Toll-like reseptorit ( englanniksi Toll-like receptor, TLR; saksasta toll - big, delightful ) ovat luokka solureseptoreita , joissa on yksi transmembraanifragmentti ja jotka tunnistavat mikro- organismien konservatiiviset rakenteet ja aktivoivat solujen immuunivasteen . Niillä on keskeinen rooli synnynnäisessä immuniteetissa . Esimerkiksi maksun kaltainen reseptori 4 tunnistaa konservoituneen gramnegatiivisen bakteerin soluseinärakenteen , lipopolysakkaridin , ja sitoutuu siihen . Nimi annettiin, koska se on samankaltainen proteiinin kanssa, jota koodaa vuonna 1985 löydetty geeniTietulli Drosophilassa . _
On olemassa 13 tunnettua nisäkkään toll-tyyppistä reseptoria, lyhennettynä TLR1 - TLR13 , jotka sitovat erilaisia ligandeja ja joita eri solutyypit tuottavat kehossa. Ihmisillä on 10 maksun kaltaista reseptoria (TLR1:stä TLR10:een), hiirillä - 12 (TLR1:stä TLR9:ään sekä TLR11-13:een). Ihmisen TLR11 -geeni sisältää useita lopetuskodoneja , eikä proteiinia syntetisoidu. Oletetaan, että tämä geeni tukahdutetaan ihmisissä johtuen luonnollisen ligandin homologiasta ihmisen profiliinin kanssa ja sen mahdollisesta vasteesta tälle proteiinille.
Vuonna 1985 kuuluisa saksalainen biologi Christiane Nüsslein-Volhard löysi hedelmäkärpäsen erilaisia mutaatioita tutkiessaan mutanttitoukkia, joilla oli alikehittynyt ruumiin vatsaosa . Hänen välitön lauseensa oli "Das war ja toll!" ("Se on luokka!"). Epiteettimaksu ( cool ) annettiin myöhemmin vastaavalle geenille sen nimeksi. [yksi]
Vuonna 1996 havaittiin, että tämä geeni ei ole vastuussa vain dorsoventraalisesta polarisaatiosta alkion kehityksen aikana, vaan myös Drosophilan vastustuskyvystä sieni-infektioita vastaan. Tämä ranskalaisen tiedemiehen Jules Offmanin löytö palkittiin Nobel-palkinnolla vuonna 2011 . Vuonna 1997 Ruslan Medzhitov ja Charles Janeway Yalen yliopistosta löysivät nisäkkäistä maksun kaltaisen homologisen geenin (nykyisin TLR4 ). [2] TLR4 näyttää indusoivan tumatekijän kappa-B NF-KB :n aktivaatiota samalla tavalla kuin interleukiini-1 . Lopulta vuonna 1998 reseptorin ligandin havaittiin olevan gramnegatiivisten bakteerien soluseinäkomponentti , lipopolysakkaridi .
Toll-tyyppisten reseptorien aktivoitumisen jälkeen tapahtuu niiden oligomeroituminen. Oligomeerinen reseptori pystyy sitomaan useita solunsisäisiä adapteriproteiineja, jotka saavat aikaan myöhemmän signaalitransduktion. Näillä proteiineilla on spesifinen sitoutumiskohta aktivoituihin toll-kaltaisiin reseptoreihin, TIR ( englanninkielisestä Toll-interleukin-1-reseptori ) -domeeni, joka koostuu kolmesta konservatiivisesta kohdasta, jotka osallistuvat proteiini-proteiinivuorovaikutukseen. Yhteensä TIR -domain-adapteriproteiinia on viisi : MyD88 , TIRAP , TRIF , TRAM ja SARM . Eri reseptoreissa on oma sarja näitä adapteriproteiineja, jotka ovat välttämättömiä signaalin siirtoon. Vain TLR4 -reseptori pystyy sitomaan kaikki 5 proteiinia.
Inaktiivisessa tilassa kalvossa on toll-kaltaisia reseptoreita monomeerisessa tilassa. Aktivoituessaan ne dimerisoituvat, mikä johtaa myöhempään signaalin transduktioon soluun. Useimmat reseptorit muodostavat homodimeerejä, kun taas esimerkiksi TLR2 muodostaa heterodimeerejä TLR1 :n tai TLR6 :n kanssa ligandista riippuen. Toll-tyyppisten reseptorien aktivointi tapahtuu ligandien sitoutuessa, jotka niille ovat tiettyjä bakteerien, virusten ja sienten rakenteita. Joidenkin maksun kaltaisten reseptorien toiminta voi myös riippua rinnakkaisreseptoreista. Esimerkiksi TLR4 -reseptori bakteerien lipopolysakkaridin tunnistamiseksi vaatii MD-2 :n , CD14 :n ja lipopolysakkaridia sitovan proteiinin läsnäolon .
