AMPA-reseptori

AMPA-reseptori (α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptori, AMPAR ) on ionotrooppinen glutamaattireseptori , joka välittää nopeita kiihottavia signaaleja selkärankaisten hermoston synapseissa . Näitä reseptoreita aktivoi myös synteettinen glutamaatin analogi, aminohappo AMPA , josta ne ovat saaneet nimensä. AMPA-reseptoreita löytyy melkein kaikista aivojen rakenteista, ja niitä pidetään hermoston yleisimpinä reseptoreina. Nämä reseptorit ovat tetrameerisiä ionikanavia, jotka voivat koostua neljästä alayksiköstä [1] . AMPA-reseptorit osallistuvat joidenkin ihmisen keskushermoston sairauksien, kuten Martin-Bell-oireyhtymän , kehittymiseen, joten niiden tutkimukseen kiinnitetään paljon huomiota [2] .

Historia

Reseptorin löysi joukko tutkijoita Kööpenhaminan yliopiston farmakologisesta osastosta Tage Honorin johdolla [3] . Homotetrameerinen AMPA-reseptori, joka koostuu neljästä GluR2-alayksiköstä, oli ensimmäinen glutamaattireseptoreista, joka saatiin kiteiden muodossa [4] .

Jakelu

AMPA-reseptorit ovat lukuisia ja laajalle levinneitä reseptorityyppejä keskushermostossa . Suuria pitoisuuksia GluR1-, GluR2- ja GluR3-alayksiköitä on löydetty aivotursosta , etuaivojen aivokuoren ulkokerroksista , tyviganglioista , hajulohkoista , amygdalasta ja muista aivojen alueista. GluR4-alayksikköä löytyy pieninä pitoisuuksina monissa aivojen osissa, mutta sen pitoisuus on korkea pikkuaivoissa , talamuksessa ja selkäytimessä [5] .

Immunosaostuksella havaittiin , että AMPA-reseptorit, jotka koostuvat GluR2-alayksiköstä yhdessä GluR1:n tai GluR3:n kanssa, ilmentyvät hippokampuksen pyramidisoluissa . Joissakin pienissä neuronipopulaatioissa esiintyy homomeerisia (eli vain yhden tyyppisestä alayksiköstä koostuvia) GluR1-reseptoreita. Nämä reseptorit eroavat merkittävästi ionien läpäisevyydestä muista AMPA-reseptoreista [6] .

AMPA-reseptorigeenien ilmentyminen muuttuu ontogenian aikana . GluR2-alayksikkö ilmestyy rotan aivojen alkionkehityksen 16. päivästä alkaen , kun taas muut alayksiköt ilmestyvät paljon myöhemmin [5] . Myös GluR2-alayksiköiden suhteellinen lukumäärä voi muuttua synaptisen plastisuuden , hermokudoksen mekaanisten vaurioiden ja muiden tekijöiden vuoksi.

AMPA-reseptoreita on löydetty sekä kemiallisen synapsin postsynaptisesta että presynaptisesta kalvosta ja vähäisemmässä määrin hermosolujen plasmakalvon ekstrasynaptisista alueista . Noin 60-70 % AMPA-reseptoreiden kokonaismäärästä solussa sijaitsee pysyvästi endoplasmisen retikulumin sisällä [7] . AMPA-reseptoreita on myös neurogliasoluissa , ne ovat mukana glutamaattitoksisuuden aiheuttamassa apoptoosissa [8] . AMPA-reseptorien aktivaatio gliasoluissa voi johtaa Ca 2+ -riippuvaiseen NO-syntaasin aktivaatioon ja sitä seuraavaan syklisen GMP :n synteesiin [9] .

AMPA-reseptorin alayksiköitä koodaavat geenit [10]
Alayksikön nimen muunnelmia Geenin lokalisointi ihmisen kromosomeihin
_		 Aminohappojen lukumäärä
pitkän silmukoinnin variantissa
GluR1, GluRA, GRIA1, GluA1 5 q31.1 906
GluR2, GluRB, GRIA2, GluA2 4 q32-q33 901
GluR3, GluRC, GRIA3, GluA3 Xq25 -q26 894
GluR4, GluRD, GRIA4, GluA4 11 q22 902

Alayksiköiden rakenne ja toiminta

Kuten edellä todettiin, AMPA-reseptorit ovat rakenteellisesti tetrameerejä, jotka voivat sisältää neljän tyyppistä alayksikköä (GluR1-GluR4) eri yhdistelminä. Useimmat AMPA-reseptorit ovat heterotetrameerejä , jotka koostuvat "dimeerien dimeeristä": yksi alayksikkö kummassakin dimeerissä on yleensä GluR2 ja toinen on GluR1, GluR3 tai GluR4 [11] [12] [13] [14] . AMPA-reseptorit, jotka sisältävät GluR2-alayksiköitä, jotka sisältävät arginiinia Q/R-kohdassa (katso alla), ovat läpäisemättömiä kalsiumioneille , kun taas loput ovat läpäiseviä näille ioneille [15] .

AMPA-reseptorien alayksiköt koostuvat neljästä domeenista (rakenteelliset ja toiminnalliset alueet): ekstrasellulaarinen N-terminaalinen domeeni ( englanniksi  aminoterminaalinen domeeni, ATD ); ekstrasellulaarinen domeeni, joka sitoo ligandeja ( eng.  ligandia sitova domeeni, LBD ); transmembraanidomeeni ( TMD ) ja solunsisäinen C-terminaalinen domeeni ( karboksyyliterminaalinen domeeni, CTD ) ( katso kuvio 1) .  Alayksiköiden tetrameroituminen johtuu vastaavien alayksiköiden ligandia sitovien, transmembraanisten ja N-terminaalisten domeenien välisestä vuorovaikutuksesta [16] [17] . Reseptorien kokoonpano tapahtuu karkeassa endoplasmisessa retikulumissa [18] , jossa erityiset mekanismit varmistavat alayksiköiden oikean laskostumisen ja niiden keskinäisen järjestyksen. On osoitettu, että endoplasmisen retikulumin sisällä tapahtuu muutoksia niiden toiminnalliseen aktiivisuuteen liittyvien reseptorien konformaatiossa: ligandin ( glutamaatin ) sitoutuminen, aktivaatio, herkkyys ja muut; nämä konformaatiomuutokset voivat vaikuttaa reseptorin kuljetusprosessiin solun ulkokalvolle [18] [19] . Lisäksi niiden alayksiköiden N-terminaalisilla domeeneilla on merkittävä rooli reseptorien oligomeroitumisessa ja niiden kuljettamisessa [20] [21] . Lopullisen muodostumisen jälkeen AMPA-reseptorit vapautuvat sytoplasmaan .  

