Uramustiini

Uramustiini , toisin sanoen kloorietyyliaminourasiili , urasiilisinappi , dopaani  on tällä hetkellä vanhentunut sytostaattinen kasvaimia estävä kemoterapeuttinen lääke, jolla on alkyloiva vaikutus. Sekä bis-β-kloorietyyliamiinin että urasiilinukleotidin johdannainen .

Farmakologinen vaikutus

Vanhentunut alkyloivan tyyppinen sytostaattinen syöpälääke. Sekä bis-β-kloorietyyliamiinin että urasiilin johdannainen. Kuten monet muutkin sytostaattiset aineet, se estää luuytimen hematopoieesia ja aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua .

Uramustiini käyttää kasvainten vastaista vaikutustaan ​​alkyloimalla DNA :ta pääasiassa pahanlaatuisissa soluissa, jotka sieppaavat urasiilia (ja vastaavasti uramustiinia) paljon aktiivisemmin kuin terveet solut, koska niiden nukleotidien tarve kasvaa uusien nukleiinihappojen rakentamiseen (uuden DNA:n biosynteesi on välttämätön osa mitoottisen solunjakautumisen prosessista ) . Uramustiinin aiheuttama DNA-vaurio johtaa vaurioituneen solun apoptoosiin .

Historiallinen merkitys

Uramustiinin yhdistelmä 5-fluorourasiilin kanssa, joka on myös urasiilin  kasvaimia estävä johdannainen, jolla on erilainen vaikutusmekanismi ja joka ei ole alkyloiva aine, vaan antimetaboliitti , pyrimidiiniantagonisti  , oli historiallisesti yksi ensimmäisistä onnistuneista esimerkeistä yhdistelmän käytöstä. kemoterapiaa tai polykemoterapiaa. Sekä uramustiinin että 5-fluorourasiilin selektiivinen antimitoottinen vaikutus, pääasiassa kasvainkudokseen, eikä normaaleihin nopeasti jakautuviin soluihin, perustuu samaan tosiasiaan - kasvainsolujen lisääntyneeseen urasiilin kysyntään ja niiden taipumukseen lisätä sen ottoa ja käyttöä. Tämä oli teoreettinen perusta sellaisen polykemoterapian hoito-ohjelman luomiselle, joka sai erityisnimen UM-FU (UraMustine + FluorUracil). Myöhemmin tähän hoito- ohjelmaan lisättiin myös melfalaani ) - tämä hoito-ohjelma sai erityisnimen UMM-FU (UraMustin, Melphalan, 5-Fluorouracil).

Uramustiinin, valinnaisesti melfalaanin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmää käytettiin menestyksekkäästi vuosina 1964-1971 Yalen yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa munasarjasyövän  , pahanlaatuisen kasvaimen, jolla on yksi ihmisen kaikista kiinteistä kasvaimista kemiallisesti herkimmistä, hoitoon. Polykemoterapiaa UMM-FU:n tai UMM-FU:n yhdistelmällä tarjottiin valinnaisesti sairaille naisille , joilla oli histologisesti varmennettu vaiheen III-IV munasarjasyöpä (eli todella kuolevia, "toivottomasti sairaita" silloisten naisten käsitteiden mukaan). Samanaikaisesti uramustiinia annettiin suun kautta annoksella 1 mg/kg. 5-fluorourasiilia annettiin suonensisäisesti annoksella 5 mg/kg 5 peräkkäisenä päivänä 4 viikon välein. Melfalaania annettiin valinnaisesti annoksena 1 mg / kg IV 2 peräkkäisenä päivänä (samoina päivinä kuin fluorourasiili) myös 4 viikon välein. Yalen yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa hoidetusta 185 naisesta, joilla oli pitkälle edennyt munasarjasyöpä, 76 potilasta suostui saamaan polykemoterapiaa UMM-FU- tai UMM-FU-protokollaa käyttäen. Näistä 76 potilaasta 35:llä oli objektiivisesti mitattavissa olevaa näyttöä jatkuvasta taudin aktiivisuudesta leikkauksen tai sädehoidon jälkeen . Heistä viidellätoista potilaalla (42 %) havaittiin objektiivinen vaikutus, joka kesti 3–95 kuukautta , kasvaimen massojen koon pienentymisen ja askiteksen tai vesirintakiven oireiden häviämisen kanssa . Mediaanieloonjäämisaika tässä potilasalaryhmässä (eli niillä, jotka reagoivat kasvaimen regressiolla UM-FU- tai UMM-FU-kemoterapiaan) oli 41 kuukautta, mikä on hyvin pitkä aika edenneelle munasarjasyövälle kasvaimena, joka kasvaa ja lisääntyy. hyvin nopeasti. Kahdellakymmenellä potilaalla ei havaittu objektiivista vaikutusta hoidettaessa uramustiinia, melfalaania ja 5-fluorourasiilia. Mediaani eloonjäämisaika tässä alaryhmässä, kuten niiden potilaiden alaryhmässä, jotka kieltäytyivät aktiivisesta kemoterapiasta ja saivat vain palliatiivista hoitoa, oli vain 18 kuukautta. Kolmelle UMM-FU:lla hoidetulle potilaalle kehittyi hoidon aikana akuutti myelooinen leukemia, joka on periaatteessa alkyloivien lääkkeiden, kuten uramustiinin ja melfalaanin, pitkään tunnettu sivuvaikutus.

