| Topotekaani | |
|---|---|
| Topotekaani | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | (S)-10-[(dimetyyliamino)metyyli]-4-etyyli-4,9-dihydroksi-1 H-pyrano[3',4':6,7]indolitsino[1,2-b]kinoliini-3, 14[4n,12n]-dioni (hydrokloridina) |
| Bruttokaava | C23H23N3O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 457,9 g/mol |
| CAS | 123948-87-8 |
| PubChem | 6419854 |
| huumepankki | ARD00687 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| ATX | L01XX17 |
| Farmakokinetiikka | |
| Biosaatavissa | NA |
| Plasman proteiineihin sitoutuminen | 35 % |
| Aineenvaihdunta | Maksa |
| Puolikas elämä | 2-3 tuntia |
| Erittyminen | munuaiset |
| Annostusmuodot | |
| jauhe infuusionestettä varten | |
| Antomenetelmät | |
| Laskimonsisäinen infuusio , suun kautta | |
| Muut nimet | |
| Hycamtin® _ | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Topotekaani on sytotoksinen lääke kamptotesiiniryhmästä . _ Se on topoisomeraasi I :n estäjä .
Topotekaani on puolisynteettinen lääke, joka on syntetisoitu kamptotesiinista, Camptotheca -suvun kasveista löytyvästä alkaloidista .
Synteesin ensimmäisessä vaiheessa kinoliiniytimen hapettamalla saadaan kamptotesiinin hydroksijohdannainen, joka sitten aminometyloidaan Mannichin mukaan topotekaaniksi:
Topotekaani sitoutuu topoisomeraasi I-DNA -kompleksiin ja estää DNA -säikeitä uudelleensilloittamasta . Topotekaanin sytotoksisuuden uskotaan johtuvan sen synteesin aikana muodostuneen DNA:n kaksoisjuosteen vauriosta. Tässä tapauksessa replikaatioon osallistuvat entsyymit ovat vuorovaikutuksessa topotekaanin, topoisomeraasi I:n ja DNA:n muodostaman kolmoiskompleksin kanssa.
Kun topotekaania annettiin suonensisäisesti aikuisille annoksina 0,5–1,5 mg/m 2 30 minuutin päivittäisenä infuusiona 5 päivän ajan, farmakokineettisen käyrän alla oleva pinta-ala kasvoi suhteessa annoksen kasvuun. Topotekaanin sitoutuminen plasman proteiineihin on 35 %. Jakauma verisolujen ja plasman välillä on melko homogeeninen. Vd on noin 130 litraa, mikä on noin 3 kertaa suurempi kuin kehon kokonaisvesipitoisuus.
Topotekaani metaboloituu laktonirenkaan hydrolyysin kautta muodostaen avoimen renkaan karboksyylihappoa. Rotilla tehdyissä kokeellisissa tutkimuksissa 5 % ja koirilla 15 % annoksesta määritettiin N-demetyloidun topotekaanin muodossa. In vitro -tutkimuksissa topotekaani ei estänyt ihmisen sytokromi P450 -järjestelmän CYP1A2- , CYP2A6- , CYP2C8/9- , CYP2C19- , CYP2D6- , CYP2E- tai CYP4A- isoentsyymejä , eikä se estänyt ihmisen sytosolientsyymejä dihydropyrimidiinioksidaasia tai x -oksidiinioksidaasia .
Topotekaanin puhdistuma on 64 l/h, mikä on noin 2/3 maksan verenkierrosta. Puoliintumisaika on 2-3 tuntia.20-60 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana ja metaboliitteina . Tutkimuksiin osallistuneilla potilailla tekijät, kuten ikä, paino ja askites , eivät vaikuttaneet merkittävästi puhdistumaan.
