Kloorimetiini

Kloorimetiini ( lat.  Chlormethinum , englanti  chlormethine , BAN chlormethine ) on historiallisesti ensimmäinen alkyloivan tyyppinen sytostaattinen lääke , bis-β-kloorietyyliamiinin johdannainen , sinappikaasun typpipitoinen analogi .

Yhdysvalloissa kloorimetiini tunnetaan myös nimellä mechlorethamine , joka ei ole USA: n rekisteröity nimi, ja mustine , HN2 gas , type sinappi HN2 tai yksinkertaisesti HN2 ja tuotenimellä Mustargen ) , entisen Neuvostoliiton maissa on myös tunnetaan nimellä embikhin

Kloorimetiinin löydön historia

Alun perin typpisinapit tai sinappikaasun typpianalogit, sinappikaasun typpianalogit tunnettiin orgaanisten aineiden ryhmänä, jolla on yleinen kaava RN-(CH 2 -CH 2 -Cl) 2 , jossa R = joko CH 3 -, tai C2H5- tai -CH2 - CH2 - CI . Kiinnostus näitä aineita kohtaan johtui alun perin mahdollisuudesta käyttää niitä sotilaallisesti mahdollisena kemiallisena aseena. Nämä yhdisteet ovat analogisia "tavallisen" sinappikaasun (rikkipitoisen sinappikaasun) kanssa yleisen myrkyllisen ja voimakkaan rakkuloita aiheuttavan vaikutuksen suhteen . Myöhemmin jotkut sinappikaasun typpianalogeista (typpisinapit) löysivät kuitenkin täysin erilaisen sovelluksen - kasvainten vastaisina sytostaattisina lääkkeinä.

Amerikkalaiset farmakologit Louis Goodman ja Alfred Gilman ovat tutkineet kolmea erilaista typpisinappianalogia mahdollisina terapeuttisina aineina - ns. "HN1-kaasu", "HN2-kaasu" ja "HN3-kaasu". "HN2-kaasusta" tuli paras teho/myrkyllisyyssuhde, ja siitä tuli lopulta lääke, joka tunnetaan nykyään nimellä kloorimetiini, mekloretamiini, mustiini tai mustargeeni.

Ennen alkyloivien aineiden käyttöä syövän kemoterapiassa monet niistä tunnettiin jo "sinappikaasuna" ( sinappikaasu ja sen analogit), joita käytettiin läpipainopakkaustyyppisinä kemiallisina aseina ensimmäisen maailmansodan aikana . Typpisinappianalogit olivat historiallisesti ensimmäisiä alkyloivia aineita, joita käytettiin lääketieteessä , ja ensimmäisiä esimerkkejä nykyaikaisesta syövän kemoterapiasta. Goodman, Gilman ja heidän kollegansa Yalesta alkoivat tutkia sinappikaasun typpianalogeja vuonna 1942 . Ja pian sen jälkeen, kun havaittiin, että näiden aineiden antaminen johtaa joskus kokeellisten pahanlaatuisten kasvainten merkittävään vähenemiseen ja jopa täydelliseen häviämiseen laboratoriohiirillä , näitä kemoterapeuttisia aineita testattiin ensimmäisen kerran ihmisillä saman vuoden lopussa. "HN2-kaasun" - metyyli-bis-(β-kloorietyyli)-amiinihydrokloridin (tunnetaan myöhemmin nimellä kloorimetiini , alias mekloretamiini tai musiini , sinappi, embikiini ) ja "HN3-kaasu" - tris-(β-kloorietyyli)-amiini hydrokloridi pitkälle edenneiden lymfogranulomatoosin , lymfooman ja lymfosarkooman , leukemian ja muiden pahanlaatuisten kasvainten, erityisesti hematologisten , kasvainten kemoterapeuttiseen hoitoon vapaaehtoispotilailla, johti usein kasvainmassan nopeaan vähenemiseen tai jopa tilapäiseen täydelliseen häviämiseen. Sitten tapahtui kuitenkin väistämättä uusiutumista , ja jo kesti kloorimetiiniä ("HN2-kaasu") ja "HN3-kaasua". Tätä kehitystä ympäröivän suuren salassapitoasteen vuoksi, kuten kaikessa kemiallisten sodankäyntiaineiden tutkimukseen liittyvässä, Goodmanin ja Gilmanin tutkimuksen tulokset mekloretamiinin ja "HN3-kaasun" kasvainten vastaisesta vaikutuksesta julkaistiin vasta vuonna 1946 . [1] Nämä julkaisut aiheuttivat räjähdysmäisen innostuksen onkologien keskuudessa ja lisäsivät jyrkkää kiinnostusta aiemmin olematonta ihmisen pahanlaatuisten kasvainten kemoterapeuttisen hoidon alaa kohtaan.

