Leukotrieenit
Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 5. helmikuuta 2021 tarkistetusta
versiosta . tarkastukset vaativat
5 muokkausta .
Leukotrieenit ovat orgaanisia yhdisteitä , ryhmä erittäin aktiivisia lipidiaineita , jotka muodostuvat kehossa arakidonihaposta, joka sisältää 20-jäsenisen hiiliketjun. Leukotrieenien alaluokka yhdessä prostanoidien kanssa sisältyy eikosanoidien luokkaan . Yksi leukotrieenien päävaikutuksista - bronkospasmi - on keuhkoastman patogeneesin taustalla .
Historia
Vuonna 1938 Killway ja Feldberg, tutkiessaan kobramyrkyn vaikutuksia marsujen keuhkoihin , löysivät vahingossa keuhkoperfusaatista aiemmin tuntemattoman aineen, jolla oli keuhkoputkia supistava vaikutus. Tämän tuntemattoman aineen vaikutuksesta kehittynyt bronkospasmi erosi histamiinin aiheuttamasta bronkospastisesta reaktiosta siinä, että se kehittyi hitaasti ja kesti pidempään. Tältä osin tutkijat kutsuivat tätä ainetta hitaasti reagoivaksi anafylaksiaksi (lyhennettynä MRSA, englantilainen hitaasti reagoiva aine ).
Vuonna 1960 Brocklehurst eristi MRSA:n keuhkoastmaa sairastavan potilaan keuhkokudoksesta allergeenin inhalaatioprovokoinnin jälkeen . Tällä tutkimuksella hän vahvisti, että MRSA:lla on selvä keuhkoputkia supistava vaikutus ja että se on tärkeä välittäjä allergisen tulehduksen kehittymisessä astmapotilailla.
1970-luvun lopulla MRSA-molekyylin rakenne selvitettiin. Bengt Samuelsonin ja hänen kollegoidensa tutkimuksissa osoitettiin, että MRSA on heterogeeninen kemiallinen rakenne, joka kuuluu lipidivälittäjien perheeseen . Ensimmäistä kertaa nämä välittäjät eristettiin leukosyyteistä ja niille oli tunnusomaista konjugoidun trieenirakenteen läsnäolo. Tässä suhteessa eristetyt aineet nimettiin "leukotrieeneiksi" (LT).
Tällä hetkellä on tunnistettu LTA 4 , LTV 4 , LTS 4 , LTD 4 , LTE 4 , LTF 4 . Niistä erotetaan 2 leukotrieenien alaryhmää: ensimmäiseen kuuluvat LTC4 , LTD4 , LTE4 ja LTF4 , ne sisältävät peptiditähteitä sivuketjussa ja toinen LTV4 , jolla on erilainen rakenne.
Synteesi
Kuten edellä mainittiin, leukotrieenit muodostuvat arakidonihaposta, joka puolestaan lohkeaa sytoplasman kalvon fosfolipideistä fosfolipaasi A2 -entsyymin avulla .
Lisäksi arakidonihappo voidaan muuttaa kahdella tavalla: COX :n vaikutuksesta se muuttuu prostanoideiksi ja lipoksigenaasientsyymijärjestelmän vaikutuksesta leukotrieneiksi.
Lipoksigenaasientsyymijärjestelmä on liukoinen sytosolientsyymi , jota löytyy keuhkorakkuloiden makrofagien , verihiutaleiden , syöttösolujen ja leukosyyttien sytoplasmasta . Tämän järjestelmän entsyymeistä tärkein on 5-lipoksigenaasi (5-LOG). Näiden solujen aktivointi johtaa 5-LOG:n liikkumiseen tumalaitteen kalvolle ja sitoutumiseen spesifiseen proteiiniin - 5-LOG-aktivoivaan proteiiniin (5-LOG-AP). 5-LOG-AP on kofaktori arakidonihapon ja 5-LOG:n vuorovaikutuksessa. Siten 5-LOG + 5-LOG-AP kompleksin vaikutuksesta arakidonihappo muuttuu epästabiiliksi yhdisteeksi 5-hydroperoksieikosatetraeenihapoksi (5-HPETE), josta puolestaan muodostuu LTA 4 . Molempia näitä reaktioita katalysoi perinukleaarisella kalvolla sijaitseva aktivoitu 5-LOG.
Lisäksi LTA 4 voidaan muuntaa kahdella tavalla: joko sytosolisen entsyymin LTA 4 -hydrolaasin avulla LTV4:ksi tai LTS 4 -syntetaasin vaikutuksen alaisena muodostaen cisLTS 4 : ää . LTC 4 tulee solunulkoiseen tilaan ja muuttuu sitten g-glutamyylitranseptidaasin avulla LTD4 : ksi, joka sitten muodostaa LTE 4 :n dipeptidaasin vaikutuksen alaisena . LTE4 on substraatti LTF4 :n muodostukselle .