Näiden havaintojen perusteella Yalen yliopiston tutkijat päättelivät, että UM-FU (uramustiini, 5-fluorourasiili) ja UMM-FU (uramustiini, melfalaani, 5-fluorourasiili) polykemoterapia-ohjelmat ovat tehokas menetelmä pitkälle edenneiden metastaattisten munasarjojen etenemisen hillitsemiseen ja etenemiseen. syöpä ja pystyvät pidentämään pitkälle edennyttä munasarjasyöpää sairastavien potilaiden elinikää, vähentämään kasvaimen massaa ja poistamaan tai vähentämään askitesta ja/tai vesirintaa. Doksorubisiinin (adriamysiinin) ja sitten platinajohdannaisten löytäminen johti kuitenkin uusien, tehokkaampien polykemoterapia-ohjelmien luomiseen metastaattisen munasarjasyövän hoitoon. Tämän seurauksena uramustiini on lakannut käytöstä eikä sitä ole enää saatavilla (ei valmisteta tai toimiteta). Ja polykemoterapiamuodot UMM-FU ja UMM-FU ovat tällä hetkellä vain puhtaasti historiallisia. [yksi]

Historialliset käyttömerkit

Aikana, jolloin uramustiinia käytettiin aktiivisesti onkologiassa, sen käyttöaiheita olivat pääasiassa pahanlaatuiset imukudoksen sairaudet, kuten lymfogranulomatoosi , krooninen myelooinen leukemia , krooninen lymfaattinen leukemia . Uramustiinia on käytetty myös lymfosarkoomien ja pehmytkudossarkoomien hoidossa. [2] Yhdessä 5-fluorourasiilin ja valinnaisesti melfalaanin kanssa (UM-FU- ja UMM-FU-ohjelmat) sitä on käytetty myös munasarjasyövän hoidossa.

Havainto potilaasta, jolla oli diffuusi suurisoluinen lymfooma , joka saavutti taudin täydellisen remission vain yhden 3 päivän uramustiinilla suoritetun monokemoterapiajakson jälkeen, kesti 35 vuotta, sai yhden vuoden 1999 artikkelin kirjoittajat julkaisemaan retrospektiivisia tietoja kokemuksistaan useista hematologisista sairauksista kärsivien potilaiden hoito uramustiinilla vuosina 1958-1970 . Kirjoittajat osoittivat, että uramustiinin kokonaisannokset näillä potilailla olivat verrattavissa mekloretamiinin kokonaisannoksiin , mutta annostusohjelmat ja antoreitit vaihtelivat. Uramustiinia käytettäessä vakava (aste III-IV) ja ei-hyväksyttävä hematologinen toksisuus oli harvinaisempaa, ja sekundaaristen kasvainten ja leukemian kehittyminen oli harvinaisempaa kuin mekloretamiinia käytettäessä (mikä vahvistaa uramustiinin luomisesta lähtien tunnetun mielipiteen, että se on vähemmän myrkyllinen kuin mekloorietamiini). Soveltamalla nykyaikaisia, paljon tiukempia kuin silloin menetelmiä ja kriteerejä kliinisen vasteen arvioimiseksi kemoterapiaan niiden potilaiden tapaushistorian retrospektiiviseen analyysiin, jotka saivat uramustiinia, artikkelin kirjoittajat havaitsivat, että kasvaimen regression kokonaisprosenttiosuus ryhmässä 94 potilasta, joilla oli non-Hodgkinin lymfooma , oli 69,2 % (joista 23,4 % oli täydellisiä kliinisiä ja hematologisia remissioita). 62 lymfogranulomatoosipotilaan ryhmässä kasvaimen regression kokonaisprosenttiosuus oli 69,4 % (9,7 % täydellisiä kliinisiä ja hematologisia remissioita). 39 kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavan potilaan ryhmässä täydellisten tai osittaisten kliinisten ja hematologisten remissioiden esiintyvyys oli 74 % (joista 7,7 % oli täydellisiä remissioita). Uramustiinihoidon pääasiallinen sivuvaikutus oli luuytimen hematopoieesin vaimeneminen, erityisesti trombosytopenia. Tämän retrospektiivisen analyysin perusteella artikkelin kirjoittajat päättelivät, että uramustiini on tehokas ja halpa oraalinen kemoterapiaaine useisiin lymfoidijärjestelmän pahanlaatuisiin kasvaimiin (kuten lymfooma, lymfogranulomatoosi, krooninen lymfaattinen leukemia), ja että ilmeisesti tämä lääke lopetettiin turhaan, ja se tarvitsee uudelleenarviointia nykyaikaisista kannoista ja mahdollista yhdistelmäkemoterapiahoitojen kehittämistä sen mukana. [3]

Sivuvaikutukset

Luuytimen hematopoieesin estäminen ( leukopenia , trombosytopenia , anemia ), pahoinvointi ja oksentelu , ruokahaluttomuus .

Linkit

1. ↑ Kohorn E.I. Uracil-sinappi ja 5-fluorourasiilin yhdistelmäkemoterapia: historiallinen ennätys. Conn Med. 2013 elokuu;77(7):433-6 . Haettu 3. lokakuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 2. helmikuuta 2014. (määrätön)
2. ↑ Berry DH, Sutow WW, Vietti TJ, Fernbach DJ, Sullivan MP, Haggard ME, Lane DM. Urasilisinapin arviointi lapsilla, joilla on Hodgkinin tauti, lymfosarkooma ja pehmytkudossarkooma. J Clin Pharmacol uudet lääkkeet. 1972 huhtikuu;12(4):169-73. . Haettu 3. lokakuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 22. toukokuuta 2016. (määrätön)
3. ↑ Kennedy BJ, Torkelson JL, Torlakovic E. Uracil sinappi uudelleen. syöpä. 1999 May 15;85(10):2265-72 . Haettu 3. lokakuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 3. kesäkuuta 2016. (määrätön)