Ligandin sitoutumisen ja reseptorin aktivoitumisen jälkeen se sitoutuu sytoplasmassa TIR -domeenia sisältäviin adapteriproteiineihin, joiden joukko vaihtelee riippuen reseptorin tyypistä ja signalointireitistä. Esimerkiksi TLR3 sitoutuu TICAM-1 :een ( TRIF ). TLR4 voi olla vuorovaikutuksessa joko MyD88 :n ja TIRAP :n kanssa , mikä indusoi tulehdusta edistävien sytokiinien synteesiä, tai TICAM-1:n ja TICAM-2 :n kanssa, mikä johtaa interferonien synteesiin . Adapteriproteiinit sitoutuvat spesifisiin kinaasientsyymeihin (IRAK1 , IRAK4 , TBK1 tai IKKi ) , jotka merkittävästi vahvistavat signaalia ja johtavat lopulta tiettyjen geenien induktioon, jotka määräävät solun tulehdusvasteen. Kaiken kaikkiaan maksun kaltaiset reseptorit ovat tehokkaimpia solun geenimodulaattoreita.
Toll-tyyppisiä reseptoreita aktivoivat erilaiset ligandit, jotka ovat pääasiassa bakteerien, virusten ja sienten rakenneosia. Ne eroavat myös adapteriproteiineista, joihin niiden sytosoliset fragmentit sitoutuvat. Reseptorit sijaitsevat yleensä solukalvolla, mutta voivat olla myös solun sisällä. Maksun kaltaisten reseptorien joukko vaihtelee solutyypin mukaan.
Reseptori | ligandi(t) | Ligandin lokalisointi | Adapteriproteiinit | Reseptorin lokalisointi | solutyyppi |
---|---|---|---|---|---|
TLR1 | lukuisia triasyylilipopeptidejä | bakteerit | MyD88 / TIRAP | solun pinta |
|
TLR2 | lukuisia glykolipidejä | bakteerit | MyD88/TIRAP | solun pinta |
|
lipoproteiinit | bakteerit | ||||
lipopeptidit | bakteerit | ||||
lipoteikoiinihappo | bakteerit | ||||
peptidoglykaani | Gram-positiiviset bakteerit | ||||
HSP70 | isäntäsolut | ||||
tsymosaani | Sienet | ||||
Muut | |||||
TLR3 | kaksijuosteinen RNA , poly I:C | Virukset | TRIF | ulompi plasmakalvo ja endosomikalvo |
|
TLR4 | lipopolysakkaridi | Gram-negatiiviset bakteerit | MyD88/TIRAP/TRIF/ raitiovaunu | solun pinta |
|
joitain lämpöshokkiproteiineja | Bakteerit ja isäntäsolut | ||||
fibrinogeeni | isäntäsolut | ||||
heparaanisulfaattifragmentit _ | isäntäsolut | ||||
hyaluronihapon fragmentit | isäntäsolut | ||||
Muut | |||||
TLR5 | flagelliini | bakteerit | OmaD88 | solun pinta |
|
TLR6 | lukuisia diasillipopeptidejä | Mykoplasma | MyD88/MAL | solun pinta | |
TLR7 | imidatsokinoliini | Pienet synteettiset komponentit | OmaD88 | solunsisäinen |
|
loksoribiini (analoginen guanosiinille ) | |||||
bropyrimiini | |||||
yksijuosteinen RNA | |||||
TLR8 | pienet synteettiset komponentit; yksijuosteinen RNA | OmaD88 | solunsisäinen |
| |
TLR9 | CpG-DNA:n metyloitumattomia alueita | bakteerit | OmaD88 | solunsisäinen |
|
TLR10 | tuntematon | tuntematon | OmaD88 | solun pinta | |
TLR11 | Profilin | Uropatogeeniset bakteerit | OmaD88 | solun pinta |
|
TLR12 | tuntematon | tuntematon | tuntematon | ||
TLR13 | tuntematon | tuntematon | tuntematon |