Toiset lähettilät tai " toiset lähettimet " ovat solunsisäisiä signalointimolekyylejä, jotka vapautuvat vasteena reseptoristimulaatiolle ja aiheuttavat primaaristen efektoriproteiinien aktivoitumisen . Ne puolestaan johtavat sekundaaristen efektoriproteiinien aktivoitumiseen. Tämä laukaisee sarjan fysiologisia muutoksia, jotka voivat olla tärkeitä tällaisten fysiologisten prosessien, kuten solujen kasvun, kehityksen ja erilaistumisen, solujen jakautumisen aktivoitumisen , transkription tai päinvastoin geenitranskription , proteiinien biosynteesin, hormonien , välittäjäaineiden tai sytokiinien erittymisen, varmistamisen kannalta. solutyypin mukaan muutos solun biosähköisessä aktiivisuudessa, solujen migraatio, niiden eloonjäämisen varmistaminen tai päinvastoin apoptoosin induktio . Toiset sanansaattajat ovat aloituselementtejä useissa solunsisäisissä signalointikaskadeissa. Kaiken tämän seurauksena toissijaisilla lähettiläillä on erittäin tärkeä rooli solun elämässä, ja minkä tahansa sekundaarisen viestintäjärjestelmän toiminnan törkeä rikkominen vaikuttaa haitallisesti soluun (se voi esimerkiksi johtaa sen kasvaimen transformaatioon tai päinvastoin apoptoosiin).
Toiset sanansaattajat ovat tyypillisesti pieniä ei-proteiinimolekyylejä. Tärkeitä esimerkkejä toisista lähettimolekyyleistä (mutta ei rajoittuen) ovat syklinen AMP , syklinen GMP , inositolitrifosfaatti , diasyyliglyseroli , kalsium , typpioksidi (II) . Solu vapauttaa (tai päinvastoin vähentää) tiettyjä toisia lähettiläitä vasteena solunulkoisten signalointimolekyylien - ns. "primaaristen signalointimolekyylien" tai "ensisijaisten lähettimien" - vaikutukselle. Ensisijaisia signaaleja voivat olla esimerkiksi hormonit (peptidi, monoamiini ja muut), välittäjäaineet, sytokiinit jne. Koska ensisijaiset lähettilät ovat yleensä erittäin hydrofiilisiä molekyylejä (kuten adrenaliini tai serotoniini ) tai pikemminkin suuria polypeptidimolekyylejä (kuten oksitosiini ja insuliini ), ne eivät voi ylittää solukalvon fosfolipidikaksoiskerrosta aloittaakseen suoraan solunsisäisten fysiologisten muutosten sarjan. Tämä toiminnallinen rajoitus pakotti solut hankkimaan mekanismeja solunulkoisten signaalien välittämiseksi kalvon läpi soluun perustuen ketjun "ulkopuolinen signaalireseptori -> ensisijainen efektori -> sekundaarinen lähettiläs (sekundaarinen lähettiläs) -> sekundaarinen efektori -> lisäsignalointi" olemassaoloon. kaskadit”. Tärkeä tähän signaalinsiirtojärjestelmään sisäänrakennettu ominaisuus on, että jokaisessa signaalin soluun siirron vaiheessa primäärisignaali käy läpi useita vahvistusta, vahvistusta (yksi primäärisignaalin molekyyli ja vastaavasti yhden ensisijaisen efektorin aktivoituminen johtaa signaalin vapautumiseen monet toisen lähettiaineen molekyylit, kuten cAMP, ja monet multispesifisten ja multisyklisten sekundaaristen efektorien, kuten proteiinikinaasi A , molekyylit, jotka aktivoituvat tämän toisen lähettiaineen osallistuessa, johtavat fosforylaatioon ja vastaavasti tasaisen signaalin estoon tai aktivoitumiseen. enemmän erilaisia proteiineja ). [1] [2] Toinen esimerkki on Ras -signaali . GTP sitoutuu MAP-kinaasiin , mikä johtaa useiden proliferaatio- ja mitoottisten induktiotekijöiden, kuten Myc :n ja CREB :n, allosteeriseen aktivaatioon .