25 vuoden aikana sen jälkeen, kun Goodman ja Gilman julkaisivat kloorimetiinin ("HN2-kaasu") ja "HN3-kaasun" kasvaimia estävästä vaikutuksesta, syntetisoitiin kymmeniä uusia alkyloivia kemoterapeuttisia aineita, joiden toksisuus oli huomattavasti pienempi (erityisesti vähemmän hematologista toksisuutta, vähemmän kykyä aiheuttaa vakavaa myelosuppressiota) ja laajempaa antituumorivaikutusta. Erityisesti monien äskettäin syntetisoitujen alkyloivien aineiden on havaittu olevan käyttökelpoisia ei vain hemoblastoosissa, vaan myös erilaisissa kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa. Tällaisia ​​menestyneitä kehityskohteita ovat esimerkiksi melfalaani ja syklofosfamidi , jotka ovat säilyttäneet merkityksensä ja joita käytetään laajalti pahanlaatuisten kasvainten kemoterapiassa tähän päivään asti. [2]

Yleinen myytti väittää, että Goodman ja Gilman oletettavasti keksivät (tai Yalen esimiehensä rohkaisivat heitä) tutkia typpisinappianalogien mahdollista soveltuvuutta syövän kemoterapiaan vuonna 1943 Italiassa Barin kaupungissa tapahtuneen tapauksen jälkeen. sotilaat ja siviilit , jotka selvisivät altistumisesta "sinappikaasulle" , kärsivät pitkään vakavasta leukopeniasta. Itse asiassa kokeet pahanlaatuisten kasvainten kemoterapeuttisesta hoidosta typpisinappianalogeilla, ensin eläimillä ja sitten vapaaehtoisilla ihmisillä, alkoivat vuotta ennen Barin tapahtumaa vuonna 1942. Gilman ei mainitse Bari-jaksolla olevan mitään merkitystä tai vaikutusta hänen ja Goodmanin tieteelliseen tutkimukseen typpisinappianalogien kasvaimia estävästä vaikutuksesta, vaikka hän varmasti tiesi jaksosta. [3] Ja sinappikaasun kyky aiheuttaa vakavaa leukopeniaa, myelosuppressiota ja immunosuppressiota tiedettiin kauan ennen Goodmanin ja Gilmanin kokeita, vuodesta 1919 lähtien, ensimmäisen maailmansodan päättymisestä lähtien . [2]

Farmakologinen vaikutus

Erittäin myrkyllinen ja erittäin aktiivinen alkyloivaa tyyppiä oleva sytostaattinen lääke , jolla on vallitseva vaikutus leukemiasoluja vastaan ​​ja suhteellisen vähän aktiivisuutta kiinteitä kasvainsoluja vastaan .

Käyttöaiheet

Lääke on tehokas akuutissa ja kroonisessa myelo- ja lymfosyyttileukemiassa , lymfo- ja retikulosarkoomassa , lymfogranulomatoosissa , mycosis fungoidesissa, osittain pienisoluisessa keuhkosyövässä .

