PNH on harvinainen sairaus. Ilmaantuvuus on 1,3 tapausta miljoonaa ihmistä kohden vuodessa ja esiintyvyys 15,9 tapausta miljoonaa ihmistä kohden (Preis ja Lowry, 2014).
Paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria (PNH) kuvattiin ensimmäisen kerran itsenäiseksi henkeä uhkaavaksi tilaksi vuonna 1882. PNH:n kliininen ilmentymä - yöllinen hemoglobinuria - herätti kiinnostuksen useiden sukupolvien lääkäreissä ja johti lopulta vaihtoehtoisen reitin löytämiseen verenkierron aktivoimiseksi. komplementtijärjestelmä, komplementtijärjestelmää säätelevien proteiinien tunnistaminen ja taudin geneettisen perustan luominen (Parker, 2008). PNH:ta on perinteisesti pidetty vakavana patologiana, jonka ennuste on huono, mutta C5-komponentin vasta-aineen, ekulitsumabin hyväksyminen taudin hoitoon vuonna 2007 muutti vakavasti PNH:n luonnollista etenemistä.
Paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria (PNH) on hematopoieettisen järjestelmän ei-kasvainsairaus, joka johtuu GPI-AP:n puutteesta tai puuttumisesta hematopoieettisessa kantasolussa (HSC), johon liittyy hemolyyttinen anemia, luuytimen vajaatoiminta, tromboosi ja huono elämänlaatu. potilaan (Scherezenmeier et al., 2014). Taudin etiologiaan liittyy hankittuja dysfunktionaalisia mutaatioita PIG-A-geenissä ja sitä seuraavaa GPI-AP:n kiinnittymistä solun pintaan.
Verisolut, joissa GPI-AP puuttuu osittain tai kokonaan, ovat herkkiä komplementtivälitteiselle solulyysille. Tärkeimpiä kliinisiä ilmenemismuotoja ovat vatsakipu, anemia, luuytimen vajaatoiminta, rintakipu, krooninen sydänkohtaus, dysfagia, episodinen hemoglobinuria (hemosiderinuria), erektiohäiriöt, väsymys, keuhkoverenpainetauti ja tromboosi. PNH johtuu PIG-A-geenin hankituista mutaatioista.
PNH-potilailla hematopoieettisille kantasoluille (HSC:ille) on ominaista glykosyylifosfatidyyli-inositoliin liittyvien proteiinien (GPI-AP), kuten CD55 ja CD59 , puute, joilla on keskeinen rooli komplementtikaskadin säätelyssä synnynnäisten sairauksien toteuttamisessa. immuniteettimekanismit (Hill et al., 2007). GPI-AP-puutteisten HSC-solujen klooninen laajeneminen johtaa verisolujen (erytrosyytit, leukosyytit ja verihiutaleet) muodostumiseen, jotka ovat myös GPI-AG-puutteita ja siksi alttiita komplementtivälitteiselle hemolyysille.
Komplementtikaskadi on olennainen osa synnynnäistä immuniteettia. Se on välttämätön suojaamiseksi mikrobien tunkeutumista vastaan sekä immuunikompleksien ja vaurioituneiden solujen poistamiseen. Komplementtikaskadi koostuu peräkkäisten reaktioiden ketjusta, jotka lopulta johtavat solutuhoon opsonisaation ja fagosytoosin kautta tai kalvohyökkäyskompleksin (MAC) muodostumisen kautta (Ross et. al., 2004).