Earl Sutherland löysi ensimmäisenä toisen lähettijärjestelmän, josta hän sai Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinnon vuonna 1971 . Earl Sutherland huomautti, että adrenaliini stimuloi maksaa muodostamaan glukoosia glykogeenista (prosessi, jota kutsutaan glykogenolyysiksi ) , mutta tämä ei tapahdu suoraan adrenaliinin vaikutuksesta soluun, vaan cAMP:n (eli adrenaliinin vaikutuksen) välityksellä. Pelkästään solun päällä oleminen ei riitä käynnistämään glukoneogeneesiprosessia - tätä varten täytyy ensin tapahtua useita solunsisäisiä tapahtumia, ja jotta ne tapahtuisivat, solussa on täytyttävä joukko ehtoja signaalinvälityskaskadin käynnistämiseksi. Erityisesti saatavilla on oltava, ei estetty, adenylaattisyklaasia). Sutherland osoitti, että adrenaliini lisää ensin solunsisäisen cAMP:n pitoisuutta ja vasta sitten (johtuen solunsisäisten tapahtumien sarjasta) glukoosin muodostumista glykogeenista. Hän pystyi myös osoittamaan, että jos adenylaattisyklaasi estetään ja näin estetään adrenaliinin aiheuttama solunsisäisen cAMP-pitoisuuden nousu, adrenaliinilla ei ole vaikutusta (ei aiheuta glukoosin muodostumista glykogeenista). [3] Mekanismia tutkivat myöhemmin yksityiskohtaisesti [4] [5] Martin Rodbell ja Alfred Gilman, jotka myös saivat siitä vuoden 1994 Nobelin lääketieteen ja fysiologian palkinnon .
Toisia lähettiläitä voivat syntetisoida ja aktivoida erilaiset entsyymit , kuten syklaasit ( adenylaattisyklaasi , guanylaattisyklaasi ), jotka syntetisoivat cAMP :n ja cGMP : n syklisiä nukleotideja , tai typpioksidisyntaasi , joka syntetisoi typpioksidia (II) fosfolipaasia , tai syntetisoi diasyyliglyserolia ja inositolitrifosfaattia tai avaa tai sulkee solun ionikanavia, jotka mahdollistavat näiden ionien pääsyn soluun tai poistumisen solusta, kuten tapahtuu signaloitaessa kalsiumioneilla . Nämä pienet toissijaisten lähettimien molekyylit sitoutuvat sekundaarisiin efektoriproteiineihin, erityisesti aktivoivat proteiinikinaaseja, avaavat ja sulkevat ionikanavia jne., mikä puolestaan laukaisee solunsisäisen signalointikaskadin N:nnen kertaluvun efektoreihin asti.
On olemassa kolme päätyyppiä toisia lähettimolekyylejä:
Solunsisäisillä toisilla lähettiläillä on joitain yhteisiä ominaisuuksia niille kaikille:
Jokaisessa solussa on useita toissijaisia lähettijärjestelmiä, erityisesti syklinen AMP -järjestelmä , fosfatidyyli - inositolijärjestelmä (diasyyliglyseroli ja inositolitrifosfaatti), arakidonihappojärjestelmä , typpioksidijärjestelmä , kalsiumjärjestelmä , syklinen GMP -järjestelmä ja muut, mutta ne ovat kaikki hyvin samanlaisia niiden yleisessä mekanismin rakenteessa huolimatta siitä, että niiden vaikutusten toteutumiseen osallistuvat endogeeniset aineet ja niiden aktivoitumisen yleiset vaikutukset voivat olla hyvin erilaisia.
Useimmissa tapauksissa kaikki alkaa siitä, että yksi tai toinen solunulkoinen agonistiligandi sitoutuu tiettyyn kohtaan (ligandia sitova domeeni) transmembraanisessa reseptoriproteiinissa. Ligandin sitoutuminen tähän reseptorin kohtaan johtaa muutokseen sen spatiaalisessa konfiguraatiossa. Tämä reseptorin avaruudellisen konfiguraation muutos voi johtaa muutokseen sen aktiivisuudessa ja yhden tai toisen ensisijaisen efektorin laukaisuun. Ensisijaisen efektorin toiminnan tulos on tiettyjen toissijaisten välittäjien synteesi ja vapautuminen (tai päinvastoin synteesin estyminen), eli sekundaarisen signaalin (toissijaisen viestin, olipa se positiivinen viesti - synteesi) synnyttäminen toissijaisen välittäjän tai negatiivinen viesti - sekundaarisen välittäjän synteesin esto).
Esimerkiksi G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien tapauksessa ligandin sitoutuessa siihen tapahtuva muutos reseptoriproteiinin konformaatiossa saa aikaan sen, että reseptorin spesifinen intrasellulaarinen domeeni saa kyvyn sitoutua G-proteiiniin. G-proteiini on nimetty GDP :n ja GTP:n mukaan, joita tämä proteiini pystyy sitomaan. G-proteiini on hydrofobinen, joten se liittyy solun sisäiseen kalvoon, mikä helpottaa G-proteiinin sitoutumista kalvon läpäiseviin reseptoreihin. G-proteiini on signaalin välittäjä ja muuntaja reseptorista soluun; se koostuu kolmesta alayksiköstä: α, β ja γ.
