Pseudoentsyymi

Pseudoentsyymit  ovat entsyymien (yleensä proteiinien ) muunnelmia, jotka ovat katalyyttisesti puutteellisia (yleensä inaktiivisia), mikä tarkoittaa, että ne suorittavat vain vähän tai ei ollenkaan entsymaattista katalyysiä [1] . Niiden uskotaan olevan läsnä kaikissa elämän valtakuntien tärkeimmissä entsyymiperheissä , joissa ne suorittavat tärkeitä signaali- ja aineenvaihduntatoimintoja, joista monet ovat vasta nyt löydettävissä [2] . Pseudoentsyymeistä on tulossa yhä tärkeämpiä analyysissä, erityisesti genomien bioinformatiikan analyysinäosoittaa niiden levinneisyyden kaikkialle. Niiden tärkeät säätely- ja joskus sairauteen liittyvät toiminnot aineenvaihdunta- ja signalointireiteillä valaisevat myös aktiivisten proteiinia louhivien entsyymien ei-katalyyttisiä toimintoja [3] [4] . He ehdottavat myös uusia tapoja kohdistaa ja tulkita solujen signalointimekanismeja käyttämällä pieniä molekyylejä ja lääkkeitä [5] . Voimakkaimmin analysoidut ja ylivoimaisesti parhaiten tutkitut pseudoentsyymit solujen signalointitoimintojen suhteen ovat luultavasti pseudokinaasit , pseudoproteaasit ja pseudofosfataasit. Viime aikoina myös pseudodeubiquitilaasit ovat alkaneet nousta esiin [6] [7] .

Rakenteet ja roolit

Ero entsymaattisesti aktiivisten ja inaktiivisten homologien välillä on havaittu (ja joissakin tapauksissa ymmärretty vertailtaessa tunnistettavissa oleviin perheisiin kuuluvia katalyyttisesti aktiivisia ja inaktiivisia proteiineja) jo jonkin aikaa sekvenssitasolla [8] , ja joitain pseudoentsyymejä on myös nimetty "prozymeiksi". ", kun niitä analysoitiin alkueläinloisissa [9] . Tutkituimmat pseudoentsyymit kuuluvat erilaisiin avainsignalointientsyymien superperheisiin, kuten proteaasit [10] , proteiinikinaasit [2] [11] [12] [13] [14] [15] [16] , proteiinifosfataasit [14] [17] . ja ubikitiinia [18] [19] . Pseudoentsyymien rooli "pseudorakenteina" on myös tunnustettu [20] , ja pseudoentsyymejä aletaan nyt tutkia perusteellisemmin niiden biologian ja toiminnan suhteen, suurelta osin siksi, että ne ovat myös mielenkiintoisia mahdollisia kohteita (tai anti- tavoitteet). lääkesuunnitteluun solunsisäisten solujen signalointikompleksien yhteydessä [21] [22] .

Luokkaesimerkkejä

Luokka Toiminto Esimerkki
pseudokinaasi Perinteisen proteiinikinaasin allosteerinen säätely STRADA säätelee yhteisen proteiinikinaasin LKB1:n aktiivisuutta

C-terminaalisia tyrosiinikinaasidomeeneja JAK1-3 ja TYK2 säätelee viereinen pseudokinaasidomeeni KSR1/2, joka säätelee tavanomaisen Raf-proteiinikinaasin aktivaatiota.

Muiden entsyymien allosteerinen säätely VRK3 säätelee VHR-fosfataasin aktiivisuutta
pseudohistidiinikinaasi Proteiinin vuorovaikutusalue Caulobacter DivL sitoo fosforyloituneen vasteen säätelijää DivK, mikä mahdollistaa DivL:n säätelevän negatiivisesti epäsymmetristä solujakautumista säätelevää kinaasia CckA.
Pseudofosfataasi Estää tavanomaisen fosfataasin pääsyn substraattiin EGG-4/EGG-5 sitoutuu MBK-2-kinaasin fosforyloituun aktivaatiosilmukkaan