MAC muodostaa huokosia solukalvoon ja tuhoaa lipidikaksoiskerroksen, mikä lopulta johtaa solujen hajoamiseen. Tähän mennessä tunnetaan noin 30 erilaista komplementtikaskadin komplementtikomponenttia ja säätelijää. Solut syntetisoivat ja erittävät niitä vasteena erilaisille endokriinisille ja tulehdussignaaleille, mukaan lukien sytokiinit ja hormonit. Komplementti kohdistuu selektiivisesti vieraisiin patogeeneihin ja vaurioituneisiin soluihin klassisen, lektiinin ja vaihtoehtoisen reitin aktivoinnin kautta (Noris ja Remuzzi, 2013). Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa komplementtikaskadin aktivaatiota säätelevät tiukasti erilaiset seerumi- ja kalvoproteiinit, jotka estävät isäntäkudosten vaurioitumisen (Noris ja Remuzzi, 2013). Näihin säätelymekanismeihin kuuluvat CD55 (katkaisua tehostava tekijä [DAF]), CD59 (membraanireaktiivinen lyysin estäjä [MIRL]), kofaktorivälitteinen pilkkominen, C1-kompleksin deaktivointi ja MAC:n alentaminen. CD55 kontrolloi komplementtikaskadin alkuvaihetta destabiloimalla C3-konvertaasin ja nopeuttamalla C3bBb- ja C4bC2a-kompleksien hajoamista; kalvokofaktoriproteiini (MCP) sitoutuu C3b:hen ja toimii kofaktorina komplementtitekijälle I (CFI), joka pilkkoo ja inaktivoi C3b:n (tai C4b:n); C1-inhibiittori (C1I) sitoutuu Clr- ja C1s-ryhmiin inaktivoidakseen C1-entsyymikompleksin; CD59 estää MAC:n muodostumista estämällä C9:ää sitoutumasta C5b:hen, C6:een, C7:ään ja C8:aan (Richard et al., 2010; Noris ja Remuzzi, 2013).
PNH-kloonin koko määritetään PNH-granulosyyttien lukumäärällä, joissa GPI-AP:tä puuttuu osittain tai kokonaan, mitattuna ääreisverestä erittäin herkän virtaussytometrian avulla. On tärkeää, että PNH-potilaiden perifeerinen veri on yhdistelmä normaaleja ja viallisia soluja, ja PNH on kooltaan klooni, josta GPI-potilaita puuttuu osittain tai kokonaan (Parker, 2011).
PNH on jaettu kolmeen dynaamiseen ja päällekkäiseen luokkaan: klassinen PNH, PNH, joka liittyy muihin luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymiin, ja subkliininen PNH. Klassiselle PNH:lle on ominaista PNH-erytrosyyttien krooninen hemolyysi, joka pahenee ajoittain komplementin yliherkkyyden vuoksi (Weitz, 2010). Tässä tapauksessa myös leukosyytit ja verihiutaleet vaikuttavat. Muihin hematopoieettisiin järjestelmiin liittyvä PNH viittaa intravaskulaariseen hemolyysiin, johon liittyy samanaikainen tai aikaisempi luuydinpatologia, mukaan lukien aplastinen anemia (AA), myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai muut luuytimen hematopoieesihäiriöt (Parker et al., 2005). Potilailla, joilla on subkliininen PN, ei ole laboratoriomerkkejä hemolyysistä, mutta pieni määrä verisoluja, joissa GPI-AP puuttuu osittain tai kokonaan, voidaan havaita erittäin herkän virtaussytometrian avulla (Richard et. al., 2010). Joillakin potilailla PNH-klooni voi käsittää jopa 90 % perifeerisistä verisoluista, kun taas toisilla alle 10 %:lle verisoluista on tunnusomaista GPI-AP:n osittainen tai täydellinen puuttuminen. Tämä kloonikoon ero ei ole kliinisesti merkitsevä, koska potilaille, joilla on pienempi kloonikoko, voi myös kehittyä tromboosi, eikä ole näyttöä yhteydestä PNH-kloonikoon ja tromboosin todennäköisyyden välillä (Lee, 2013).
Varhainen diagnoosi ja riskipotilaiden tunnistaminen voi vaikuttaa myönteisesti taudin lopputulokseen (Richards et. al., 2007; Borowitz et.al., 2010). Suuren riskin potilaisiin kuuluvat potilaat, joilla on selittämätön sytopenia, aplastinen anemia, myelodysplastinen oireyhtymä, tuntemattoman alkuperän tromboosi, hemolyyttinen anemia, jonka Coombs-testi on negatiivinen, sekä potilaat, joilla on hemoglobinuria (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty). et ai., 2012; Hill et ai., 2013; NCCN, 2014; Lee et ai., 2013).
virtaussytometriaVirtaussytometria on välttämätön PNH:n diagnosoinnissa, koska tämä menetelmä mahdollistaa GPI:hen liittyvien proteiinien puutteellisten solujen tarkan tunnistamisen. Minimiluettelo indikaattoreista, joiden arviointi on tarpeen PNH-diagnoosin tekemiseksi ja sairauden muodon määrittämiseksi olemassa olevan luokituksen puitteissa: klassinen PNH, PN yhdessä muiden luuydinoireyhtymien kanssa, subkliininen PNH.