Ligandin sitomisalue

AMPA-reseptorin ligandia sitovan domeenin muodostaa kaksi solunulkoista segmenttiä, joita historiallisista syistä kutsutaan nimellä S1 ja S2 (katso kuva 2) [22] . Nämä kaksi segmenttiä muodostavat kynsimäisen rakenteen, jossa S1-segmentti sijaitsee M1-kalvosegmentin N-päässä (katso alla) muodostaa sen puolet ja segmenttien S2 välissä M3 ja M4 muodostavat toisen ( katso kuva). 2). Agonistin sitoutumiskohta sijoitetaan "kynnen" sisään kahden segmentin väliin. Eri dimeerialayksikköihin kuuluvien S1-segmenttien pintojen väliset kontaktit luovat useita lisäsitoutumiskohtia allosteerisille modulaattorimolekyyleille [4] .

Reseptoriaktivaatio alkaa agonistin sitoutumisesta ligandia sitovaan domeeniin. Glutamaatti , AMPA ja niiden analogit sisältävät rakenteita, jotka vastaavat a-amino- ja a-karboksyyliryhmiä; nämä ryhmät sitoutuvat spesifisiin aminohappotähteisiin reseptorissa (katso kuvio 1). Lisäksi AMPA-reseptorin aktivoitumisen aikana ligandimolekyylin sitoutumisesta johtuen ligandia sitovan domeenin konformaatio muuttuu. Agonistiin sitoutumisen jälkeen S1- ja S2-segmentit sulkeutuvat paljon tiukemmin kuin reseptorin ollessa vapaassa tilassa. S2-segmentti siirtyy ja aiheuttaa lyhyiden aminohappotähteiden ketjujen konformationaalisen uudelleenjärjestymisen, jotka yhdistävät ligandia sitovan domeenin ja transmembraanidomeenin; alayksiköiden transmembraanidomeenien M3-segmentit puolestaan ​​hajaantuvat ja avaavat ionikanavan solukalvoon (katso kuva 2) [23] . S1- ja S2-segmenttien liike suhteessa toisiinsa johtaa ligandia sitovan ja transmembraanidomeenin epävakaaseen tilaan. Makromolekyylin stabiilius voidaan palauttaa, jos ligandia sitovassa domeenissa oleva "kynsi" avautuu käänteisesti, mikä tapahtuu, kun ionikanava suljetaan, ja johtaa ligandi-reseptorikompleksin dissosioitumiseen. Toinen tapa palauttaa makromolekyylin stabiilisuus on muuttaa kontaktipinnan konformaatiota dimeerin muodostavien alayksiköiden välillä. Tässä tapauksessa makromolekyylin stabiilius palautuu, ligandi pysyy sitoutuneena siihen, mutta ionikanava sulkeutuu. Tätä reseptorin tilaa kutsutaan "desensibilisoiduksi": siinä ollessaan reseptori on inaktiivinen (koska ionikanava on suljettu), mutta sitä ei voida aktivoida, koska agonistin sitoutumiskohta on jo varattu [24] .

Pre-mRNA- alayksiköiden vaihtoehtoinen silmukointi voi johtaa reseptorin kahteen isoformiin, joita kutsutaan flip- ja flop-muodoiksi . Näillä muodoilla on erilainen herkkyys allosteerisille modulaattoreille, ja ne myös käyvät läpi konformaatiomuutoksia eri tavoin reseptorin aktivoitumisen, inaktivoinnin ja desensibilisaation aikana [25] [26] .

N-terminaalinen verkkotunnus

Jokaisen AMPA-reseptorin alayksikön ensimmäiset 400–450 N-terminaalista aminohappotähdettä (kuten kaikissa muissakin ionotrooppisissa glutamaattireseptoreissa) muodostavat N-terminaalisen domeenin. Ionotrooppisten glutamaattireseptorien N-terminaalisen domeenin aminohapposekvenssi on hyvin samanlainen kuin metabotrooppisten glutamaattireseptorien ligandia sitova domeeni ja joidenkin bakteerien periplasman proteiinit. On ehdotettu, että N-terminaalinen domeeni reseptorin evoluution alkuvaiheessa mukautui endogeenisten ligandien sitomiseen, mutta menetti myöhemmin tämän toiminnon [27] [28] [29] [30] [31] . Geenitekniikan menetelmiä käyttämällä luotiin suuri määrä mutantteja AMPA-reseptorialayksiköitä, joissa N-terminaalinen domeeni puuttuu kokonaan. Tällaiset alayksiköt pystyvät muodostamaan täysin toimivia reseptoreita, mutta kuten näiden kokeiden ansiosta havaittiin, N-terminaalisella domeenilla on säätelytoiminto : sen puuttuminen vaikuttaa reseptorin ionikanavan avautumisen todennäköisyyteen, inaktivoitumisnopeuteen, desensibilisaatioon. , ja muut parametrit. [20] [21] [32] [33] [34] [35] [36] . Lisäksi N-terminaalisesta domeenista on löydetty sitoutumiskohtia säätelymolekyyleille, kuten fenyylietanoliamiinille , ifenprodiilille ja pentraksiineille [37] [38] .

Transmembrane domain

AMPA-reseptorien transmembraanidomeeni koostuu neljästä transmembraanisegmentistä: M1, M2, M3 ja M4. Reseptoritutkimusten alussa tällainen transmembraanidomeenin rakenne aiheutti hämmennystä: jos aminohappoketju kulkee solukalvon läpi parillisen määrän kertoja, sen C- ja N-pään tulisi sijaita samalla puolella. kalvon; mutta samaan aikaan molekyylibiologisilla menetelmillä todettiin, että reseptorialayksikön C-terminaalinen fragmentti sijaitsee solun sisällä ja N-terminaalinen fragmentti on sen ulkopuolella. Kiista katosi, kun kävi selväksi, että M2-segmentti ei kulje kalvon läpi , vaan kaareutuu ja poistuu solunsisäiseltä puolelta (katso kuva 2) [39] .