STYX kilpailee DUSP4:n kanssa sitoutumisesta ERK1/2:een

Yleisten fosfataasien allosteerinen säätely MTMR13 sitoutuu ja lisää MTMR2-lipidifosfataasin aktiivisuutta
Proteiinin lokalisoinnin säätely solussa STYX toimii ERK1/2:n ydinankkurina
Signaalikompleksin kokoonpanon säätely STYX sitoo F-box-proteiinia, FBXW7, estääkseen sen rekrytoitumisen SCF:n ubikvitiiniligaasikompleksiin
Pseudoproteaasi Perinteisen proteaasin allosteerinen säätelijä cFLIP sitoo ja estää kysteiiniproteaasikaspaasi-8:n ja estää ulkoisen apoptoosin
Proteiinin lokalisoinnin säätely solussa Nisäkkään iRhom-proteiinit sitovat ja säätelevät yhden kierron transmembraaniproteiinien kuljetusta plasmakalvoon tai ER:ään liittyvään hajoamisreittiin
Pseudodeubiquitinaasi (pseudoDUB) Perinteisen ubikvitinaasin allosteerinen säätelijä KIAA0157 on kriittinen korkeamman asteen heterotetrameerikokoonpanossa, jossa on DUB-, BRCC36- ja DUB-aktiivisuus
Pseudo-ligaasi (pseudo-ubikvitiini E2) Perinteisen E2-ligaasin allosteerinen säätelijä Mms2 on E2-ubikitiinivariantti (UEV), joka yhdistää aktiivisen E2:n, Ubc13:n, K63:n suoriin ubikvitiinisidoksiin
Proteiinin lokalisoinnin säätely solussa Tsg101 on osa ESCRT-I ihmiskaupan vastaista kompleksia ja sillä on keskeinen rooli HIV-1 Gag -sitoutumisessa ja HIV-infektion kehittymisessä.
Pseudo-ligaasi (pseudo-ubikvitiini E3) RBR-perheen tavallisen E3-ligaasin mahdollinen allosteerinen säätelijä BRcat säätelee verkkoalueiden välistä arkkitehtuuria RBR E3 -perheen ubikvitiiniligaasien, kuten Parkin ja Ariadne-1/2
pseudonukleaasi Perinteisen nukleaasin allosteerinen säätelijä CPSF-100 on 3-terminaalisen pre-mRNA-prosessointikompleksin komponentti, joka sisältää CPSF-73:n aktiivisen analogin
PseudoATPaasi Perinteisen ATPaasin allosteerinen säätelijä EccC sisältää kaksi pseudo-ATPaasidomeenia, jotka säätelevät N-terminaalista säännöllistä ATPaasidomeenia.
Pseudo GTPaasit Perinteisten GTPaasien allosteerinen säätelijä GTP:hen sitoutunut Rnd1 tai Rnd3/RhoE sitoutuu p190RhoGAP:iin säätelemään tavanomaisen RhoA GTPaasin katalyyttistä aktiivisuutta
Kehys signaalikompleksien kokoamiseen MiD51, joka on katalyyttisesti inaktiivinen, mutta sitoo GDP:tä tai ADP:tä, on osa kompleksia, joka värvää Drp1:n välittämään mitokondrioiden fissiota. CENP-M ei voi sitoa GTP:tä tai vaihtaa konformaatioita, mutta sitä tarvitaan CENP-I-, CENP-H-, CENP-K-pienen GTPaasikompleksin ytimen muodostamiseen kinetokoorikokoonpanon säätelemiseksi
