Maksun kaltaiset reseptorit

Toll-like reseptorit ( englanniksi  Toll-like receptor, TLR; saksasta  toll  - big, delightful ) ovat luokka solureseptoreita , joissa on yksi transmembraanifragmentti ja jotka tunnistavat mikro- organismien konservatiiviset rakenteet ja aktivoivat solujen immuunivasteen . Niillä on keskeinen rooli synnynnäisessä immuniteetissa . Esimerkiksi maksun kaltainen reseptori 4 tunnistaa konservoituneen gramnegatiivisen bakteerin soluseinärakenteen  , lipopolysakkaridin , ja sitoutuu siihen . Nimi annettiin, koska se on samankaltainen proteiinin kanssa, jota koodaa vuonna 1985 löydetty geeniTietulli Drosophilassa . _

On olemassa 13 tunnettua nisäkkään toll-tyyppistä reseptoria, lyhennettynä TLR1 - TLR13 , jotka sitovat erilaisia ​​ligandeja ja joita eri solutyypit tuottavat kehossa. Ihmisillä on 10 maksun kaltaista reseptoria (TLR1:stä TLR10:een), hiirillä - 12 (TLR1:stä TLR9:ään sekä TLR11-13:een). Ihmisen TLR11 -geeni sisältää useita lopetuskodoneja , eikä proteiinia syntetisoidu. Oletetaan, että tämä geeni tukahdutetaan ihmisissä johtuen luonnollisen ligandin homologiasta ihmisen profiliinin kanssa ja sen mahdollisesta vasteesta tälle proteiinille.

Löytöhistoria

Vuonna 1985 kuuluisa saksalainen biologi Christiane Nüsslein-Volhard löysi hedelmäkärpäsen erilaisia ​​mutaatioita tutkiessaan mutanttitoukkia, joilla oli alikehittynyt ruumiin vatsaosa . Hänen välitön lauseensa oli "Das war ja toll!" ("Se on luokka!"). Epiteettimaksu ( cool ) annettiin myöhemmin vastaavalle geenille sen nimeksi. [yksi]

Vuonna 1996 havaittiin, että tämä geeni ei ole vastuussa vain dorsoventraalisesta polarisaatiosta alkion kehityksen aikana, vaan myös Drosophilan vastustuskyvystä sieni-infektioita vastaan. Tämä ranskalaisen tiedemiehen Jules Offmanin löytö palkittiin Nobel-palkinnolla vuonna 2011 . Vuonna 1997 Ruslan Medzhitov ja Charles Janeway Yalen yliopistosta löysivät nisäkkäistä maksun kaltaisen homologisen geenin (nykyisin TLR4 ). [2] TLR4 näyttää indusoivan tumatekijän kappa-B NF-KB :n aktivaatiota samalla tavalla kuin interleukiini-1 . Lopulta vuonna 1998 reseptorin ligandin havaittiin olevan gramnegatiivisten bakteerien soluseinäkomponentti , lipopolysakkaridi .

Toimiva

TIR- verkkotunnus

Toll-tyyppisten reseptorien aktivoitumisen jälkeen tapahtuu niiden oligomeroituminen. Oligomeerinen reseptori pystyy sitomaan useita solunsisäisiä adapteriproteiineja, jotka saavat aikaan myöhemmän signaalitransduktion. Näillä proteiineilla on spesifinen sitoutumiskohta aktivoituihin toll-kaltaisiin reseptoreihin, TIR ( englanninkielisestä  Toll-interleukin-1-reseptori ) -domeeni, joka koostuu kolmesta konservatiivisesta kohdasta, jotka osallistuvat proteiini-proteiinivuorovaikutukseen. Yhteensä TIR -domain-adapteriproteiinia on viisi : MyD88 , TIRAP , TRIF , TRAM ja SARM . Eri reseptoreissa on oma sarja näitä adapteriproteiineja, jotka ovat välttämättömiä signaalin siirtoon. Vain TLR4 -reseptori pystyy sitomaan kaikki 5 proteiinia.

Aktivointi ja signalointi

Inaktiivisessa tilassa kalvossa on toll-kaltaisia ​​reseptoreita monomeerisessa tilassa. Aktivoituessaan ne dimerisoituvat, mikä johtaa myöhempään signaalin transduktioon soluun. Useimmat reseptorit muodostavat homodimeerejä, kun taas esimerkiksi TLR2 muodostaa heterodimeerejä TLR1 :n tai TLR6 :n kanssa ligandista riippuen. Toll-tyyppisten reseptorien aktivointi tapahtuu ligandien sitoutuessa, jotka niille ovat tiettyjä bakteerien, virusten ja sienten rakenteita. Joidenkin maksun kaltaisten reseptorien toiminta voi myös riippua rinnakkaisreseptoreista. Esimerkiksi TLR4 -reseptori bakteerien lipopolysakkaridin tunnistamiseksi vaatii MD-2 :n , CD14 :n ja lipopolysakkaridia sitovan proteiinin läsnäolon .