GluR2-alayksikön sisältävien AMPA-reseptorien kyky siirtää ioneja riippuu tämän alayksikön mRNA:n transkription jälkeisestä modifikaatiosta: kodonista , joka vastaa mRNA:ssa glutamiinia (Q), joka sijaitsee proteiinissa M2:n käänteen yläosassa. segmentti (Q/R-kohta) voidaan korvata arginiinikodonilla (R) [40] . Tämä modifikaatio vaikuttaa merkittävästi ionien kuljetukseen reseptorikanavan läpi: AMPA-reseptorien Q-muoto sallii Ca 2+ -ionien kulkemisen ja voidaan estää polyamiini -ionikanavan salpaajilla ; puolestaan ​​R-muoto on käytännössä läpäisemätön kalsiumioneille ja lähes epäherkkä solunsisäisille polyamiinisalpaajille [41] . Suurin osa hermoston AMPA-reseptoreista on R-muotoa.

Reseptoritetrameerin muodostumisen aikana M2- ja M3-segmentit muodostavat itse ionikanavan. M2-segmentti muodostaa osan, joka ulottuu solukalvon sisäpuolelle; segmentti M3 - osa ulospäin; M1-segmentti, joka on ionikanavan ulkopuolella kalvon tasolla, muodostaa reseptorin transmembraanidomeenin ulkokehän; M4-segmentti muodostaa pinnan, joka on komplementaarinen viereisen alayksikön M2- ja M3-segmenttien pinnalle [4] .

C-terminaalinen verkkotunnus

AMPA-reseptorin C-terminaalinen domeeni on vähiten konservoitunut domeeni: sen primäärirakenne eroaa kaikissa alayksiköiden alatyypeissä. Tämä domeeni sisältää sitoutumiskohdan monille solunsisäisille proteiineille, jotka säätelevät reseptorien liikettä solukalvossa, niiden ioninjohtavuutta ja muita ominaisuuksia [42] . Lisäksi erityyppisten alayksiköiden C-terminaaliset domeenit voivat olla vuorovaikutuksessa erilaisten solusignalointiproteiinien kanssa : esimerkiksi GluR1-alayksikön C-terminaalinen domeeni on vuorovaikutuksessa guanosiinimonofosfaatista riippuvaisen proteiinikinaasin [43] , C-terminaalisen domeenin kanssa. GluR4 on vuorovaikutuksessa proteiinikinaasi C :n kanssa [44] . Tällainen vuorovaikutus saa aikaan reseptorien aktivoitumisen tai inaktivoinnin, kalvokuljetuksen ja muut toiminnot vasteena solunsisäisille prosesseille.

AMPA-reseptorin yhden kanavan ominaisuudet
Alayksiköt, jotka
muodostavat reseptorin 		Avautumistodennäköisyys
glutamaatin aktivoinnin yhteydessä 		Keskimääräinen
aukioloaika (ms) 		Sähkönjohtavuus (p S )
GluR1-flip 0,4-1,0 [45] [46] 0,2-0,9 [45] 8, 15, 23, 31 [45] [47] [48]
GluR2-flipQ 0,61 [49] 0,32; 1,47 [50] 7, 15, 24, 36 [50] [51]
GluR3-flip 0,82 [52]
GluR4-flip 0,77 [46] 0,14; 3.3 [53] 9, 20, 31, 45 [53] [54]

Transmembraaniset säätelyproteiinit

Keinotekoisissa heterogeenisissä järjestelmissä (sammakon oosyytit, ei-neuronaaliset soluviljelmät) ilmentävien AMPA-reseptoreiden tutkimukset ovat osoittaneet, että niiden ominaisuudet eroavat elävässä hermokudoksessa tutkittujen reseptoreiden ominaisuuksista . Tämä ero osoittaa hermokudokselle ominaisen moduloivan komponentin olemassaolon. Syyt suureen eroavaisuuksiin ominaisuuksissa tulivat selväksi transmembraanisten AMPA-reseptorin säätelyproteiinien (TARPs ) tutkimisen jälkeen .  TARP:t ovat integroituja solukalvoproteiineja, joissa on neljä transmembraanista domeenia , jotka ovat selektiivisesti vuorovaikutuksessa AMPA-reseptorien kanssa synteesin varhaisissa vaiheissa , kuljetuksen aikana, kalvoon liittämisessä ja hermosignaalien välittämisessä [54] [55] [56] . Kaksi tai neljä säätelyproteiinia liittyy kuhunkin reseptoritetrameeriin ja ovat vuorovaikutuksessa erilaisten solunsisäisten proteiinien kanssa [57] [58] . Yleisimmät TARP-tyypit (γ-2, γ-3, γ-4 ja γ-8) ovat vuorovaikutuksessa kaikkien neljän alayksikön tyypin kanssa. TARP γ-2 ( stargazin ) löydettiin ensimmäisen kerran pikkuaivoista proteiinina, jota tarvitaan AMPA-reseptorin kuljettamiseen endoplasmisesta retikulumista solukalvoon [59] . Transmembraaniset säätelyproteiinit lisäävät kuljetusfunktionsa lisäksi AMPA-reseptoreihin sitoutumalla ionikanavan johtavuutta ja sen avautumisen todennäköisyyttä, hidastavat inaktivaatiota ja herkkyyttä [54] [60] [61] .

Farmakologia

AMPA-reseptorien pääasiallinen endogeeninen ligandi on glutamaatti , joka sitoutuu "kynsimäiseen" rakenteeseen kunkin alayksikön ligandia sitovassa domeenissa (katso edellä), joten reseptorilla on neljä glutamaattia sitovaa kohtaa. Ionikanavan avautuminen tapahtuu sen jälkeen, kun agonisti on sitoutunut kahteen kohtaan, mutta sitoutuminen useampaan kohtaan lisää kanavan konduktanssia ja keskimääräistä aikaa avoimessa tilassa. Kaksi glutamaatin karboksyyli- ja yksi aminoryhmä muodostavat yhdeksän vetysidosta eri aminohappotähteiden kanssa reseptorin ligandia sitovassa domeenissa (katso kuva 3) [62] .

Agonistit

Yhdessä glutamaatin kanssa AMPA-reseptoria voivat aktivoida muut luonnolliset ja synteettiset ligandit: iboteenihappo , villardiini sekä niiden lukuisat johdannaiset sekä AMPA-johdannaiset (katso taulukko). Jotkut näistä agonisteista ovat selektiivisiä GluR1/GluR2- ja GluR3/GluR4-alayksiköille: esimerkiksi Cl-HIBO (iboteenihappojohdannainen) aktivoi GluR1:n ja GluR2:n 275 ja 1600 kertaa pienemmillä pitoisuuksilla kuin GluR3 ja GluR4, vastaavasti. Huolimatta mahdollisesta farmakologisesta erosta GluR1/GluR2:n ja GluR3/GluR4:n vaikutusten välillä, vuoteen 2011 mennessä ei kuitenkaan ollut löydetty ligandeja, jotka mahdollistaisivat yksittäisten reseptorialayksiköiden vaikutusten erottamisen.

