Klorambusiili

Klorambusiili  on sytostaattinen lääke , jolla on alkyloiva vaikutus. Bis-β-kloorietyyliamiinijohdannainen.

Farmakologinen vaikutus

Klorambusiili on typpisinapin aromaattinen johdannainen ja toimii bifunktionaalisena alkyloivana aineena. Alkylointi tapahtuu erittäin aktiivisten etyleeni-imiiniradikaalien muodostumisen kautta. Todennäköisesti tapahtuu etyleeni-imiiniradikaalien silloittumista DNA-kierteen kanssa ja sitä seuraavaa DNA:n replikaatioprosessin katkeamista.

Farmakokinetiikka

Lääke imeytyy hyvin maha-suolikanavasta. Cmax (492±160 ng/ml) saavutetaan 0,25–2 tunnin kuluttua nauttimisesta. T1 / 2 on keskimäärin 1,3 ± 0,5 tuntia Yhteys plasman proteiineihin on 99 %. 14C:llä leimatun klorambusiilin nauttimisen jälkeen plasman suurin radioaktiivisuus havaitaan 40–70 minuutin kuluttua. Klorambusiili erittyy veriplasmasta keskimäärin 1,5 tunnin kuluttua. Se metaboloituu nopeasti ja täydellisesti maksassa (aineenvaihdunta liittyy voihapon sivuketjun S-hapettumiseen) fenyylietikkasinapin farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi (bis-2-kloorietyyli-2(4-aminofenyyli)-asetyylihappo). Erittyy munuaisten kautta - 15-60%. T1 / 2 on keskimäärin 1,8 ± 0,4 tuntia Bis-2-kloorietyyli-2 (4-aminofenyyli)asetyylihapon AUC on noin 1,33 kertaa suurempi kuin klorambusiilin AUC, mikä vahvistaa metaboliitin alkyloivan aktiivisuuden. Tunkeutuu huonosti BBB :n läpi . Läpäisee istukan esteen.

Klorambusiilin käyttöaiheet

• lymfogranulomatoosi (Hodgkinin tauti);
• pahanlaatuiset lymfoomat (mukaan lukien lymfosarkooma);
• krooninen lymfaattinen leukemia;
• Waldenströmin makroglobulinemia.

Annosteluohjelma

Luuytimen lymfosyyttisen infiltraation tai luuytimen hypoplasian tapauksessa klorambusiilin päiväannos ei saa ylittää 0,1 mg / painokilo.

Klorambusiili on yleensä yksi yhdistelmähoidon komponenteista, ja siksi lääkkeiden annostusta ja antotapaa valittaessa tulee viitata erikoiskirjallisuuteen. Klorambusiili otetaan suun kautta. Tabletteja ei saa jakaa osiin.

Lymfogranulomatoosi

Monoterapian muodossa klorambusiilia käytetään yleensä annoksella 0,2 mg / kg 4-8 viikon ajan.

Non-Hodgkinin lymfoomat

Monoterapiana klorambusiilia käytetään yleensä aluksi annoksella 0,1-0,2 mg/kg 4-8 viikon ajan; sitten ylläpitohoitoa suoritetaan joko pienemmällä vuorokausiannoksella tai jaksoittaisina kursseina.

Krooninen lymfaattinen leukemia

Klorambusiilin aloitusannos on 0,15 mg/kg, kunnes valkosolujen kokonaismäärä laskee arvoon 10 000/µl. 4 viikkoa ensimmäisen hoitojakson päättymisen jälkeen hoitoa voidaan jatkaa ylläpitoannoksella 0,1 mg/kg.

Waldenströmin makroglobulinemia

Klorambusiili on valittu lääke. Aloitusannos on 6-12 mg/kg vuorokaudessa, ja leukopenian kehittymisen jälkeen suositellaan siirtymistä ylläpitohoitoon annoksella 2-8 mg/kg vuorokaudessa määräämättömän ajan.

Lasten imukudosjärjestelmän pahanlaatuiset sairaudet

Klorambusiilia voidaan käyttää Hodgkinin taudin ja non-Hodgkinin lymfoomien hoitoon lapsilla käyttäen samoja hoito-ohjelmia kuin aikuisilla.