Kun G-proteiini sitoutuu aktivoituun reseptoriin, se saa kyvyn vaihtaa a-alayksikköönsä sitoutunut GDP (guanosiinidifosfaatti) GTP:hen (guanosiinitrifosfaatti). Tämän vaihdon jälkeen G-proteiinin α-alayksikkö saa kyvyn dissosioitua β- ja y-alayksiköistä. Kaikki kolme alayksikköä pysyvät kalvosidottuina. Kun α-alayksikkö dissosioituu β- ja y-alayksiköistä ja saavuttaa kyvyn diffundoitua pitkin solukalvon sisäkerrosta, α-alayksikkö törmää lopulta tämän liikkeen aikana toiseen kalvoproteiiniin - ns. "ensisijaiseen efektoriin" ", joka G-proteiinin tapauksessa on yleensä adenylaattisyklaasia.
Tämän G-proteiinin a-alayksikön ja primaarisen efektorin (esimerkiksi adenylaattisyklaasin) vuorovaikutuksen seurauksena primaarisen efektoriproteiinin entsymaattinen aktiivisuus muuttuu tavalla tai toisella - riippuen a-tyypin tyypistä. -alayksikkö (estävä tai stimuloiva). Tämän seurauksena primaarinen efektoriproteiini tuottaa sekundaarisen signaalin, joka on vastaavasti tietyn aineen tuotannon väheneminen tai lisääntyminen sen entsymaattisen aktiivisuuden substraatista. Adenylaattisyklaasin substraatti on ATP ja reaktion lopputuote on syklinen AMP . Ensisijaisen efektorin, fosfolipaasi C :n, substraatti on fosfatidyyli -inositoli ja reaktiotuotteet ovat diasyyliglyseroli ja inositolitrifosfaatti . Typpioksidisyntaasin substraatti on L- arginiini ja reaktiotuote on typpioksidi (II) . Nämä reaktiotuotteet ovat toissijaisia lähettiläitä (toisia lähettiläitä), kun taas reseptorin agonistiligandia kutsutaan ensisijaiseksi signaaliksi tai primääriseksi lähettimeksi. Lisäksi toinen lähettiläs (tai toiset lähettiläitä, jos niitä on useita) voi diffundoitua solun sytoplasmaan tai kalvojen välisiin tiloihin (riippuen hydrofiilisyydestä tai lipofiilisyydestä) ja siten tehokkaasti välittää moninkertaisesti vahvistetun signaalin soluun. Nämä toissijaiset lähettimet puolestaan aktivoivat solussa erilaisia ns. "toissijaisia efektoreita" (esim. cAMP:n tapauksessa tämä on ensisijaisesti cAMP-riippuvainen proteiinikinaasi A , inositolitrifosfaatin tapauksessa ensisijaisesti proteiinikinaasi C ; toimintakohteita voi olla useita tai jopa paljon). Ja toissijaiset efektorit laukaisevat laskevien efektorireaktioiden lisäkaskadin. Lopulliset vaikutukset riippuvat sekä reseptorin ja G-proteiinin tyypistä (stimuloiva tai inhiboiva) että toissijaisten lähettimien ja toissijaisten efektorien spesifisestä järjestelmästä.
Samaan aikaan G-proteiinin β- ja y-alayksiköt pystyvät aktivoimaan tai estämään (riippuen G-proteiinin tyypistä) muita signalointireittejä, esimerkiksi GIRK :n (saapuvat yksisuuntaiset kalium-ionien kanavat) tai fosfolipaasia. C tai typpioksidisyntaasi. Näin ollen sama reseptori pystyy samanaikaisesti aktivoimaan useita toissijaisia lähettijärjestelmiä ja tuottamaan "ristikommunikaatiota" signalointireittien kanssa, joita pidetään tyypillisempänä muun tyyppisille reseptoreille.
Kalsiumionit ovat yksi tärkeimmistä toissijaisista lähettiläistä, jotka ovat vastuussa monien tärkeiden fysiologisten toimintojen, kuten lihasten supistumisen, hedelmöittymisen ja välittäjäaineiden vapautumisen, toteuttamisesta. Kalsiumionit liittyvät normaalisti erityisiin proteiineihin ja/tai varastoidaan erityisiin solunsisäisiin osastoihin (erityisesti sileään endoplasmiseen verkkokalvoon), josta ne voivat vapautua nopeasti signaalinsiirron aikana. Entsyymi fosfolipaasi C (ensisijainen efektori) tuottaa toisia lähettiaineita diasyyliglyserolia ja inositolitrifosfaattia, mikä johtaa kalsiumionikanavien läpäisevyyden lisääntymiseen. Aktiivinen G-proteiini avaa solun kalsiumkanavat, mikä johtaa kalsiumionien sisäänvirtaukseen. Toinen toinen lähetti, myös fosfolipaasi C:n tuote, diasyyliglyseroli, aktivoi proteiinikinaasi C:n, joka edistää adenylaattisyklaasin aktivoitumista ja cAMP:n (toinen toinen lähetti) kertymistä.