Proteiinin lokalisoinnin säätely solussa Hiivan kevyt intermediate domain (LIC) on ei-nukleotideja sitova pseudoGTPaasi, joka sitoo dyneiinimoottorin lastiin. Ihmisen LIC sitoo GDP:tä ensisijaisesti GTP:hen, mikä viittaa siihen, että nukleotidisitoutuminen voi tarjota vakautta pikemminkin kuin olla vaihtomekanismin taustalla.
pseudokitinaasi Substraatin valinta tai sekvestrointi YKL-39 sitoutuu, mutta ei prosessoi kito-oligosakkarideja 5 tytärsitoutumiskohdan kautta
pseudosialidaasi Kehys signaalikompleksien kokoamiseen CyRPA käynnistää P. falciparum PfRh5/PfRipr -kompleksin, joka sitoo punasolureseptorin, basigiinin ja välittää isäntäsoluinvaasiota
Pseudoliaasi Yleisen entsyymianalogin allosteerinen aktivaatio Protsyymin heterodimerointi S-adenosyylimetioniinidekarboksylaasin (AdoMetDC) kanssa aktivoi katalyyttisen aktiivisuuden 1000-kertaisesti
Pseudotransferaasi Soluentsyymianalogin allosteerinen aktivaatio Virus GAT värvää solun PFAS:n deaminoimaan RIG-I:n ja vastustamaan isännän antiviraalista puolustusta. T. brucein deoksihypusiinisyntaasin (TbDHS) kuollut paralogi, DHSp, sitoutuu DHSc:hen ja lisää sen aktiivisuutta yli 1000-kertaiseksi.
Pseudohistoniasetyylitransferaasi (pseudoHAT) Mahdollinen kehys signaalikompleksien kokoamiseen Ihmisen O-GlcNAcaasista (OGA) puuttuu katalyyttisiä jäämiä ja asetyyli-CoA-sitoutumista, toisin kuin bakteerivastineesta
Pseudofosfolipaasi Mahdollinen kehys signaalikompleksien kokoamiseen On ehdotettu, että FAM83-perheen proteiinit ovat saaneet uusia toimintoja suosimalla esi-isien fosfolipaasi D:n katalyyttistä aktiivisuutta
Yleisen entsyymianalogin allosteerinen inaktivointi Kyykäärme fosfolipaasi A2:n estäjä muistuttaa rakenteellisesti ihmisen soluproteiinin fosfolipaasi A2:ta, johon se kohdistuu.
Pseudoksidoreduktaasi Yleisen entsyymianalogin allosteerinen inaktivointi ALDH2*2 häiritsee aktiivisen analogin, ALDH2*1, kokoamista tetrameeriksi.
Pseudodismutaasi Yleisen entsyymianalogin allosteerinen inaktivointi Superoksididismutaasi (CCS) kuparichaperoni sitoutuu entsymaattiseen vastineensa SOD1 ja aktivoi katalyysin
pseudodihydrotaasi Yleisen entsyymin laskostumisen tai monimutkaisen kokoonpanon säätäminen Pseudomonas pDHO tarvitaan joko aspartaattitranskarbamoylaasin katalyyttisen alayksikön laskostamiseen tai sen kokoamiseen aktiiviseksi oligomeeriksi
Pseudo-RNaasi Helpottaa monimutkaista kokoonpanoa/vakautta ja edistää katalyyttisten paralogien yhdistämistä KREPB4 voi toimia pseudoentsyyminä muodostaen RNaasi III -heterodimeerin ei-katalyyttisen puolikkaan endonukleaasin (endonukleaasien) muokkauksen kanssa