Sivuvaikutus

Taajuuden määritys: hyvin usein (> 1/10), usein (> 1/100 - <1/10), joskus (> 1/1000 - <1/100) harvoin (> 1/10 000 - <1/ 10) 1000), erittäin harvinainen (<1/10000). Hematopoieettisesta järjestelmästä: hyvin usein - leukopenia (palautuva, jos lääke lopetetaan ajoissa), trombosytopenia, lymfopenia, neutropenia, hemoglobiinin lasku; erittäin harvoin - peruuttamaton luuytimen toiminnan estyminen. Ruoansulatuskanavasta: usein - pahoinvointi, oksentelu, ripuli, suun limakalvon haavaumat; harvoin - toksinen-allergisen geneesin maksatoksinen vaikutus (hepatonekroosi tai kirroosi, kolestaasi, keltaisuus). Hengityselimistöstä: erittäin harvoin - interstitiaalinen keuhkofibroosi (pitkäaikainen klorambusiilin käyttö), interstitiaalinen keuhkokuume. Allergiset reaktiot: joskus - ihottuma; harvoin - urtikaria kaltainen ihottuma, angioedeema; erittäin harvoin - erythema multiforme eksudatiivinen (Stevens-Johnsonin oireyhtymä), toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä). Hermosto: usein - kouristukset lapsilla, joilla on nefroottinen oireyhtymä; harvoin - paikalliset ja/tai yleistyneet kouristukset lapsilla ja aikuisilla, jotka saavat klorambusiilia terapeuttisina annoksina päivittäin tai suuriannoksisen pulssihoidon kursseja; erittäin harvoin - epävarmuus kävellessä, vapina, lihasnykitykset, perifeerinen neuropatia, pareesi, kiihtyneisyys, sekavuus, vaikea heikkous, ahdistuneisuus, hallusinaatiot. Virtsateistä: erittäin harvoin - aseptinen kystiitti. Muut: lääkkeiden hypertermia, hyperurikemia tai nefropatia, joka johtuu lisääntyneestä virtsahapon muodostumisesta (seuraus nopeasta solujen hajoamisesta), kuukautiskierron epäsäännöllisyydet, sekundaarinen amenorrea, atsoospermia, sekundaarinen pahanlaatuisuus.

Vasta-aiheet klorambusiilin käytölle

• raskaus;
• imetysaika;
• yliherkkyys jollekin tämän lääkkeen aineosalle.

Varovasti (riskin ja hyödyn vertaaminen on välttämätöntä) - luuytimen toiminnan estäminen (vaikea leukopenia, trombosytopenia ja anemia); vesirokko (tällä hetkellä tai äskettäin), herpes zoster, akuutit virus-, sieni- ja bakteeriperäiset tartuntataudit, tuumorisolujen infiltraatio luuytimeen, kihti (historia), virtsakivitauti uraatti, pään trauma (historia), epilepsia (historia) ), vaikea maksa- ja munuaissairaus.

Klorambusiilin käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Klorambusiili on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana.

Hakemus maksan toimintahäiriöistä

Varovaisuutta noudattaen (riskin ja hyödyn vertailu on välttämätöntä) vakava maksasairaus.

Hakemus munuaisten toimintahäiriöistä

Varovasti (riskin ja hyödyn vertailu on välttämätöntä) - vaikea munuaissairaus.

Käyttö lapsille

Klorambusiilia voidaan käyttää Hodgkinin taudin ja non-Hodgkinin lymfoomien hoitoon lapsilla käyttäen samoja hoito-ohjelmia kuin aikuisilla.