EC 50 AMPA-reseptoriagonisteille ( μM )
Agonisti GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
L -glutamaatti 3.4-22 [63] [64] [65] [66] 6.2-296 [63] [67] [68] 1,3-35 [63] [64] [65] 560 [69]
AMRA 1,3-8,7 [65] [70] [71] 66 [68] 1,4-130 [65] [70] [71] 1.3 [71]
Kainaatti 32-34 [66] [70] 130-170 [72] 31-36 [65] [70]
Villardine 11,5 [73] 6.3 [50]
F - Willardine 0,47 [73] 0,2-0,5 [50] [74] 20.9 [74] 11,9 [74]
Br - Villardine 2,8 [73] 0,84 [50]
Minä - Villardine 33,6 [73] 1,5 [50]
Br -NIBO 14 [63] 5.4 [63] 202 [63] 39 [63]
Cl-HIBO 4,7 [75] 1,7 [75] 2700 [75] 1300 [75]
(S)-CPW399 24,9 [76] 13,9 [76] 224 [76] 34,3 [76]
(S) -ATPA 22 [77] 7,9 [77] 7,6 [77]
ACPA 1.1-11 [65] [78] 15 [78] 0,1-5 [65] [78] 1.1 [78]
(S)-4-AHCP 4,5 [79] 7.2 [79] 15 [79]
(S)-Tio-ATPA 5.2 [80] 13-40 [80] 32 [80] 20 [80]
2-Et-Tet-AMPA 42 [81] 52 [81] 18 [81] 4 [81]
(S)-2-Me-Tet-AMPA 0,16 [71] 3.4 [68] 0,014 [71] 0,009 [71]
SYM2081 132 [64] 453 [64]
Domoiinihappo 1,3 [66] 0,97 [64] 21 [64]

Kilpailevat antagonistit

Kilpailevat AMPA-reseptorin antagonistit sisältävät tavallisesti a-aminoryhmän, joka on kytketty heterosykliseen alueeseen [82] . Ensimmäiset tutkitut reseptoriantagonistit olivat kinoksaliinidionit ( en:CNQX , DNQX, NBQX). Mielenkiintoista on, että AMPA-reseptoreihin liittyvien transmembraanisten säätelyproteiinien läsnä ollessa CNQX ja DNQX (mutta ei NBQX) muuttuvat heikoiksi osittaisiksi agonisteiksi. CNQX ja DNQX aiheuttavat ligandia sitovan domeenin osittaisen kynsien sulkeutumisen, mikä on yhdenmukainen osittaisen agonistivaikutuksen käsitteen kanssa [62] . Olemassa olevan hypoteesin mukaan transmembraaniset säätelyproteiinit vaikuttavat kynsien avautumisasteeseen ja tekevät siitä riittävän indusoimaan ionikanavan avautumisen [83] . Toisin kuin kinoksaliinidionit, NS1209 ja UBP282 stabiloivat S1-S2-kompleksin "avoimmassa" tilassa kuin on tyypillistä ligandittomille reseptoreille.

Kilpailevien AMPA-reseptoriantagonistien IC50 - arvo (μM)
Antagonisti GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
CNQX 0,6 [66] 0,18 [84] 2.11 [85]
DNQX 0,25 [86] 0,45 [84] 1,66 [85] 0,19-0,49 [86]
NBQX 0,4 [87] 0,59 [78] 0,31-0,63 [78] [85] 0,1 [87]
ATPO 38 [78] 65 [78] 110 [78] 150 [78]
YM90K 1,96 [85]
NS1209 0,12 [88] 0,13 [88] 0,11 [88] 0,06 [88]
kinureenihappo 1900 [89]
LY293558 9.2 [90] 0,4-3,2 [90] [91] 32 [92] 51 [90]
UBP310 >100 [93]
ACET >100 [93]

Ei-kilpailevat antagonistit

Tärkeimmät ei-kilpailevien AMPA-reseptoriantagonistien luokat ovat 2,3-bentsodiatsepiinit (esim. GYKI-53655), hydroftalatsiinit ja tetrahydroisokinaliinit [94] . Toisin kuin CNQX ja DNQX, GYKI-53655 pysyy tehokkaana AMPA-reseptorin antagonistina myös transmembraanisten säätelyproteiinien läsnä ollessa, ja sen aktiivisuus antagonistina jopa lisääntyy [95] . On osoitettu, että GYKI-53655 sitoutuu samanaikaisesti kohtiin, jotka yhdistävät S2:n M4:ään ja S1:n M1:een [96] ; viimeinen osa on kriittinen linkki ionikanavan aukossa [4] .

IC 50 ei-kilpailevat AMPA-reseptoriantagonistit (μM)
Antagonisti GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
GYKI 52466 18-117 [97] [98] 34 [85] 22-66 [97] [98]
GYKI 53405 24 [97] 28 [97]
GYKI 53655 6 [97] 5 [97]
LY 300164 21 [99] 18 [99] 19 [99] 18 [99]
CP-465 022 0,5 [96] 0,5 [96] 0,3 [96]

Vertaansa vailla olevat antagonistit

Kilpailemattomat AMPA-reseptoriantagonistit, kuten fylantotoksiinit [100] tai kanavasalpaajat, vaativat reseptorin ionikanavan avautumaan ennen kuin ne voivat toimia; sitoutuessaan tiettyyn kohtaan kanavassa nämä aineet estävät mekaanisesti ionien kulkeutumisen sen läpi [101] . . Siten näiden antagonistien vaikutus (annos-vastekäyrä) riippuu tutkittavan kudoksen reseptorien esiaktivaatioasteesta. Reseptorin uudelleenaktivoituminen niiden sitoutumisen jälkeen tapahtuu puolestaan ​​vain agonistin vaikutuksesta, joka voi aiheuttaa ionikanavan avautumisen, joten reseptorin aktiivisuuden palautuminen tällaisille antagonisteille altistumisen jälkeen on yleensä hitaampaa kuin aikaisempien luokkien antagonisteilla.

