| Tosilitsumabi | |
|---|---|
| Kemiallinen yhdiste | |
| CAS | 375823-41-9 |
| huumepankki | 06273 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| Pharmacol. Ryhmä | Immunosuppressantit |
| ATX | L04AC07 |
| ICD-10 | M06.9 _ |
| Muut nimet | |
| Actemra | |
Tosilitsumabi , joka tunnetaan myös nimellä atlitsumabi , on immunosuppressiivinen lääke . Käytetään ensisijaisesti nivelreuman (RA) ja systeemisen juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen, vakavan lasten niveltulehduksen muodon, hoitoon. Se on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine interleukiini -6- reseptoria (IL-6R) vastaan alaluokan IG g1 [1] . Interleukiini 6 (IL-6) on sytokiini , jolla on tärkeä rooli immuunivasteessa ja joka osallistuu monien sairauksien, kuten autoimmuunisairauksien , multippelin myelooman ja eturauhassyövän, patogeneesiin. Vuonna 2017 FDA hyväksyi tocilitsumabin sytokiinien vapautumisoireyhtymän hoitoon [2] [3] .
Tosilitsumabi sitoo interleukiini-6:n liukoisia ja kalvoreseptoreja estäen IL-6:ta käyttämästä tulehdusta edistävää vaikutusta [4] .
Lääke annetaan kuukausittain suonensisäisesti . Infuusio kestää noin tunnin [5] . Vaihtoehtoinen formulaatio ihonalaiseen injektioon hyväksyttiin lokakuussa 2013 [6] .
Tosilitsumabia käytetään keskivaikean tai vaikean nivelreuman (RA) hoitoon yhdessä metotreksaatin kanssa [7] [8] , kun muut lääkkeet, kuten sairautta modifioivat reumalääkkeet (DMARD) ja TNF-alfa-salpaajat , eivät ole olleet tehokkaita tai siedettyjä. Sitä voidaan käyttää monoterapiana potilaille, jotka eivät siedä metotreksaattia. Lääke hidastaa taudin etenemistä ja voi parantaa potilaiden fyysistä kuntoa [9] .
Tocilitsumabi on hyväksytty annoksella 8 mg/kg joka neljäs viikko monissa maissa ja alueilla, mukaan lukien Yhdysvalloissa, Japanissa, Sveitsissä ja Euroopassa. Tehotietojen perusteella se näyttää olevan teholtaan verrattavissa muihin nivelreuman (RA) hoitoon tällä hetkellä hyväksyttyihin biologisiin lääkkeisiin. Tosilitsumabi myös hidastaa nivelreuman radiologista etenemistä. Siten tosilitsumabi on mahdollinen hoitovaihtoehto potilaille, joilla on aktiivinen nivelreuma ja joiden nykyiset hoidot, mukaan lukien metotreksaatti ja joissakin tapauksissa anti-TNF-biologiset lääkkeet, ovat epäonnistuneet. Neljän viikon hoito- ja annostelu tekee siitä houkuttelevan vaihtoehdon potilaille, jotka haluavat pistää harvemmin. Tosilitsumabiin liittyy useita turvallisuusongelmia, jotka vaativat lisätutkimuksia, mukaan lukien infektiot, muutokset kolesterolitasoissa ja muut. Näiden turvallisuusongelmien ratkaisemiseksi tarvitaan laajempia turvallisuustutkimuksia [10] .
Systeemisen juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen hoito on samanlaista kuin nivelreuma: tosilitsumabi yhdistetään metotreksaatin kanssa, jos jälkimmäistä ei siedä. Yleinen turvallisuus ja teho on osoitettu yli 2-vuotiaille lapsille [11] .
Vuonna 2011 USA:n FDA hyväksyi tosilitsumabin harvinaisen sairauden , aktiivisen systeemisen juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen (SIIA) hoitoon. Tämä on harvinainen ja vakava lapsilla esiintyvä niveltulehdus [12] .
Japanissa tocilitsumabi on hyväksytty myös Castlemanin taudin [7] [13] , harvinaisen hyvänlaatuisen B -solukasvaimen, hoitoon .