Kemiallinen rakenne
Leukotrieenit ovat arakidonihapon johdannaisia . Jälkimmäinen on monityydyttymätön happo, joka sisältää 20 hiiliatomia, joista ensimmäinen on osa karboksyyliryhmää (-COOH). Arakidonihappomolekyyli sisältää myös 4 kaksoissidosta : ensimmäinen sijaitsee 5 - 6 hiiliatomin välillä (ne lasketaan -COOH:sta), toinen on välillä 8 - 9, kolmas on välillä 11 - 12, neljäs on välillä 14 ja 15.
Leukotrieenejä tunnetaan 6 tyyppiä - A, B, C, D, E ja F. Niitä yhdistää - kemiallisen rakenteen suhteen - karboksyyliryhmän läsnäolo, hiiliatomien kokonaismäärä pääketjussa (20) ja 4 kaksoissidoksen läsnäolo (täten, kun olet kirjoittanut nimen leukotrieeni, merkitse indeksi 4). Jokaisella leukotrieenimolekyylillä on kuitenkin
omat ominaisuutensa:
- LTA 4 - sen 4 kaksoissidosta sijaitsevat seuraavasti: ensimmäinen on välillä 7 - 8 hiiliatomia, toinen on välillä 9 - 10, kolmas on välillä 11 - 12, neljäs on välillä 14 - 15. Lisäksi 5 ja 6 hiiliatomia yksi epoksiryhmä lisätään.
- LTV 4 - sen 4 kaksoissidosta sijaitsevat eri tavalla: ensimmäinen on 6-7 hiiliatomia, toinen 8-9, kolmas 10-11, neljäs 14-15. Lisäksi 5 ja 7 hiiliatomia 13 hiiliatomia on kiinnittynyt hydroksyyliryhmiin .
- LTC 4 - eroaa myös 4 kaksoissidoksen sijainnista: ensimmäinen on 7-8 hiiliatomia, toinen 9-10, kolmas 11-12, neljäs 13-14. ne kiinnittyvät viidenteen hiiliatomiin hydroksyyliryhmään ja kuudenteen glutationiin kysteiinisulfidiryhmän kautta.
- LTD 4 - hyvin samanlainen kuin C4-leukotrieeni, mutta sitä muodostuu, kun yksi aminohappo pilkkoutuu glutationi - glutamaatista . Siksi sen sivupeptidiketjua kutsutaan kysteinyyliglysiiniksi.
- LTE 4 - muodostuu LTD4:stä sen jälkeen, kun sen peptidiketjusta on poistettu toinen aminohappo - glysiini.
- LTF 4 - hyvin samanlainen kuin C4-leukotrieeni, mutta sitä muodostuu, kun glysiini pilkkoutuu glutationista. Siksi sen sivupeptidiketjua kutsutaan y-glutamyylikysteiiniksi). [yksi]
Siten kemiallisen rakenteen mukaan voidaan erottaa kaksi leukotrieenien ryhmää:
- Ryhmä 1 - "peptidi(kysteiini)leukotrieenit", näihin kuuluvat LTS4 , LTD4 , LTE4 , LTF4 .
- ryhmä 2 - leukotrieenit, ilman peptidejä: LTA4 , LTV4 .
Rooli kehossa
Leukotrieenireseptorit
Leukotrieenireseptoreita on kolme päätyyppiä . [2] Lisäksi kahta niistä moduloivat "peptidileukotrieenit":
- "Peptidileukotrieenit" moduloivat spesifisiä G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita. Ne on merkitty CysLT-R:ksi. CysLT:tä on tällä hetkellä 2 tyyppiä. Leukotrieenien vuorovaikutus tyypin 1 reseptorien ( CysLT1 ) kanssa määrittää niiden päävaikutusten kirjon (bronkospasmi). LT:n sitoutuminen tyypin 2 reseptoreihin ( CysLT2 ) muuttaa verisuonten sävyä ja läpäisevyyttä.
- Leukotrieeni B4 moduloi toisen tyyppisiä reseptoreita - BLT1- ja BLT2-reseptoreita (toinen nimi LTB4-reseptoreille).
Päätehosteet
- LTP 4 - välittää kemotaksista , plasman erittymistä, keuhkojen parenkyymin supistumista, osallistumista immuunivasteisiin.
- LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ovat MRSA:n pääkomponentteja, joten ensinnäkin tämä leukotrieeniryhmä kuuluu voimakkaisiin keuhkoputkia supistaviin aineisiin. Nämä leukotrieenit pystyvät myös lisäämään maha-suolikanavan sileiden lihasten sävyä, välittämään plasman erittymistä ja keuhkojen parenkyymin supistumista.