Klassinen PNH : potilaiden veren analyysissä havaitaan kliiniset ja laboratoriomerkit hemolyysistä xxxx (retikulosytoosi, kohonneet seerumin laktaattihydrogenaasi- ja bilirubiinitasot, alhaiset seerumin haptoglobiinitasot). Tässä potilasryhmässä ei ole muita luuytimen toimintahäiriöitä (Parker et. al., 2005).
PNH yhdessä muiden luuydinvaurion oireiden kanssa: potilaiden veren analyysissä havaitaan hemolyysin kliiniset ja laboratoriomerkit. Lisäksi tällaisilla potilailla on jo tietty luuydinpoikkeama tai se mainitaan anamneesissa.
Subkliininen PNH : PNH-potilailla ei ole kliinisiä tai laboratoriotutkimuksia hemolyysistä, vaikka pienet solupopulaatiot, joista puuttuu GPI:hen liittyviä proteiineja, voidaan havaita käyttämällä erittäin herkkää virtaussytometriaa. Subkliininen PNH liittyy usein aplastiseen anemiaan ja MDS-refraktoriseen anemiaan (Parker et. al., 2005).
PNH:n pääasiallisia kliinisiä ilmenemismuotoja ovat vatsakipu, anemia, luuytimen vajaatoiminta, krooninen munuaissairaus (CKD), dysfagia, väsymys, intravaskulaarinen hemolyysi, keuhkoverenpainetauti ja tromboosi. Lisäksi PNH-potilaat voivat olla alttiita erilaisille infektioille. On erityisen tärkeää, että PNH on krooninen sairaus ja hemoglobinuriaa voi esiintyä milloin tahansa, mutta ei välttämättä kaikilla potilailla.
PNH:n luonnollinen eteneminen on arvaamaton johtuen taudin alhaisesta esiintyvyydestä väestössä ja kliinisten ilmenemismuotojen vaihtelevuudesta. Vaikka joidenkin PNH-potilaiden elinajanodote on useita vuosikymmeniä, toiset kokevat vakavia, hengenvaarallisia komplikaatioita jo taudin alkaessa. Viime aikoina hoito monoklonaalisella vasta-aineella ekulitsumabilla on muuttanut radikaalisti PNH:n luonnollista etenemistä, mikä on mahdollistanut taudin oireiden vakavuuden vähentämisen, komplikaatioiden syntymisen estämisen ja potilaiden elämänlaadun parantamisen merkittävästi. Ekulitsumabi-monoklonaalivasta-ainehoidon seurauksena PNH-potilaiden elinajanodote on saavuttanut koko väestölle tyypilliset indikaattorit.
Komorbiditeetti ja sen seuraukset
PNH-potilaiden rinnakkaissairauksia ovat anemia, luuytimen vajaatoiminta, keuhkoverenpainetauti, munuaisten vajaatoiminta ja tromboosi. On korostettava, että PNH voi vaikuttaa negatiivisesti potilaan elämänlaatuun PNH-kloonin koosta riippumatta. Vaikka PNH-kloonin koko on pieni, jotkut potilaat kokevat vatsakipua, dysfagiaa, väsymystä, erektiohäiriötä ja fyysistä heikkenemistä (Rachidi et al., 2010).
Anemia
Kaikilla PNH-potilailla on jonkinasteinen anemia. Joissakin tapauksissa anemia voi olla vakava ja vaatia korvaavia verensiirtoja, mutta se voi ilmaantua myös kompensoidussa muodossa (Risitano, 2013). PNH-potilaiden pääasialliset anemian syyt ovat intravaskulaarinen hemolyysi ja riittämätön erytropoieesi. Ne vaikuttavat taudin kliinisiin ilmenemismuotoihin ja etenemiseen (Luzatto ja Gianfaldoni, 2006). Muita PNH-potilaiden anemian kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat raudan ja foolihapon puute (Luzatto ja Gianfaldoni, 2006).