Varhaiset tapausraportit viittaavat siihen, että tosilitsumabi voi olla tehokas refraktaarisessa neuromyeliittioptiikassa (NMO, Devicin tauti) [14] [15] [16] [17] .
Kilpirauhasen oftalmopatia on yleinen sairaus. Kilpirauhasen oftalmopatia on autoimmuunisairaus, joka tarkoittaa, että ihmisen oma immuunijärjestelmä hyökkää ja vahingoittaa silmää ja silmäkuoppaa (kiertorata). Tällä hetkellä kilpirauhasen oftalmopatian hoitoon kuuluu glukokortikosteroideja, sädehoitoa ja kirurgista hoitoa. Näillä hoidoilla voi olla merkittäviä ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Tocilitsumabi on lääke, joka heikentää immuunijärjestelmää. Sitä käytetään muiden autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman ja systeemisen juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen, hoitoon. Tocilitsumabia käytetään kilpirauhasen oftalmopatiaa sairastavien ihmisten hoitoon, ja sen on raportoitu toimivan.
Cochrane-tutkijat eivät löytäneet valmiita tutkimuksia, jotka olisivat täyttäneet tähän katsaukseen sisällyttämisen standardin [18] [19] .
Toukokuussa 2017 FDA hyväksyi tosilitsumabin jättisoluisen (temporaalisen) arteriitin hoitoon [20] .
Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi tosilitsumabin 30. elokuuta 2017 CAR T-solujen aiheuttaman sytokiinin vapautumisoireyhtymän hoitoon. Sen tehokkuus ja minimaaliset sivuvaikutukset on osoitettu sadoilla potilailla [21] [22] [ 3] .
Alustavat tutkimustiedot osoittivat, että tosilitsumabi voi olla tehokas parantamaan tuloksia potilailla, joilla on vakava SARS-CoV-2- virus ; täydelliset tulokset ovat kuitenkin vielä odottamattomia [23] . On näyttöä siitä, että tosilitsumabi voi vähentää kuolemia, lyhentää sairaalajaksoja (IC) ja vähentää riippuvuutta elintoimintojen tuesta puolessa vakavista COVID-19-tapauksista [24] .
Tocilitsumabin käyttö covidissa on vahvistettu tehokkaaksi RECOVERY-tutkimuksessa [25] .
Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin havaitaan ylähengitystieinfektioita (yli 10 %:lla potilaista), nenänielutulehdusta ( flunssa ), päänsärkyä ja korkeaa verenpainetta (vähintään 5 %:lla tapauksista). 5 %:lla potilaista havaitaan alaniiniaminotransferaasin tason nousua , mutta useimmissa tapauksissa tähän ei liity oireita. Kolesterolitasot ovat yleensä koholla [26] . Harvempia sivuvaikutuksia olivat huimaus, erilaiset infektiot sekä iho- ja limakalvoreaktiot , kuten lievät ihottumat, gastriitti ja suun haavaumat. Harvinaisia mutta vakavia reaktioita olivat maha-suolikanavan perforaatio (0,26 % kuuden kuukauden kohdalla) ja anafylaksia (0,2 %) [27] .
Varmoja yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa ei ole. Simvastatiinin pitoisuus plasmassa laski 57 % tosilitsumabikerta-annoksen jälkeen, mutta ei tiedetä, onko tällä kliinistä merkitystä. Yksi mahdollinen mekanismi on, että kohonneet IL-6-tasot nivelreumapotilailla estävät eri sytokromi P450 -entsyymien , erityisesti CYP1A2 :n , CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4 :n, biosynteesiä . Tosilitsumabi alentaa IL-6-tasoja ja siten normalisoi sytokromitasoja, mikä lisää simvastatiinin (ja mahdollisesti muiden sytokromin metaboloimien lääkkeiden) metaboliaa [27] .
Muiden toimintojen ohella interleukiini 6 (IL-6) osallistuu immunologisten ja tulehdusreaktioiden kehittymiseen. Jotkut autoimmuunisairaudet , kuten nivelreuma, liittyvät epänormaalin korkeisiin IL-6-tasoihin. Tosilitsumabi sitoo sekä liukoisia että kalvoon sitoutuneita interleukiini-6-reseptoreja ja estää IL-6:ta aiheuttamasta tulehdusta edistäviä vaikutuksia [27] [28] . On havaittu, että IL-6-reseptorin kalvoon sitoutuneella muodolla ja liukoisella muodolla voi olla erilaisia vaikutuksia nivelreuman patogeneesissä, jolloin liukoinen muoto osallistuu enemmän taudin etenemiseen [29] .