IC50 -kilpailemattomat AMPA-reseptoriantagonistit (μM) Tiedot GluR2
-alayksiköstä on annettu sen Q-muodolle; N.D. - aine ei toimi
Antagonisti GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
Argiotoksiini 636 0,35-3,4 [102] [103] N. D. [102] 0,23 [102] 0,43 [102]
Joro-toksiini 0,04 [104] N. D. [104] 0,03 [104]
Filantotoksiini 433 0,8 [105]
Filantotoksiini 343 2.8 [103]
Filantotoksiini 56 15.3 [106]
Fylantotoksiini 74 2.8 [106]
IEM-1460 1,6 [107] N. D. [108] 1,6 [107]
IEM-1754 6.0 [107] 6.0 [107]

Allosteeriset modulaattorit

Allosteeriset modulaattorit ovat aineita, jotka muuttavat reseptorin aktiivisuutta muuttamalla inaktivaatio- ja herkkyysprosessien kulkua [109] . Agonistin sitoutuminen ligandia sitovaan domeeniin johtaa "jännityksen" ilmaantumiseen reseptoriin, joka voidaan poistaa kahdella tavalla: avaamalla ionikanava (reseptorin aktivointi) tai muuttamalla molekyylin konformaatiota. sellaiseen, jossa kanava on suljettu, mutta jossa ei ole jännitystä (reseptorin herkkyys). Ensimmäisessä tapauksessa ligandi-reseptorikompleksin dissosioitumisen jälkeen ionikanava sulkeutuu ja reseptori siirtyy rentoutuneeseen konformaatioon (katkos). Positiivisten AMPA-reseptorin modulaattoreiden (esim. pirasetaami [110] ) sitoutuminen ligandia sitovaan domeeniin johtaa reseptorin siirtymisen energiaan stressittömään tilaan sen jälkeen, kun se on sitoutunut agonistiin. Siten modulaattorit estävät reseptorin herkkyyden heikkenemisen. Jotkut modulaattoreista pystyvät myös hidastamaan tai kiihdyttämään agonisti-reseptorikompleksin dissosiaatiota ja siten moduloimaan inaktivaatioprosessia.

Tärkein parametri, joka määrittää eron allosteeristen modulaattoreiden välillä, on juuri niiden toimintamekanismi. Anirasetaami erityisesti hidastaa inaktivaatioprosessia, mutta ei vaikuta agonistien tehoon; fi:PEPA tehostaa AMPA-reseptorien toimintaa, vähentää herkkyyttä, mutta ei vaikuta inaktivaatioon; syklotiatsidi lisää agonistien affiniteettia [111] . Yhdiste LY404187 puolestaan ​​stabiloi AMPA-reseptorin avoimessa tilassa sen jälkeen, kun se on sitoutunut agonistiin, eikä vaikuta sen herkistymisen nopeuteen. Lisäksi tämä yhdiste todennäköisesti mahdollistaa desensitisoitujen reseptorien siirtymisen avoimeen tilaan joko suoraan tai välimuotoisen desensitisoidun ja/tai suljetun konformaation kautta [112] . Jotkut yhdisteet (esimerkiksi CX614) estävät samanaikaisesti sekä herkkyys- että inaktivointiprosessia tuntemattomalla mekanismilla [113] . Allosteeristen modulaattorien vahvuus voi riippua reseptorin silmukointivarianteista, joiden kanssa ne ovat vuorovaikutuksessa. Esimerkiksi syklotiatsidi estää lähes täysin reseptorin flip-variantin herkkyyden heikkenemisen, mutta se on vain kohtalaisen aktiivinen, kun se on sitoutunut floppivarianttiin [52] .

Aktivointi ja inaktivointi

Aktivoinnin ja inaktivoinnin nopeus on yksi reseptorin avainominaisuuksista synapsien fysiologiassa , synaptisessa plastisuudessa ja hermoimpulssien muodostuksessa. Aktivaation ja inaktivoinnin ominaisuudet vaihtelevat riippuen reseptorin muodostavista alayksiköistä, niiden silmukointivarianteista, säätelyproteiinien läsnäolosta ja muista tekijöistä. Verrattuna muun tyyppisiin ionotrooppisiin glutamaattireseptoreihin ( NMDA-reseptorit , kainaattireseptorit ), AMPA-reseptoreille on ominaista nopea aktivaatio, inaktivoituminen ja herkkyys. Tämä mahdollistaa kalvovirtojen moduloinnin suuremmalla ajallisella resoluutiolla, mikä muuttaa hermosignaalin ominaisuuksia millisekunnissa [114] .

Kineettiset indikaattorit (ms) AMPA-reseptorin vaikutuksesta sen aktivoitumiseen glutamaatilla
Alayksiköt, jotka
muodostavat reseptorin 		- inaktivointi - desensibilisaatio - elpyminen
GluR1-flip 0,7-1,2 [25] [26] [115] [116] 2,5-4,1 [25] [26] [115] [116] [117] 111-147 [26] [115] [118]
GluR1-flop 0,86-1,3 [25] [26] [115] [116] [119] 3.2-4.2 [25] [26] [115] [116] [117] [119] 147-155 [26] [115] [119]
GluR2-flipQ 0,62-1,1 [49] [116] 5,9-9,9 [49] [116] [117] 11.7 [49]
GluR2-flopQ 0,54-0,9 [49] [116] 1,2-1,9 [49] [116] [117] 31,3 [49]
GluR3-flip 0,56 [52] 3,0-5,1 [25] [52] [117] [120] 15-70 [52] [121]
GluR3-flop 0,63-1,05 [52] [119] 1,1-2,8 [25] [52] [116] [117] [119] [120] 55-142 [52] [108] [120]
GluR4-flip 0,6 [25] 3.6-5.1 [25] [117] 6-21 [118] [121]
GluR4-flop 0,6 [25] 0,9 [25] [117] 31-43 [121]
GluR1-flip/GluR2-flip 5.1 [25] 28-67 [25]
GluR3-flip/GluR2-flip 4.9 [25] 15-26 [25]

AMPA-reseptorien rooli synaptisessa plastisuudessa

Synaptinen plastisuus  on ilmiö, jossa synapsin voimakkuus muuttuu vastauksena sen omaan toimintaan tai muihin signaaleihin. Pitkäaikainen synaptinen potentioiminen ja pitkäaikainen synaptinen suppressio ovat tunnettuja synaptisen plastisuuden muotoja, jotka perinteisesti yhdistetään muistin ja unohtamisen mekanismeihin. AMPA-reseptoreilla on tärkeä rooli näissä kahdessa prosessissa.