Miehillä topotekaanin plasmapuhdistuma ja Vd ovat hieman korkeammat kuin naisilla. Tuloksena saadut erot olivat kuitenkin samanlaisia kuin ero kehon pinta-alassa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla plasmapuhdistuma pieneni kontrolliryhmään verrattuna noin 67 %:iin. Topotekaanin T1/2 nousi noin 30 %, mutta selkeitä muutoksia Vd:ssä ei havaittu. Plasman kokonaispuhdistuma maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli vain 10 % pienempi kuin vertailupotilaiden ryhmässä. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (CC 41-60 ml/min) plasmapuhdistuma pieneni noin 67 % verrokkipotilaiden ryhmään verrattuna. Vd pieneni hieman ja siten T1/2 kasvoi vain 14 %. Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla topotekaanin plasmapuhdistuma pieneni tasolle, joka oli 34 % tämän parametrin arvosta kontrolliryhmän potilailla. Vd laski noin 25 %, mikä johti keskimääräisen T1/2:n nousuun 1,9 tunnista 4,9 tuntiin.
Toisen linjan kemoterapia :
Aikuisille ja iäkkäille potilaille suositeltu topotekaanin aloitusannos on 1,5 mg/m 2 suonensisäisenä infuusiona vähintään 30 minuutin ajan päivittäin 5 päivän ajan 21 päivän välein ennen kunkin hoitojakson alkua. On suositeltavaa suorittaa vähintään 4 hoitojaksoa, koska terapeuttisen vaikutuksen kehittymisaika kliinisissä tutkimuksissa oli keskimäärin 9-11,6 viikkoa. Ennen ensimmäisen topotekaanihoitojakson aloittamista potilaiden neutrofiilien lähtötilanteessa tulee olla >=1,5x109/ l, verihiutalearvojen >=100x109/l ja hemoglobiinitason >=90 g/l ( tarvittaessa verensiirron jälkeen).
Hycamtinia ei määrätä uudelleen, jos neutrofiilien määrä on alle 1x109/l, verihiutalearvo alle 100x109/l ja hemoglobiinipitoisuus alle 90 g/l (mukaan lukien verensiirron jälkeen).
Potilaille, joilla on vaikea neutropenia (neutrofiilien määrä alle 0,5 x 109 / l) vähintään 7 päivää tai neutropeniaa, johon liittyy kuumetta tai infektiota, sekä potilaille, joiden hoito viivästyi neutropenian vuoksi, lääkettä tulee määrätä pienemmällä annoksella: 1,25 mg / m 2 / vrk, tarvittaessa vähentäen sitä asteittain 1 mg / m 2 / vrk. Seuraavilla kursseilla, alkaen kurssin 6. päivästä (ensimmäinen päivä topotekaanin käytön päättymisen jälkeen), voidaan määrätä profylaktisia pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä annoksen intensiteetin ylläpitämiseksi. Jos neutropeniaa ei voida korjata pesäkkeitä stimuloivalla tekijällä, annosta tulee pienentää.
Samanlainen annoksen säätö suoritetaan vähentämällä verihiutaleiden määrää alle 25x109 / l.
Kliinisissä tutkimuksissa topotekaanin käyttö keskeytettiin, jos annoksen 1 mg/m 2 annoksena sitä tarvittiin edelleen pienentää sivuvaikutusten kehittymisen estämiseksi.
Jos munuaisten toiminta on heikentynyt potilailla, joiden CC > = 40 ml/min, annosta ei tarvitse muuttaa. Suositeltu annos potilaille, joilla on CC 20-39 ml/min, on 750 mcg/m 2 /vrk.
Saatavilla olevat tiedot eivät riitä lääkkeen annossuosituksiin potilaille, joiden CC <20 ml/min.
Potilaille, joilla on heikentynyt maksan toiminta ( plasman bilirubiini <=100 mg/l), erityistä annoksen valintaa ei tarvita. Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat sietävät 1,5 mg/m 2 5 päivän ajan joka kolmas viikko, vaikka topotekaanipuhdistuma on hieman laskenut.