Tadamitsu Kishimoto löysi ja kloonasi interleukiini 6:n ja sen reseptorin Osakan yliopistossa Japanissa 1980-luvulla. Vuonna 1997 Chugai Pharmaceuticals aloitti tosilitsumabin kliinisen kehittämisen nivelreuman hoitoon. Castlemanin taudin ja systeemisen juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen kliiniset tutkimukset aloitettiin vuonna 2001 ja 2002. Hoffmann-La Roche osallistui lääkkeen kehittämiseen lisenssisopimuksen nojalla vuonna 2003 [30] .
Vuonna 2008 esitetyt tiedot osoittivat tosilitsumabin tehokkuuden yhdessä metotreksaatin kanssa nivelreuman hoidossa [31] . Lisätutkimuksissa se oli tehokas ja yleisesti hyvin siedetty, kun sitä annettiin joko yksinään tai yhdessä tavanomaisten DMARD-lääkkeiden kanssa aikuispotilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea nivelreuma .
Kesäkuussa 2005 tocilitsumabi hyväksyttiin Japanissa Castlemanin taudin hoitoon [7] . Tammikuussa 2009 Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi lääkkeen RoActemraksi nivelreuman hoitoon näillä rajoituksilla. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi sen 11. tammikuuta 2010 Actemraksi samaan tarkoitukseen [33] . Australian Therapeutic Goods Authority hyväksyi tosilitsumabin 27. toukokuuta 2009 [34] , ja se on ollut mukana Pharmaceutical Benefit Scheme -ohjelmassa 1. elokuuta 2010 lähtien [35] . Uudessa-Seelannissa tosilitsumabi hyväksyttiin jakeluun heinäkuussa 2009 [36] ja Pharmac hyväksyi sen tukemisen erityisrajoituksin 1. heinäkuuta 2013 systeemisen juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen [37] ja 1. heinäkuuta 2014 nivelreuman osalta [38] . FDA hyväksyi tocilitsumabin systeemisen juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen hoitoon yli kaksivuotiailla lapsilla huhtikuussa 2011, ja EMA seurasi saman vuoden elokuussa.
Tocilitsumabia markkinoi Chugai joissakin maissa, erityisesti Japanissa ja muissa Aasian maissa, ja yhdessä Chugai ja Roche ( Hoffmann-La Rochen holdingyhtiö ) toisissa, kuten Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Ranskassa ja Saksassa [30] .
IL-6-intensiteetti munasarjasyöpää sairastavien ihmisten syöpäsoluissa liittyy huonoon ennusteeseen, ja soluviljelmässä toinen anti-IL-6-vasta-aine ( siltuksimabi ) vähentää IL-6-signalointia ja osoittaa hyödyllisiä vaikutuksia taudin eläinmallissa ; Lääke ei kuitenkaan osoittanut selkeitä vaikutuksia, kun sitä testattiin vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa ihmisillä, joilla oli pitkälle edennyt munasarjasyöpä [39] . Myöhemmin tutkijat osoittivat, että korkealaatuisissa munasarjasyöpäsoluissa anti-IL6-vasta-aineet vähentävät STAT3 : n (sen pääasiallisen alavirran transkriptiotekijän) aktivaatiota, mikä johtaa epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) reitin lisääntyneeseen aktiivisuuteen, minkä uskotaan antavan vastustuskykyä. useisiin syövänhoitomenetelmiin [40] . Tämän jälkeen tutkijat osoittivat, että tämän reitin estäminen EGFR-estäjän gefitinibillä tukahdutti kasvaimen kasvua viljellyissä soluissa ja taudista kärsivissä eläimissä, mikä tarjosi mahdollisen syyn yhdistää anti-IL6-vasta-aineita gefitinibin kanssa edenneen munasarjasyövän hoitoon [40] .