Hemolyyttinen anemia
Krooninen intravaskulaarinen hemolyysi johtaa punasolujen liialliseen tuhoutumiseen, toisin sanoen hemolyyttisen anemian kehittymiseen. Hemolyysin vakavuus riippuu komplementin vaikutukselle alttiiden PNH-solujen prosenttiosuudesta. Kolme tyyppistä erytrosyyttejä on kuvattu: tyypin III PNH-erytrosyytit, joissa ei ole GPI:hen liittyviä proteiineja ja joiden elinikä on 17–60 päivää, tyypin II PNH-erytrosyytit, joissa on osittainen GPI:hen liittyvien proteiinien puutos ja joiden elinikä on 45 päivää, tyypin I PNH-erytrosyytit ilman GPI:hen liittyvien proteiinien puutetta ja normaali elinikä 45 päivää, mikä on 120 päivää (Richard et. al., 2010).
aplastinen anemia
Aplastinen anemia (AA) perustuu luuytimen vaurioon, joka ilmenee sen kyvyttömyydestä tuottaa perifeerisiä verisoluja. AA ja PNG liittyvät läheisesti toisiinsa. Usein PNH esiintyy AA:n taustalla, ja pieniä PNH-klooneja löytyy verestä yli 50 % AA:n kanssa (Pu et. al., 2011). AA on yleensä seurausta elimistön autoimmuuniaggressiosta, joka kohdistuu hematopoieettisiin kantasoluihin (HSC) ja progenitorisoluihin.
Luuytimen vajaatoiminta
Luuytimen vajaatoiminta on seurausta hematopoieesiprosessin rikkomisesta. PNH-potilailla luuytimen toimintahäiriön aste voi vaihdella kohtalaisesta vaikeaan. Patogeneettiset mekanismit luuytimen vajaatoiminnan kehittymiselle PNH:ssa viittaavat immuunivälitteiseen HSC-vaurioon ja viime kädessä pansytopeniaan (Young ja Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).
erektiohäiriö
Erektiohäiriön kehittymiseen PNH:ssa vaikuttavat: typpioksidin pitoisuuden lasku, hemolyysin kohtaukset ja PG-kloonin koko. Se voi jatkua jopa hemolyysin kohtausten ulkopuolella, ja monissa tapauksissa siitä tulee krooninen syy (Rother et al., 2005).
Keuhkoverenpainetauti
Keuhkoverenpainetauti on hemolyyttisen anemian yleinen komplikaatio. Ylimääräisen hemoglobiinimäärän vapautuminen tuhoutuneista punasoluista johtaa sen pitoisuuden nousuun plasmassa ja sitä seuraavaan typpioksidi- (NO) -varastojen ehtymiseen. Seurauksena on endoteelin toimintahäiriö, lihaskouristukset ja perifeeristen verisuonten lisääntynyt sävy. Kaikki nämä tekijät johtavat hemolyysiin liittyvän keuhkoverenpainetaudin kehittymiseen (Hill et al., 2012).
Munuaisten toimintahäiriö
Munuaisten vajaatoiminnan vakavuus PNH:ssa voi vaihdella akuutista ja palautuvasta krooniseen (Nair et al., 2008). Kroonisessa intravaskulaarisessa hemolyysissä haptoglobiini ei pysty sitomaan kaikkea vapaata hemoglobiinia ja kuljettamaan sitä makrofageihin hävitettäväksi. Kun tapahtuu vakava hemolyysi (usein yhdessä gastroenteriitin kanssa), hemoglobiinipitoisuus maksatubuluksissa nousee tarpeeksi korkeaksi johtaakseen munuaisten vajaatoimintaan ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen (Richidi et al., 2010). Muita munuaisten toimintaan vaikuttavia tekijöitä PNH:ssa ovat mikroinfarktit ja interstitiaalinen fibroosi (Clark et ai., 1981; Nair et ai., 2008).
Tromboosi
Tromboosi on PNH:n yleisin ilmentymä ja suurin potilaiden kuolinsyy. PNH-potilailla tromboosia esiintyy useimmiten vatsansisäisissä ja aivolaskimoissa, raajojen laskimoissa, ihossa, keuhkoissa ja valtimoissa (Hill et.al., 2013). Monet epäsuorat tekijät vaikuttavat tromboosin syntymiseen: hallitsematon komplementin aktivaatio, intravaskulaarinen hemolyysi, leukosyyttien ja verihiutaleiden hajoaminen, verihiutaleiden aktivaatio, heikentynyt fibrinolyysi, verisuonen seinämän tulehdus ja endoteelin toiminta (Risitano, 2013). Antifosfolipidivasta-aineiden indusoima komplementin aktivaatio ja neutrofiilien C5a-reseptorien kautta tapahtuva peräkkäinen signalointi, joka johtaa kudostekijän vapautumiseen, voi edistää tromboosin lisääntymistä (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).