Rooli pitkäaikaisessa synaptisessa tehostuksessa

Pitkäaikainen synaptinen potentiaatio  on kahden hermosolun välisen synaptisen transmission lisääntyminen, joka tapahtuu lyhyen synapsin aktiivisuuden jälkeen ja voi kestää vähintään useita tunteja. Pitkäaikainen synaptinen potentioiminen glutamaattisynapseissa riippuu sekä presynaptisten (glutamaatin vapautuminen) että postsynaptisten (muutos glutamaattireseptorien lukumäärässä) kalvojen ominaisuuksista. Pitkäaikaista potentiaatiota pidetään yhtenä muistin muodostumisen ja hallinnan mekanismeista . On osoitettu, että AMPA-reseptoreilla on tärkeä rooli pitkäaikaisen tehostumisen vaikutuksen muodostumisessa ja että niiden pitoisuus synaptisella alueella kasvaa tässä tapauksessa [122] .

Ionimekanismi

AMPA-reseptorien rooli pitkäaikaisen tehostamisen nopean komponentin muodostumisessa on seuraava. Presynaptisesta neuronista vapautuva glutamaatti sitoutuu useisiin ionikanavareseptoreihin, erityisesti AMPA- ja NMDA-reseptoreihin. Sitoutuminen ligandiin johtaa AMPA-reseptorikanavien avautumiseen, mikä mahdollistaa natriumionien kulkeutumisen soluun, mikä johtaa solukalvon depolarisaatioon. Toisaalta NMDA-reseptorit eivät avaudu pitkäaikaisen voimistumisen prosessin alussa, koska niiden ionikanava on estetty magnesiumionien vaikutuksesta kalvopotentiaalin normaaleissa arvoissa . Mutta koska natrium-ionit virtaavat AMPA-reseptorien kautta, kalvopotentiaali laskee niin paljon, että se riittää vapauttamaan magnesiumia NMDA-reseptoreista ja avaamaan niiden ionikanavia. Toisin kuin AMPA-reseptorit, NMDA-reseptorit päästävät paitsi natriumin myös kalsiumionien läpi. Soluihin pääsevä kalsium välittää AMPA-reseptorien vaikutuksia: se johtaa erityisesti kalmoduliinista riippuvaisen proteiinikinaasi II (CaMKII) -entsyymin fosforylaatioon , mikä aiheuttaa AMPA-reseptorin alayksiköiden fosforylaatiota ja lisää ionikanavien johtavuutta. AMPA-reseptorikanavien ioninjohtavuuden lisääntyminen johtaa natriumin aktiiviseen sisäänpääsyyn soluun, jolloin syntyy positiivinen palaute (kuva 4).

Kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi II pystyy käynnistämään useita erilaisia ​​reittejä AMPA-reseptoreiden kuljettamiseksi ulommalle perisynaptiselle kalvolle. Ensinnäkin se fosforyloi suoraan synapsiin liittyvää proteiinia 97 (SAP97 )  [ 123] , joka yhdessä myosiini -VI:n kanssa sitoutuu AMPA-reseptorin alayksiköiden C-terminaalisiin alueisiin. Kalmoduliiniriippuvaisella proteiinikinaasi II:lla tapahtuneen fosforylaation jälkeen tämä kompleksi kuljetetaan perisynaptiselle kalvolle [124] . Toiseksi kuljetuksen aktivointi MAPK - riippuvaista reittiä pitkin on mahdollista. Tässä tapauksessa kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi II aktivoi Ras -proteiineja , jotka puolestaan ​​aktivoivat p42/44 MAPK:n ( mitogeenilla aktivoidut proteiinikinaasit ), mikä johtaa AMPA-reseptorien kuljetukseen ja liittämiseen synaptiseen kalvoon [125] .

Kuljetus postsynaptiseen tiivistykseen

Kun AMPA-reseptori saapuu solukalvon perisynaptisille alueille CaMKII- tai MAPK-riippuvaista reittiä pitkin, reseptorit siirtyvät kohti postsynaptista tiivistymistä . Yksi tämän prosessin mahdollisista mekanismeista on AMPA-reseptorien suora lateraalinen kuljetus perisynaptisesta kalvosta postsynaptiseen paksuuntumiseen pitkän aikavälin tehostumisen aikana [126] . Toinen mahdollinen kuljetusmekanismi on reseptorien sieppaus ekstrasynaptisissa kohdissa ja niiden siirtäminen synapsiin solun sisällä olevissa vesikkeleissä [127] . Pitkän aikavälin potentioinnissa tapahtuu molempia kuvattuja prosesseja, mutta vain reseptorien lateraalinen kuljetus solukalvossa lisää suoraan niiden määrää postsynaptisessa tiivistymisessä. Vesikulaarinen kuljetus puolestaan ​​varmistaa uusien AMPA-reseptorien osien syöttämisen perisynaptiselle alueelle, josta ne voidaan kuljettaa edelleen postsynaptiseen tiivistymiseen [128] . On tunnistettu useita proteiineja, jotka ovat kriittisiä reseptorikuljetukselle. Esimerkiksi SAP97-proteiinin lisääntynyt synteesi johtaa AMPA-reseptorien aktiivisempaan liikkumiseen synapseihin kuin normaaleissa olosuhteissa [129] . Muita proteiineja, joiden aktiivisuus vaikuttaa AMPA-reseptorien kalvokuljetukseen, ovat myosiini ja kalsiumista riippuvaiset motoriset proteiinit [130] .

Rooli pitkäaikaisessa synaptisessa tukahduttamisessa

Pitkäaikainen synaptinen suppressio ( englanniksi  Long-term Depression, LTD ) on synaptisen siirtymisen väheneminen kahden hermosolun välillä synapsin aktiivisuuden jälkeen. Tämä prosessi on vastakohta pitkäaikaiselle synaptiselle potentiaatiolle. Pitkäaikaisen synaptisen suppression muodostumiseen liittyy AMPA-reseptorien määrän väheneminen dendriittien postsynaptisilla alueilla klatriinista ja kalsineuriinista riippuvaisten mekanismien avulla. Myös tässä tapauksessa reseptorien kuljetus tapahtuu eri mekanismin mukaan kuin pitkäaikaisessa potentioinnissa. Signaali AMPA-reseptorin endosytoosin alkamisesta on kalsiumin pääsy solunulkoisesta väliaineesta NMDA-reseptorin kautta , Ca 2+ -ionit aktivoivat fosfataaseja ja kalsineuriinia . Endosytoosin laukeaminen riippuu myös jänniteriippuvaisista kalsiumkanavista , ja AMPA-reseptorin endosytoosia aiheuttaa todennäköisesti solunsisäisen kalsiumpitoisuuden nousu, riippumatta spesifisestä mekanismista [7] . Vaikka fosfataasien estolla ei juuri ole vaikutusta reseptorin endosytoosiin, kalsineuriinantagonistien lisääminen estää sitä merkittävästi [131] .