Tosilitsumabia tutkitaan keuhkoverenpainetaudissa (PAH) [41] . Tosilitsumabia arvioidaan parhaillaan monikeskustutkimuksessa (ALL-IN) akuutin solujen hylkimisreaktion ehkäisemiseksi sydämensiirtopotilailla [42] .
Koska tiedetään, että viruksen aiheuttaman sairauden patologiset muutokset kehossa (pääasiassa keuhkokuume ) liittyvät hypersytokinemiaan , niin sanottuun "sytokiinimyrskyyn" , joka aiheuttaa sokkia ja hypoksemiaa [43] [3] , National Health Kiinan komissio sisällytti tosilitsumabin käytön ohjeisiin COVID-19- potilaiden hoitoon [44] . Kesäkuussa 2020 ei ole todisteita tämän hoidon tehokkuudesta [45] . Kiinan terveysviranomaisten mukaan vain 21 potilasta on pyydetty käyttämään lääkettä [45] . Samassa kuussa tehtiin satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin favipiraviiria, tosilitsumabia ja molempia 11 Kiinan alueella [46] .
Italialainen lääkäri Paolo Asierto raportoi 11. maaliskuuta 2020, että tosilitsumabi oli tehokas kolmessa vakavassa COVID-19-tapauksessa Italiassa [47] . Maaliskuun 14. päivänä 2020 kolme kuudesta hoidetusta potilaasta Napolissa osoitti paranemisen merkkejä, minkä yhteydessä Italian farmakologinen virasto (AIFA) päätti laajentaa testausta muissa sairaaloissa [48] . Yksittäisen tosilitsumabi-injektion jälkeen on raportoitu parantuneen nuoren hoidossa, joka kärsii COVID-19:stä ja jolla on sirppisoluanemiaa vaikeuttaa akuutti rintaoireyhtymä.[49] .
Tosilitsumabi oli yksi niistä lääkkeistä, jotka merkittiin COVID-19:n hoidoksi US Major Hospital Study -tutkimuksessa, jossa havaittiin, että suurimmalla osalla sairaalahoidossa olevista COVID-19-potilaista havaittiin poikkeavia maksakokeita, ja ne voivat liittyä huonompiin kliinisiin tuloksiin [50] . Useiden tutkimuksen aikana hoidossa käytettyjen lääkkeiden havaittiin liittyvän maksan transaminaasiarvojen huippunousemiseen sairaalahoidossa > 5x ULN. Michael Nathansonin mukaan tosilitsumabi on ollut vahvasti yhteydessä taudin hoitoon käytettyjen lääkkeiden ja epänormaalien maksakokeiden väliseen suhteeseen, mikä on saanut tutkimuksia sen selvittämiseksi, johtuivatko epänormaalit testit sairaudesta tai lääkkeiden aiheuttamasta maksavauriosta. Yale Liver Centerin johtaja ja tutkimuksen toinen kirjoittaja [51] .
Roche ilmoitti 29. heinäkuuta 2020, että sen satunnaistettu kaksoissokkotutkimus tosilitsumabista COVID-19-potilaiden keuhkokuumeen hoidossa osoitti, että tosilitsumabilla hoidettujen potilaiden sairaalahoitoaika lyheni. Tosilitsumabihoidolla ei kuitenkaan saavutettu ensisijaista päätetapahtumaa, joka oli COVID-19:ään liittyvän keuhkokuumeen potilaiden kliinisen tilan parantaminen, eikä sen keskeistä toissijaista päätetapahtumaa potilaiden kuolleisuuden vähentämistä [52] [53] .
Lokakuussa 2020 julkaistiin toinen tutkimus, jossa todettiin, että "tosilitsumabi ei ole tehokas estämään intubaatiota tai kuolemaa keskivaikeasti sairaalassa olevilla Covid-19-potilailla" [54] .
Marraskuussa 2020 lehdistötiedotteessa todettiin, että Imperial College Londonin, National Center for Audit and Critical Care Researchin ja Utrechtin yliopiston yhdessä suorittaman REMAP-CAP-tutkimuksen ensimmäiset tulokset osoittivat lupaavia tuloksia potilailla, joilla on vaikea COVID-19. [23] [55 ] [56] .