1. Potilaat, joilla on hemoglobinuria
2. Potilaat, joilla on Coombs-negatiivinen hemolyyttinen anemia (kohonneen LDH:n perusteella), erityisesti potilaat, joilla on samanaikainen raudanpuute
3. Potilaat, joilla on epätyypillinen tromboosi
4. Budd-Chiarin oireyhtymä
5. Muut vatsansisäiset kohdat (esimerkiksi: suoliliepeen tai portaali)
6. Aivolaskimot
7. Potilaat, joilla on aplastinen anemia
8. MDS-potilaat, refraktaarinen anemia
9. Potilaat, joilla on nielemishäiriöitä tai vatsakipuja ja merkkejä suonensisäisestä hemolyysistä
Ensisijainen hoito kohtaukselliseen yölliseen hemoglobinuriaan oireellisilla potilailla on Alexion Pharmaceuticalsin ( Alexion Pharmaceuticals ) kehittämä Soliris (Soliris, ekulitsumabi ). Soliris-säädösten hyväksynnän aikajana: Yhdysvallat (maaliskuu 2007) [1] , Eurooppa (kesäkuu 2007) [2] . Rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine ekulitsumabi (ekulitsumabi) sitoutuu spesifisesti komplementtijärjestelmän C5-proteiiniin ja estää siten sen pilkkoutumisen C5a:ksi ja C5b:ksi, mikä estää C5b-9-terminaalisen komplementtikompleksin muodostumisen hermo-lihasliitoksissa. Samanlainen vaikutusmekanismi johtaa seuraaviin tapahtumiin [3] :
Kaikki potilaat tulee rokottaa Neisseria meningitidis -bakteeria vastaan hengenvaarallisten Neisseria-infektioiden lisääntyneen riskin vuoksi. Rokotus tulee antaa vähintään kaksi viikkoa ennen ekulitsumabia ja sen jälkeen uusintarokotus 3–5 vuoden välein [4] [5] .
Ekulitsumabia saavien potilaiden seurantaan kuuluu täydellinen verenkuva, retikulosyyttien määrä , laktaattidehydrogenaasi , biokemiallinen profilointi, PNH- virtaussytometria ja suora antiglobuliinitesti ( Coombsin testi ) epäillyn jatkuvan hemolyysin varalta.
RavulitsumabiJoulukuussa 2018 Yhdysvallat [6] ja heinäkuussa 2019 Eurooppa [7] hyväksyivät saman Alexionin lääkkeen Ultomiris (Ultomiris, ravulizumab ). Ravulitsumabi, joka on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, jolla on sama vaikutusmekanismi kuin ekulitsumabi, on itse asiassa paranneltu versio jälkimmäisestä. Jos Soliris-ylläpitohoito vaatii suonensisäisiä infuusioita kahden viikon välein, Ultomiris sallii infuusion paljon harvemmin - kahdeksan viikon välein [8] . Kliinisissä rekisteröintitutkimuksissa ravulitsumabin terapeuttisen tehon ei todettu olevan huonompi kuin ekulitsumabin [9] .
Ainoa lähestymistapa, jolla on potentiaalia parantaa paroksysmaalista yöllistä hemoglobinuriaa, on allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (THC). Tähän radikaaliin menettelyyn liittyy kuitenkin suuri komplikaatio- ja kuolleisuusriski. Sitä tulee harkita, kun ekulitsumabia tai ravulitsumabia ei ole saatavilla (yleensä niiden erittäin korkeiden kustannusten vuoksi) tai seuraavissa tapauksissa [4] [5] :
Hemolyyttisessä kriisissä vain lyhyt kortikosteroidihoito on sopiva - niiden pitkäaikaista käyttöä ei suositella toksisuuden vuoksi [10] .
Kroonisessa hemolyysissä voidaan käyttää synteettistä androgeeni- danatsolia [10] .
Jos anemia jatkuu ekulitsumabista (tai ravulitsumabista) ja alhaisista erytropoietiinitasoista huolimatta , voidaan antaa rekombinanttia ihmisen erytropoietiinia. Kun sitä käytetään, hemolyyttiset oireet ovat lisääntyneet [10] .
Jos kohtaukselliseen yölliseen hemoglobinuriaan liittyy luuytimen vajaatoimintaa, suositellaan immunosuppressiivisia lääkkeitä: esimerkiksi antitymosyyttiglobuliinia tai syklosporiini A: ta [11] .
Paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian ylläpitohoitoon tulisi sisältyä punasolujen siirto tarvittaessa, folaattilisä ja raudat raudan puutteen varalta [11] .
Vuonna 2021 pegcetacoplan hyväksyttiin .
^ Siirry ylös: ab Luzzatto, L. (15. elokuuta 2013). "PNH toisen PIG-geenin mutaatioista". Blood 122(7): 1099-1100. doi:10.1182/blood-2013-06-508556. PMID23950173 . Hyppää ylös ^ Parker, Charles (2012). "Paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria". Curr Opin Hematol 19: 141-148. doi:10.1097/MOH.0b013e328351c348. ^ Siirry ylös: ab Kumar Vinay, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN (2007). Robbins Basic Pathology (8. painos). Saunders Elsevier. s. 652. ISBN 978-1-4160-2973-1 . ^ Siirry ylös: abcdefghijklmnopqrs Parker C, Omine M, Richards S, et al. (2005). "Paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian diagnoosi ja hoito". Blood 106(12): 3699-709. doi:10.1182/blood-2005-04-1717. PMC 1895106. PMID 16051736 . ^ Siirry ylös: abcd Brodsky, R.A. (2009). "Kuinka hoidan paroksysmaalista yöllistä hemoglobinuriaa". Blood 113(26): 6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253 . ^ Hyppää ylös: ab "Brittiläinen vahtikoira haluaa Yhdysvaltain biotekniikan Alexionin perustelevan lääkkeen hintaa". Reuters. 3. maaliskuuta 2014. Haettu 6. kesäkuuta 2014. ^ Siirry ylös: abc Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30. lokakuuta 2014). "Ekulitsumabi potilaiden hoitoon, joilla on kohtauksellinen yöllinen hemoglobinuria." Cochrane-tietokanta systemaattisista katsauksista 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Hyppää ylös ^ Ham T.H. (1937). "Krooninen hemolyyttinen anemia, jossa on kohtauksellinen yöllinen hemoglobinuria: hemolyysin mekanismin tutkimus suhteessa happo-emästasapainoon". N Engl J Med 217(23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Hyppää ylös ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (huhtikuu 2005). "Suonensisäisen hemolyysin ja ekstrasellulaarisen plasman hemoglobiinin kliiniset seuraukset: ihmisen sairauden uusi mekanismi". JAMA 293(13): 1653-62. doi: 10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Hyppää ylös ^ Parker, CJ (huhtikuu 2002). "Paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian historialliset näkökohdat: "sairauden määrittely". British Journal of hematology 117(1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Hyppää ylös ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). Tromboosi kohtauksellisessa yössä hemoglobinuriassa. Blood 121(25): 4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373 . Hyppää ylös ^ Hall C, Richards S, Hillmen P (marraskuu 2003). "Ensisijainen ennaltaehkäisy varfariinilla estää tromboosin kohtauksellisessa yössä hemoglobinuriassa (PNH)". Blood 102(10): 3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Hyppää ylös ^ Pu, JJ; Brodsky, R.A. (kesäkuu 2011). "Paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria penkiltä sängyn viereen". Kliininen ja translaatiotiede 4(3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954 . Hyppää ylös ^ Strübing P (1882). "Paroxysmale Hämoglobinurie". Dtsch Med Wochenschr (saksaksi) 8: 1-3 ja 17-21. doi: 10.1055/s-0029-1196307. Hyppää ylös ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici. Policlinico [Med] (italiaksi) 18: 241-254. Hyppää ylös ^ Marchiafava E (1928). "Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". Policlinico [Med] (italiaksi) 35: 105-117. Hyppää ylös ^ Micheli F (1931). "Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". G Accad Med Torino (italiaksi) 13: 148. Hyppää ylös ^ Strübing-Marchiafava-Michelin oireyhtymä osoitteessa Kuka nimesi sen? Hyppää ylös ^ Enneking J (1928). "Eine neue form intermittierender hemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)". Klin Wochenschr (saksaksi) 7 (43): 2045-2047. doi: 10.1007/BF01846778.
Aplastinen anemia & MDS International Foundation Kansainvälinen PNH-sidosryhmä PNH tutkimus- ja tukisäätiö PNH alliance (UK)