Postsynaptisella alueella kalsineuriini on kosketuksissa proteiinikompleksin kanssa, joka suorittaa endosytoosia . Tämä kompleksi on kalvoalueen alla sijaitseva klatriiniryhmä, joka sisältää AMPA-reseptoreita sekä proteiineja, jotka suorittavat reseptorin endosytoosia (erityisen tehokasta, jos ne sisältävät GluR2- ja/tai GluR3-alayksikön). Kalsineuriinin aktivoituminen saa aikaan dynamiini- GTPaasin aktivoitumisen , mikä johtaa klatriiniryhmän liikkumiseen soluun ja solunsisäisen rakkulan muodostumiseen [132] . Sytoplasmaan siirtyneet AMPA-reseptorit hajoavat edelleen lysosomeissa tai siirretään takaisin solukalvolle perisynaptisella vyöhykkeellä PICK1- ja PKC-proteiinien vaikutuksesta (katso kuva 5) [133] [134] .

Muistiinpanot

  1. ↑ Nakagawa T. AMPA-reseptorien biokemia, ultrarakenne ja alayksiköiden kokoamismekanismi  //  Mol Neurobiol. : päiväkirja. - 2010. - Vol. 42 . - s. 161-184 . — PMID 21080238 .
  2. ↑ Bowie D. Ionotrooppiset glutamaattireseptorit ja keskushermoston häiriöt  (neopr.)  // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2008. - T. 7 . - S. 129-143 . - doi : 10.1007/s12035-010-8149-x . — PMID 18537642 .
  3. ↑ Honore T., Lauridsen J., Krogsgaard-Larsen P. [3H]AMPA:n, glutamiinihapon rakenteellisen analogin, sitoutuminen rotan aivojen kalvoihin  //  Journal of Neurochemistry : päiväkirja. - 1982. - Voi. 38 , ei. 1 . - s. 173-178 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x . — PMID 6125564 .
  4. ↑ 1 2 3 4 Sobolevsky AI; Rosconi MP ja Gouaux E. AMPA-alatyypin glutamaattireseptorin röntgenrakenne, symmetria ja mekanismi  (englanti)  // Nature : Journal. - 2009. - Vol. 462 . - s. 745-756 . - doi : 10.1038/luonto08624 .
  5. ↑ 12 Allen Brain Atlas . Haettu 3. toukokuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 24. syyskuuta 2018.
  6. ↑ Dingledine R; Borges K., Bowie D., et ai. Glutamaattireseptori-ionikanavat   // Pharmacol Rev : päiväkirja. - 1999. - Voi. 51 , no. 1 . - s. 7-61 . Arkistoitu alkuperäisestä 1. maaliskuuta 2012.
  7. ↑ 12 Carroll RC; Beattie EC, Xia H., Luscher C., Altschuler Y., Nichol RA, Malenka RC ja Zastrow M. Ionotrooppisten glutamaattireseptorien dynamiinnista riippuva endosytoosi  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : päiväkirja. - 1999. - Voi. 96 , no. 24 . - P. 14112-14117 . - doi : 10.1073/pnas.96.24.14112 .
  8. ↑ Matute C; Domercq M., Sánchez-Gómez MV Glutamaattivälitteinen gliavaurio: mekanismit ja kliininen merkitys  (englanniksi)  // Glia : Journal. - 2006. - Voi. 53 . - s. 212-224 . - doi : 10.1002/glia.20275 .
  9. ↑ Baltrons M.A.; García A. AMPA-reseptorit kytkeytyvät typpioksidin/syklisen GMP-reittiin pikkuaivojen astrogliasoluissa  (englanniksi)  // Eur J Neurosci. : päiväkirja. - 1997. - Voi. 9 , ei. 11 . - s. 2497-2501 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.1997.tb01667.x .
  10. ↑ Collingridge G.L.; Olsen RW, Peters J. ja Spedding M. Ligandiporttikanavien nimistö ( neopr  .)  // Neuropharmacology . - 2009. - T. 56 , nro 1 . - S. 2-5 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.06.063 .
  11. ↑ Shi S.H.; Hayashi Y., Petralia RS, et ai. AMPA-reseptorien nopea toimitus selkärangassa ja uudelleenjakautuminen synaptisen NMDA-reseptorin aktivoinnin jälkeen  (englanniksi)  // Science : Journal. - 1999. - Voi. 284 , nro. 5421 . - P. 1811-1816 . - doi : 10.1016/S0166-2236(02)02270-1 .
  12. ↑ Mayer ML Glutamaattireseptori-ionikanavat  (epämääräinen)  // Curr Opin Neurobiol. - 2005. - T. 15 , nro 3 . - S. 282-288 . - doi : 10.1016/j.conb.2005.05.004 .
  13. ↑ Laulu I; Huganir RL AMPA-reseptorien säätely synaptisen plastisuuden aikana  (englanniksi)  // Trends Neurosci : päiväkirja. - 2002. - Voi. 25 , ei. 11 . - s. 578-588 . - doi : 10.1016/S0166-2236(02)02270-1 .
  14. ↑ Greger IH; Ziff EB, Penn AC AMPA-reseptorialayksikkökokoonpanon molekyylideterminantit  //  Trends Neurosci : päiväkirja. - 2007. - Voi. 30 , ei. 8 . - s. 407-416 . - doi : 10.1016/j.tins.2007.06.005 .
  15. ↑ Liu S; Lau L., Wei J., Zhu D., Zou S., Sun HS, Fu Y., Liu F., Lu Y. Ca(2+)-läpäisevien AMPA-reseptorikanavien ilmentyminen käynnistää solukuoleman ohimenevässä etuaivojen iskemiassa  ( englanti)  // Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2004. - Voi. 43 , no. 1 . - s. 43-55 . - doi : 10.1016/j.neuron.2004.06.017 . Arkistoitu alkuperäisestä 8. kesäkuuta 2017.
  16. ↑ Mansour M; Nagarajan N., Nehring RB, Clements JD ja Rosenmund C. Heteromeeriset AMPA-reseptorit yhdistyvät edullisella alayksikön stoikiometrialla ja  tilajärjestelyllä //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2001. - Voi. 32 . - s. 841-853 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00520-7 .
  17. ↑ Kim K.S.; Yan D., Tomita S. AMPA-reseptorin ja transmembraanisen AMPA-reseptorin säätelyproteiinikompleksin kokoonpano ja stoikiometria  (englanniksi)  // J Neurosci. : päiväkirja. - 2010. - Vol. 30 , ei. 3 . - P. 1064-1072 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00520-7 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. heinäkuuta 2015.