Lisää injektiopulloon, joka sisältää 4 mg topotekaania lyofilisoituna jauheena, 4 ml steriiliä vettä injektiota varten. Saatu liuos laimennetaan 0,9-prosenttisella natriumkloridiliuoksella suonensisäistä infuusiota varten tai 5-prosenttisella dekstroosiliuoksella suonensisäistä infuusiota varten, kunnes saavutetaan pitoisuus 25-50 μg / ml.
Topotekaanin terapeuttisen annoksen määrittämiseksi tehdyissä tutkimuksissa havaittiin annoksesta riippuvaa hematologista toksisuutta. Kumulatiivisesta toksisuudesta ei ollut merkkejä, ja kaikki hematologisen toksisuuden ilmenemismuodot olivat ennustettavissa, palautuvia ja hallittavissa.
Vaikeaa, mutta palautuvaa neutropeniaa (neutrofiilien määrä <0,5 x 109/l) havaittiin 79 %:lla potilaista (42 % hoitojaksoista). kohtalainen (neutrofiilien määrä 0,5-0,9 x 109/l) - 17 %:lla potilaista (28 % kursseista). Vaikean neutropenian vuoksi kuumetta havaittiin 7 %:lla potilaista (2 % kursseista) ja infektiota 14 %:lla potilaista (4 % kursseista). Lisäksi 5 %:lle potilaista (1 %:lle kursseista) kehittyi sepsis . Keskimääräinen aika vaikean neutropenian puhkeamiseen oli 9 päivää ja keston mediaani 7 päivää. Yli 7 päivää vaikea neutropenia jatkui 12,5 %:lla kursseista. Vaikeaa mutta palautuvaa leukopeniaa ( leukosyyttien määrä < 1
x 109 /l) havaittiin 32 %:lla potilaista (12 % hoitojaksoista); kohtalainen (leukosyyttien määrä 1-1,9x109/l) - 53 %:lla potilaista (42 % kursseista). Vaikeaa mutta palautuvaa trombosytopeniaa ( verihiutaleiden määrä alle 25 x 109/l) esiintyi 23 %:lla potilaista (9 % hoitojaksoista); kohtalainen (verihiutaleiden määrä 25-49,9x109 / l) - 20 %:lla potilaista (13 % kursseista).
Mediaaniaika merkittävän trombosytopenian alkamiseen oli hoidon 14. päivänä ja keston mediaani oli 5 päivää. Trombosyyttisiirrot suoritettiin 3,7 %:lla kursseista. Trombosytopeniaan liittyvät merkittävät komplikaatiot olivat harvinaisia. Keskivaikeaa tai vaikeaa anemiaa (hemoglobiinitaso <=79 g/l) havaittiin 36 %:lla potilaista (15 % hoitojaksoista) ja lievässä muodossa (hemoglobiinitaso 80-100 g/l) - 56 %:lla potilaista ( 59 % kursseista ). Punasolusiirrot suoritettiin 54 %:lle potilaista (23 % kursseista)
.
Yleisimmät ovat pahoinvointi , oksentelu , ripuli , ummetus ja suutulehdus . Suositelluilla annoksilla nämä vaikutukset ovat yleensä lieviä. Pahoinvoinnin, oksentelun, ripulin ja vakavan suutulehduksen (3. tai 4. asteen) ilmaantuvuus oli 6 %, 4,5 %, 3,4 % ja 2 %. Myös vatsakipuja esiintyi (noin 8 %); anoreksia (1,1 %); hyperbilirubinemia (1,1 %).
Yleistä ja voimakasta hiustenlähtöä havaittiin 42 %:lla potilaista ja osittaista hiustenlähtöä - 17 %:lla potilaista.
Harvoin - turvotus .
