solusyklin hallinta konduktiini/axin2 kautta CDC20.  (englanti)  // EMBO raportoi. - 2012. - Vol. 13, ei. 4 . - s. 347-354. - doi : 10.1038/embor.2012.12 . — PMID 22322943 .
  57. ↑ Kaldis P. , Pagano M. Wnt signaling in mitosis.  (englanti)  // Kehityssolu. - 2009. - Vol. 17, ei. 6 . - s. 749-750. - doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.001 . — PMID 20059944 .
  58. ↑ Sugioka K. , Mizumoto K. , Sawa H. Wnt säätelee karan epäsymmetriaa tuottaakseen epäsymmetristä ydin-β-kateniinia C. elegansissa.  (englanniksi)  // Solu. - 2011. - Voi. 146, nro 6 . - s. 942-954. - doi : 10.1016/j.cell.2011.07.043 . — PMID 21925317 .
  59. ↑ Takeo M. , Chou W.C. , Sun Q. , Lee W. , Rabbani P. , Loomis C. , Taketo M.M. , Ito M. Wnt:n aktivaatio kynsiepiteelissä yhdistää kynnen kasvun sormien regeneraatioon.  (englanniksi)  // Luonto. - 2013. - Vol. 499, nro 7457 . - s. 228-232. - doi : 10.1038/luonto12214 . — PMID 23760480 .
  60. ↑ Syöpälääke voi edistää sydänkudoksen uusiutumista Arkistoitu 11. helmikuuta 2017 Wayback Machinessa . ScienceDaily, 3. helmikuuta 2017
  61. ↑ Moon J. , Zhou H. , Zhang LS , Tan W. , Liu Y. , Zhang S. , Morlock LK , Bao X. , Palecek SP , Feng JQ , Williams NS , Amatruda JF , Olson EN , Bassel-Duby R . , Lum L. Infarktin saaneen sydänkudoksen patologisen uudelleenmuodostumisen esto käyttämällä porcupine-antagonistia.  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America. - 2017. - Vol. 114, nro 7 . - s. 1649-1654. - doi : 10.1073/pnas.1621346114 . — PMID 28143939 .

Kirjallisuus