Erikoisohjeet

Klorambusiili on sytotoksinen aine, jota tulee käyttää vain tällaisten lääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Kun ulkokuori on ehjä, klorambusiilitablettien kosketus ihoon on vaaratonta. Tablettien jakaminen on kielletty. Klorambusiilitabletteja käytettäessä tulee noudattaa sytotoksisten lääkkeiden käyttöä koskevia suosituksia. Koska klorambusiili voi aiheuttaa peruuttamattoman luuytimen toiminnan eston, hoidon aikana on välttämätöntä suorittaa järjestelmällisesti (vähintään 2-3 kertaa viikossa) täydellinen verenkuva perifeeristen verisolujen määrällä. Terapeuttisina annoksina käytettynä klorambusiili estää lymfosyyttien tuotantoa ja vaikuttaa vähemmässä määrin neutrofiilien ja verihiutaleiden määrään sekä hemoglobiinitasoon. Klorambusiilin käyttöä ei tarvitse lopettaa ensimmäisten neutrofiilien määrän vähenemisen merkkien ilmaantuessa, mutta on kuitenkin muistettava, että neutrofiilien määrän lasku voi jatkua 10 päivää tai kauemmin viimeisen annoksen jälkeen. Potilaille, joita on aiemmin hoidettu sytotoksisilla lääkkeillä tai joille on tehty sädehoitoa, klorambusiili määrätään aikaisintaan 1,5-2 kuukauden kuluttua edellisen hoidon päättymisestä, edellyttäen, että vakavaa leukopeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa ei ole. Lasten, joilla on nefriittisyndrooma, potilaiden, jotka saavat suuren annoksen pulssihoitoa klorambusiililla, ja potilaiden, joilla on aiemmin esiintynyt kouristuskohtauksia, tulee olla tiiviissä lääkärin valvonnassa klorambusiilihoidon aikana, koska heillä saattaa olla suurempi riski saada kohtauksia. Potilaita, joiden munuaisten eritystoiminta on heikentynyt, tulee seurata tarkasti, koska he voivat kehittää atsotemiaan liittyvää selvempää myelosuppressiota. Virtsahapon pitoisuuden lisääntyessä veren seerumissa suositellaan alkalisoivien virtsan aineiden käyttöä. Nefropatian kehittyminen voidaan estää riittävällä nesteen nauttimisella tai tarvittaessa antamalla allopurinolia. Potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, tulee antaa pienempiä annoksia. Koska alkyloivien aineiden käyttö liittyy akuutin leukemian esiintyvyyden merkittävään lisääntymiseen, klorambusiilia määrättäessä on tarpeen tasapainottaa akuutin leukemian riski tämän lääkkeen mahdollisen terapeuttisen vaikutuksen kanssa. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden tulee käyttää luotettavia ehkäisymenetelmiä.

Yliannostus

Oireet

Palautuva pansytopenia, ärtyneisyys, ataksia, toistuvat grand mal -kohtaukset. Spesifistä vastalääkettä ei tunneta.

Hoito

Välitön mahahuuhtelu, elintärkeiden toimintojen seuranta ja ylläpito, verikokeiden tarkka seuranta ja yleiset tukitoimenpiteet, mukaan lukien veren tai veren komponenttien siirto tarvittaessa. Dialyysi ei ole tehokasta.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Käytettäessä samanaikaisesti hematopoieesia estävien lääkkeiden kanssa on mahdollista lisätä myelotoksisuutta. Käytettäessä samanaikaisesti kihtilääkkeiden kanssa jälkimmäisen annosta on muutettava (klorambusiili saattaa lisätä virtsahapon pitoisuutta veressä). Trisykliset masennuslääkkeet, samoin kuin haloperidoli, maproliini, monoamiinioksidaasin estäjät, fenotiatsiinit, tioksanteenit voivat alentaa kohtauskynnystä ja lisätä kohtausten riskiä. Plasman proteiineihin laajasti sitoutuvat lääkkeet lisäävät klorambusiilin toksisuutta (kilpailua proteiineihin sitoutumisen tasolla). Inaktivoiduilla virusrokotteilla - vasta-aineiden tuotannon väheneminen vasteena rokotteen käyttöönotolle; elävillä virusrokotteilla - rokoteviruksen replikaatioprosessin tehostaminen, sen sivu-/haittavaikutusten voimistuminen ja/tai vasta-ainetuotannon väheneminen.