Rooli patologiassa
- Leukotrieenit osallistuvat keuhkoastman patogeneesiin . Leukotrieenit ovat yhdessä histamiinin ja prostaglandiinien kanssa välittömän allergisen reaktion alkuvaiheen välittäjiä. Histamiinin toiminnan seurauksena syntyy välitön ja lyhytaikainen bronkospasmi, kun taas leukotrieenit aiheuttavat viivästyneen ja pidemmän bronkospasmin.
- Leukotrieenit ovat vastuussa ns. aspiriinibronkospasmin a kehittymisestä, jota esiintyy käytettäessä ei-selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä: aspiriinia jne. [3] Aspiriinibronkospasmi kehittyy seuraavasti: COX -entsyymi , jota NSAID-lääkkeet estävät, katalysoi arakidonihappo sykliseksi endoperoksidiksi PG H2. Tämä johtaa siihen, että PG:n synteesi vähenee jyrkästi, ja tätä taustaa vasten leukotrieenit tulevat hallitseviksi. Fosfolipaasi A2:n aktiivisuus pysyy kuitenkin muuttumattomana, vastaavasti arakidonihappo lohkeaa sytoplasman kalvon fosfolipideistä yhtä paljon kuin normaalisti. Jos arakidonihappo jakautui fysiologisissa olosuhteissa tasaisesti ja osallistui sekä PG:n että LT:n synteesiin, silloin kun COX on estetty, se syötetään kokonaan leukotrieenien synteesiin. Siten, kun käytetään ei-selektiivisiä NSAID-lääkkeitä ihmisen kudoksissa, LT:tä ei ole vain tyhjä ( lat. vacuus - tyhjä), vaan niitä syntetisoidaan normaalia intensiivisemmin. LTC4, LTD4, LTE4 ovat osa MRSA-kompleksia, joka aiheuttaa bronkospasmia.
Vaikutusten farmakologisen korjauksen mahdollisuudet
- Tällä hetkellä on kehitetty ja käytetty menestyksekkäästi CysL-R1-antagonisteja: montelukasti , zafirlukasti ja pranlukasti (vuodesta 2022 lähtien vain montelukasti on rekisteröity Venäjän federaatiossa). Lääkkeitä voidaan käyttää monoterapiana potilailla, joilla on lievä jatkuva astma. Potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea sairaus, CysLT-R1-antagonisteja käytetään lisähoitona yhdessä inhaloitavien glukokortikoidien (IGCS) kanssa ICS-annoksen pienentämiseksi ja astman täydellisen hallinnan saavuttamiseksi. Myös niiden myönteinen vaikutus aspiriini BA :n kuluun potilailla, jotka eivät siedä ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä, havaittiin.
- Leukotrieenin biosynteesin estäjiä on luotu, jotka estävät 5-LOG-entsyymin aktiivisuutta: zileuton (ei rekisteröity Venäjän federaatiossa vuodesta 2022). On osoitettu, että tällä lääkkeellä on keuhkoputkia laajentava vaikutus (sen alkaminen 2 tunnin kuluessa, kesto - 5 tuntia annon jälkeen) ja estää aspiriinin ja kylmän ilman aiheuttaman bronkospasmin kehittymisen.
- Kokeissa luotiin 5-LOX-aktivoivan proteiinin ja LTB4-reseptoreiden salpaajia.
Siten voidaan erottaa 4 lääkkeiden käyttökohtaa:
- Suorat 5-LOG-estäjät (zileuton, Z-D2138, ABT-761),
- 5-LOG-AP-estäjät, jotka estävät tämän kalvoon sitoutuneen proteiinin sitoutumisen arakidonihappoon (MK-0591, MK-886, BAYxl005 jne.),
- CysLT-R-antagonistit (zafirlukasti, montelukasti, pranlukasti jne.),
- Leukotrieeni B4 -reseptoriantagonistit (U-75, 302). [neljä]
Muistiinpanot
- ↑ LEUKOTRIENES - Chemical Encyclopedia.
- ↑ Golubev L. A., Babak S. L., Grigoryants G. A. Leikotrieenireseptoriantagonistit keuhkoastman hoidossa // South Russian Medical Journal. - 2001. - Nro 1-2 .
- ↑ Princely N.P. Aspiriini-keuhkoastma ja leukotrieeniantagonistit // eKr. - 2000. - T. 8 , nro 12 . Arkistoitu alkuperäisestä 10. lokakuuta 2008.
- ↑ Leukotrieenilääkkeet. Zileuton .
Linkit