Väsymys (3,8 %), voimattomuus (2,2 %), huonovointisuus (1,3 %). Kaikista kliinisissä tutkimuksissa havaituista potilaista (mukaan lukien potilaat, joilla oli vaikea neutropenia ja ilman sitä), 13 %:lla (5 % kursseista) oli kuumetta ja 27 %:lla (10 % kursseista) infektio. Lisäksi 5 %:lle kaikista topotekaanilla hoidetuista potilaista (1 %:lle hoitojaksoista) kehittyi sepsis.
Tietoja merkittävästä kardiotoksisuudesta , neurotoksisuudesta tai toksisuudesta suhteessa muihin sisäelimiin ja järjestelmiin ei ole tunnistettu.
Topotekaanilla voi olla teratogeeninen vaikutus sikiöön, joten lääkkeen käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista.
Ei tiedetä, erittyykö topotekaani äidinmaitoon , joten lääke on vasta-aiheinen imetyksen aikana.
Hycamtinia tulee käyttää sytotoksisten lääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Hycamtin-hoito ei yleensä vaadi esilääkitystä ei-hematologisten sivuvaikutusten estämiseksi . Hycamtinin kanssa työskennellessä on noudatettava seuraavia varotoimia: henkilöstöä on koulutettava liuosten valmistusta koskeviin sääntöihin; älä anna raskaana olevien työntekijöiden työskennellä lääkkeen kanssa; liuoksia valmistettaessa on käytettävä suojavaatetusta (mukaan lukien maski, suojalasit, suojakäsineet); kaikki lääkkeen kanssa työskenneltäessä käytetyt esineet kuuluvat korkean riskin esineiden luokkaan, ne on asetettava pusseihin korkean lämpötilan käsittelyä varten, jäljelle jäänyt neste voidaan pestä pois runsaalla vedellä; Jos ainetta joutuu vahingossa iholle tai silmiin , huuhtele välittömästi runsaalla vedellä.
Topotekaanihoidon aikana on tarpeen seurata säännöllisesti ääreisveren kuvaa, mukaan lukien verihiutaleiden tasoa.
Topotekaanin käyttöä lapsille ei suositella, koska saatavilla olevat tiedot ovat erittäin rajalliset.
In vitro - tutkimukset ovat osoittaneet genotoksisia vaikutuksia hiiren lymfoomasoluihin ja ihmisen lymfosyytteihin ; in vivo - genotoksinen vaikutus hiiren luuydinsoluihin .
Topotekaanihoidon aikana on noudatettava erityistä varovaisuutta ajettaessa tai käytettäessä koneita, jos väsymys ja heikkous jatkuvat.
Oletetaan, että topotekaanin yliannostuksen pääoireet voivat olla toistuva myelodepressio ja stomatiitti. Topotekaanin vastalääkettä ei tunneta.
Kun topotekaania käytetään samanaikaisesti muiden myelodepressiota aiheuttavien sytotoksisten aineiden kanssa, on mahdollista lisätä luuytimeen kohdistuvaa estovaikutusta. Topotekaani ei estä sytokromi P450 -entsyymejä. Samanaikainen anto ondansetroni , granisetroni , morfiini tai kortikosteroidit ei vaikuta merkittävästi topotekaanin farmakokineettisiin parametreihin.
Lääke tulee säilyttää pahvilaatikossa valolta suojatussa paikassa enintään 30 ° C: n lämpötilassa. Säilyvyys - 3 vuotta. Koska lääkeaine ei sisällä antimikrobisia säilöntäaineita , lyofilisoidun jauheen liuottamisen jälkeen saatu liuos tulee käyttää välittömästi tai enintään 24 tunnin kuluessa, jos sitä säilytetään jääkaapissa. Valmistettu liuos säilyy 24 tuntia enintään 30 °C:n lämpötilassa. Laimennettu liuos suositellaan käytettäväksi 24 tunnin kuluessa valmistamisesta. Tämä liuos on stabiili 24 tuntia enintään 25 °C:n lämpötilassa.
Lääke jaetaan reseptillä.