Tällä hetkellä sitä käytetään pääasiassa lymfogranulomatoosin hoidossa monimutkaisen hoidon järjestelmässä. Muiden kasvainten ja hemoblastoosien hoidossa sitä ei käytännössä käytetä, koska sillä ei ole etuja nykyaikaisimpiin, tehokkaampiin ja vähemmän myrkyllisiin sytostaatteihin verrattuna. Venäjällä sitä ei ole tällä hetkellä rekisteröity lääkkeeksi .

Antoreitti ja annokset

Anna mekloretamiini suonensisäisesti. Sokkitekniikalla sitä annetaan 4 päivän ajan kokonaisannoksella 0,4 mg / kg (0,1 mg / kg päivässä) tai 0,4 mg / kg kerran. Joskus he käyttävät murto-osamenetelmää: lääkettä annetaan annoksella 5-6 mg kolme kertaa viikossa; kokonaisannos (8-20 injektiota varten) on 40-120 mg.

Hoito lopetetaan, kun veren leukosyyttipitoisuus laskee arvoon 2,5 - 3 x 10 ^ 9 / l.

Mekloretamiinia voidaan myös injektoida seroosionteloihin (0,2 mg/kg 10-50 ml:ssa isotonista natriumkloridiliuosta ) kasvainsoluja sisältävän effuusion läsnä ollessa .

Mekloretamiinihoito tulee suorittaa tarkassa lääkärin valvonnassa.

Lääkettä käytettäessä saattaa esiintyä komplikaatioita ja sivuvaikutuksia, jotka liittyvät sen paikallisiin ärsyttäviin ominaisuuksiin ja yleisiin toksisiin vaikutuksiin, erityisesti hematopoieesiin .

Kun mekloretamiinia annetaan suonensisäisesti, on huolehdittava siitä, että liuos ei pääse ihon alle , koska se voi aiheuttaa infiltraatiota ja kudosnekroosia . Erittäin laimeiden mekloretamiiniliuosten tiputtamista suositellaan suuren halkaisijan laskimokatetrin kautta, joka on sijoitettu keskuslaskimoon (esimerkiksi subclavian ). Jet-injektio on myös parempi tuottaa keskuslaskimoissa eikä ääreislaskimoissa.

Jos liuos joutuu ihonalaiseen rasvakudokseen , suuri määrä isotonista natriumkloridiliuosta tulee ruiskuttaa välittömästi tähän paikkaan. Kun tunkeutuminen tapahtuu, käytetään kompressioita .

Sinun tulee olla erittäin varovainen, ettet joudu lääkkeen liuoksiin potilaan ja lääkintähenkilöstön limakalvoille ja iholle. Jos näin tapahtuu, lääke on huuhdeltava välittömästi pois runsaalla vedellä.

Ennen mekloretamiinin käyttöönottoa antiemeettinen esilääkitys on pakollinen jollakin setroniryhmän lääkkeellä, deksametasonilla ja metoklopramidilla .

Mekloretamiinihoidon aikana on tarpeen seurata verikuvan muutoksia. Vakava komplikaatio lääkkeen yliannostuksen yhteydessä voi olla luuytimen toiminnan syvä tukahduttaminen hematopoieesin jyrkän tukahdutuksen kanssa aina hematopoieettisen kudoksen aplasian ilmiöihin asti (kuolemaan johtavalla seurauksella).

Mekloretamiinin murto-annoksia hoidettaessa vaikutus leuko- ja trombosytopoieesiin on vähemmän selvä.

Muistiinpanot

1. ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W., Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT  Typpisinappihoito  // JAMA . - 1946. - Voi. 132 , nro. 3 . - s. 126-132 . - doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 .
2. ↑ 1 2 Scott RB Syövän kemoterapia - ensimmäiset kaksikymmentäviisi vuotta  (englanniksi)  // Br Med J.  : Journal. - 1970. - Voi. 4 , ei. 5730 . - s. 259-265 . - doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . — PMID 4319950 .
3. ↑ Gilman A. Typpisinapin (neopr.) ensimmäinen kliininen tutkimus   // Am J Surg .. - 1963. - V. 105 , nro 5 . - S. 574-578 . - doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . — PMID 13947966 .

Linkit

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)