Katso myös

Viitteet

  1. ↑ "Nousevia käsitteitä pseudoentsyymien luokittelussa, evoluutiossa ja signaloinnissa". Tiede Signalointi . 12 (594): eaat9797. elokuu 2019. doi : 10.1126 /scisignal.aat9797 . PMID  31409758 .
  2. ↑ 1 2 "Pseudokinaasien alkuperän ja kehityksen jäljittäminen elämän puussa". Tiede Signalointi . 12 (578): eaav3810. Huhtikuu 2019. doi : 10.1126 /scisignal.aav3810 . PMID  31015289 .
  3. ↑ "Katalyysi loppuu, mutta uusia toimintoja syntyy: pseudoentsyymit proteiinimaailman feeniksinä". Biokemian seuran liiketoimet . 47 (1): 371-379. Helmikuu 2019. DOI : 10.1042/BST20180473 . PMID  30710059 .
  4. ↑ "Monikykyiset toimijat solun sisällä ja ulkopuolella: viimeaikaiset löydöt lisäävät kuutamoproteiinien määrää". Biokemian seuran liiketoimet . 47 (6): 1941-1948. joulukuuta 2019. DOI : 10.1042/BST20190798 . PMID  31803903 .
  5. ↑ "Pseudoentsyymien kehittyvä maailma: proteiinit, ennakkoluulot ja zombit". BMC Biology . 14 (1): 98. marraskuuta 2016. DOI : 10.1186/s12915-016-0322-x . PMID  27835992 .
  6. ↑ "Pseudo-DUB:t allosteerisina aktivaattoreina ja proteiinikompleksien molekyylirakenteina" (PDF) . Biochem Soc Trans . 46 (2): 453-466. Helmikuu 2018. DOI : 10.1042/BST20160268 . PMID  29472364 .
  7. ↑ "BRisC–SHMT2-kokoonpanon metabolinen ohjaus säätelee immuunisignalointia" (PDF) . luonto . 570 (7760): 194-199. Toukokuu 2019. Bibcode : 2019Natur.570..194W . DOI : 10.1038/s41586-019-1232-1 . PMID  31142841 .
  8. ↑ "Entsyymi- ja ei-entsyymihomologien sekvenssi ja rakenteelliset erot". rakennetta . 10 (10): 1435-51. lokakuu 2002. doi : 10.1016/ s0969-2126 (02)00861-4 . PMID  12377129 .
  9. ↑ "Tärkeän trypanosomin polyamiinin biosynteettisen entsyymin allosteerinen säätely katalyyttisesti kuolleen homologin toimesta". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 104 (20): 8275-80. Toukokuu 2007. Bibcode : 2007PNAS..104.8275W . DOI : 10.1073/pnas.0701111104 . PMID  17485680 .
  10. ↑ "Uusia elämiä vanhoille: pseudoentsyymitoiminnan kehitys iRhomsin kuvaamana". Luontoarvostelut. Molekyylisolubiologia . 13 (8): 489-98. Heinäkuu 2012. DOI : 10.1038/nrm3392 . PMID  22781900 .
  11. ↑ "Ihmisen genomin proteiinikinaasikomplementti". tiede . 298 (5600): 1912-34. joulukuuta 2002. Bibcode : 2002Sci...298.1912M . DOI : 10.1126/tiede.1075762 . PMID  12471243 .
  12. ↑ "Pseudokinaasien nousevat roolit". Solubiologian suuntaukset . 16 (9): 443-52. Syyskuu 2006. DOI : 10.1016/j.tcb.2006.07.003 . PMID  16879967 .
  13. ↑ "Tribbles 21. vuosisadalla: Tribbles-pseudokinaasien kehittyvät roolit biologiassa ja sairauksissa". Solubiologian suuntaukset . 27 (4): 284-298. huhtikuuta 2017. DOI : 10.1016/j.tcb.2016.11.002 . PMID27908682  . _
  14. ↑ 1 2 "Kuolleiden päivä: pseudokinaasit ja pseudofosfataasit fysiologiassa ja sairauksissa". Solubiologian suuntaukset . 24 (9): 489-505. Syyskuu 2014. DOI : 10.1016/j.tcb.2014.03.008 . PMID24818526  . _
  15. ↑ "Pseudokinaasi MLKL välittää nekroptoosia molekyylikytkentämekanismin kautta". Immuniteetti . 39 (3): 443-53. Syyskuu 2013. DOI : 10.1016/j.immuni.2013.06.018 . PMID24012422  _ _
  16. ↑ "STYX:n kerääminen: fosfataasin kaltainen muoto ennustaa toimintoja ainutlaatuisille proteiini-vuorovaikutusdomeeneille". Biokemian tieteiden suuntaukset . 23 (8): 301-6. elokuu 1998. doi : 10.1016/ s0968-0004 (98)01241-9 . PMID  9757831 .
  17. ↑ "Proteiinifosfataasien genomiikka ja evoluutio". Tiede Signalointi . 10 (474): eaag1796. Huhtikuu 2017. doi : 10.1126/scisignal.aag1796 . PMID  28400531 .
  18. ↑ "BRCC36-KIAA0157:n korkeampi kokoonpano vaaditaan DUB-toiminnalle ja biologiselle toiminnalle". Molekyylisolu . 59 (6): 970-83. Syyskuu 2015. doi : 10.1016/j.molcel.2015.07.028 . PMID26344097  _ _
  19. ↑ "TRAF6- ja Pellino E3 -ligaasien roolit MyD88- ja RANKL-signalointissa". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America . 114 (17): E3481-E3489. Huhtikuu 2017. doi : 10.1073/ pnas.1702367114 . PMID28404732 . _ 
  20. ↑ "Pseudotelineet ja ankkurointiproteiinit: ero on yksityiskohdissa". Biokemian seuran liiketoimet . 45 (2): 371-379. Huhtikuu 2017. doi : 10.1042/ bst20160329 . PMID28408477 _ _ 
  21. ↑ "Tribbles pseudokinaasit: uusia kohteita kemialliseen biologiaan ja lääkekehitykseen?". Biokemian seuran liiketoimet . 43 (5): 1095-103. Lokakuu 2015. doi : 10.1042/ bst20150109 . PMID26517930 . _ 
  22. ↑ "Pseudokinaasit: päivitys niiden toiminnoista ja arviointi uusina lääkekohteina". Tulevaisuuden lääketieteellinen kemia . 9 (2): 245-265. tammikuuta 2017. DOI : 10.4155/fmc-2016-0207 . PMID28097887  _ _

Linkit

 Entsyymit
Toiminta
Säätö
Luokitus
Tyypit