Ligandin sitoutumisen ja reseptorin aktivoitumisen jälkeen se sitoutuu sytoplasmassa TIR -domeenia sisältäviin adapteriproteiineihin, joiden joukko vaihtelee riippuen reseptorin tyypistä ja signalointireitistä. Esimerkiksi TLR3 sitoutuu TICAM-1 :een ( TRIF ). TLR4 voi olla vuorovaikutuksessa joko MyD88 :n ja TIRAP :n kanssa , mikä indusoi tulehdusta edistävien sytokiinien synteesiä, tai TICAM-1:n ja TICAM-2 :n kanssa, mikä johtaa interferonien synteesiin . Adapteriproteiinit sitoutuvat spesifisiin kinaasientsyymeihin (IRAK1 , IRAK4 , TBK1 tai IKKi ) , jotka merkittävästi vahvistavat signaalia ja johtavat lopulta tiettyjen geenien induktioon, jotka määräävät solun tulehdusvasteen. Kaiken kaikkiaan maksun kaltaiset reseptorit ovat tehokkaimpia solun geenimodulaattoreita.

Tyypit

Toll-tyyppisiä reseptoreita aktivoivat erilaiset ligandit, jotka ovat pääasiassa bakteerien, virusten ja sienten rakenneosia. Ne eroavat myös adapteriproteiineista, joihin niiden sytosoliset fragmentit sitoutuvat. Reseptorit sijaitsevat yleensä solukalvolla, mutta voivat olla myös solun sisällä. Maksun kaltaisten reseptorien joukko vaihtelee solutyypin mukaan.

Reseptori ligandi(t) Ligandin lokalisointi Adapteriproteiinit Reseptorin lokalisointi solutyyppi
TLR1 lukuisia triasyylilipopeptidejä bakteerit MyD88 / TIRAP solun pinta
TLR2 lukuisia glykolipidejä bakteerit MyD88/TIRAP solun pinta
lipoproteiinit bakteerit
lipopeptidit bakteerit
lipoteikoiinihappo bakteerit
peptidoglykaani Gram-positiiviset bakteerit
HSP70 isäntäsolut
tsymosaani Sienet
Muut
TLR3 kaksijuosteinen RNA , poly I:C Virukset TRIF ulompi plasmakalvo ja endosomikalvo
TLR4 lipopolysakkaridi Gram-negatiiviset bakteerit MyD88/TIRAP/TRIF/ raitiovaunu solun pinta
joitain lämpöshokkiproteiineja Bakteerit ja isäntäsolut
fibrinogeeni isäntäsolut
heparaanisulfaattifragmentit _ isäntäsolut
hyaluronihapon fragmentit isäntäsolut
Muut
TLR5 flagelliini bakteerit OmaD88 solun pinta
TLR6 lukuisia diasillipopeptidejä Mykoplasma MyD88/MAL solun pinta
TLR7 imidatsokinoliini Pienet synteettiset komponentit OmaD88 solunsisäinen
loksoribiini (analoginen guanosiinille )
bropyrimiini
yksijuosteinen RNA
TLR8 pienet synteettiset komponentit; yksijuosteinen RNA OmaD88 solunsisäinen
TLR9 CpG-DNA:n metyloitumattomia alueita bakteerit OmaD88 solunsisäinen
TLR10 tuntematon tuntematon OmaD88 solun pinta
TLR11 Profilin Uropatogeeniset bakteerit OmaD88 solun pinta
TLR12 tuntematon tuntematon tuntematon
TLR13 tuntematon tuntematon tuntematon

Katso myös

Linkit

Muistiinpanot

  1. ↑ Hansson GK, Edfeldt K. Tulli, joka maksetaan verisuonen seinän portissa   // Valtimonsyöjä . Thromb. Vasc. Biol. : päiväkirja. - 2005. - Kesäkuu ( osa 25 , nro 6 ). - s. 1085-1087 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47 . — PMID 15923538 .
  2. ↑ Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway CA Drosophila Toll -proteiinin ihmisen homologi signaloi adaptiivisen immuniteetin aktivaatiota  //  Nature : Journal. - 1997. - heinäkuu ( nide 388 , nro 6640 ). - s. 394-397 . - doi : 10.1038/41131 . — PMID 9237759 .

Kirjallisuus