  18. ↑ 12 Greger IH; Khatri L., Ziff EB RNA:n muokkaus arg607:ssä kontrolloi AMPA-reseptorin poistumista endoplasmisesta  retikulumista //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2002. - Voi. 34 , no. 5 . - s. 759-772 . - doi : 10.1016/S0896-6273(02)00693-1 .
  19. ↑ Penn AC; Williams SR- ja Greger IH Gating-liikkeet ovat AMPA-reseptorin erittymisen taustalla endoplasmisesta retikulumista  //  EMBO J : päiväkirja. - 2008. - Voi. 27 , ei. 22 . - P. 3056-3068 . - doi : 10.1038/emboj.2008.222 .
  20. ↑ 1 2 Ayalon G; Segev E., Elgavish S. ja Stern-Bach Y. Kaksi aluetta ionotrooppisen glutamaattireseptorin 3 N-terminaalisessa domeenissa muodostavat alayksikön oligomerointirajapinnat, jotka ohjaavat alatyyppispesifistä reseptorikokoonpanoa  (englanniksi)  // J Biol Chem  : Journal. - 2005. - Voi. 280 , no. 15 . - P. 15053-15060 . - doi : 10.1074/jbc.M408413200 .
  21. ↑ 1 2 Kuusinen A; Abele R., Madden DR ja Keinänen K. Alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptorialayksikön GluRD:n ektodomeenin oligomerointi ja ligandia sitovat ominaisuudet  // J  Biol  : Journal. - 1999. - Voi. 274 , nro. 41 . - P. 28937-28943 . doi : 10.1074 / jbc.274.41.28937 .
  22. ↑ Stern-Bach Y; Bettler B., Hartley M., Sheppard PO, O'Hara PJ ja Heinemann SF Glutamaattireseptorien agonistiselektiivisyyden määrittelee kaksi domeenia, jotka liittyvät rakenteellisesti bakteerien aminohappoja sitoviin  proteiineihin //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 1994. - Voi. 13 , ei. 6 . - s. 1345-1357 . - doi : 10.1016/0896-6273(94)90420-0 .
  23. ↑ Hansen KB; Yuan H. ja Traynelis SF AMPA-reseptorin aktivoinnin, desensibilisoinnin ja deaktivoinnin rakenteelliset näkökohdat  (englanniksi)  // Curr Opin Neurobiol : Journal. - 2007. - Voi. 17 , ei. 3 . - s. 281-288 . - doi : 10.1016/j.conb.2007.03.014 .
  24. ↑ Weston MS; Schuck P., Ghosal A., Rosenmund C. ja Mayer ML Konformaatiorestriktio estää glutamaattireseptorin herkkyyden  vähentämisen (englanniksi)  // Nat Struct Mol Biol  : Journal. - 2006. - Voi. 13 . - s. 1120-1127 . doi : 10.1038 / nsmb1178 .
  25. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Mosbacher J; Schoepfer R., Monyer H., Burnashev N., Seeburg PH ja Ruppersberg JP Molekyylideterminantti submillisekunnin desensibilisaatiolle glutamaattireseptoreissa  (Rom.)  // Science. - 1994. - T. 266 , nro. 5187 . - s. 1059-1062 . - doi : 10.1126/tiede.7973663 .
  26. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Osa KM; Fleck MW ja Mayer ML AMPA-reseptorin flip/flop mutantit, jotka vaikuttavat syklotiatsidin, anirasetaamin ja tiosyanaatin aiheuttamaan deaktivaatioon, desensibilisaatioon ja modulaatioon  //  J Neurosci : päiväkirja. - 1996. - Voi. 16 , ei. 21 . - P. 6634-6647 .
  27. ↑ Paoletti P; Perin-Dureau F., Fayyazuddin A., Le Goff A., Callebaut I. ja Neyton J. Sinkkiä sitovan n-terminaalisen moduloivan domeenin molekyyliorganisaatio NMDA-reseptorin  alayksikössä //  Neuron. - Cell Press , 2000. - Voi. 28 , ei. 3 . - s. 911-925 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00163-X .
  28. ↑ Clayton A; Siebold C., Gilbert RJ, Sutton GC, Harlos K., McIlhinney RA, Jones EY ja Aricescu AR  GluR2 :n aminoterminaalisen domeenin kristallirakenne tarjoaa oivalluksia ionotrooppisten glutamaattireseptorien arkkitehtuuriin ja kokoonpanoon  // J Mol Biol : päiväkirja. - 2009. - Vol. 392 , no. 5 . - s. 1125-1132 . - doi : 10.1016/j.jmb.2009.07.082 .
  29. ↑ JinR; Singh SK, Gu S., Furukawa H., Sobolevsky AI, Zhou J., Jin Y. ja Gouaux E. GluR2:n aminoterminaalisen domeenin kristallirakenne ja assosiaatiokäyttäytyminen  //  EMBO J : päiväkirja. - 2009. - Vol. 28 , ei. 12 . - P. 1812-1823 . - doi : 10.1038/emboj.2009.140 .
  30. ↑ Karakas E; Simorowski N. ja Furukawa H. NMDA-reseptorin NR2B-alayksikön sinkkiin sitoutuneen aminoterminaalisen domeenin  rakenne //  EMBO J : päiväkirja. - 2009. - Vol. 28 , ei. 24 . - P. 3910-3920 . - doi : 10.1038/emboj.2009.338 .
  31. ↑ Kumar J; Schuck P., Jin R. ja Mayer ML GluR6-alatyypin glutamaattireseptori-ionikanavien N-terminaalinen domeeni  (englanniksi)  // Nat Struct Mol Biol  : Journal. - 2009. - Vol. 16 , ei. 6 . - s. 631-638 . - doi : 10.1038/nsmb.1613 .
  32. ↑ Leuschner W.D.; ja Hoch W. Alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptorin alayksiköiden alatyyppispesifistä kokoonpanoa välittävät niiden N-terminaaliset domeenit  // J Biol Chem  : Journal  . - 1999. - Voi. 274 , nro. 24 . - P. 16907-16916 . doi : 10.1074 / jbc.274.24.16907 .
  33. ↑ Ayalon G; ja Stern-Bach Y. AMPA- ja kainaattireseptorien toiminnallista kokoonpanoa välittävät useat erilliset proteiini-proteiini-  vuorovaikutukset //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2001. - Voi. 31 , ei. 1 . - s. 103-113 . - doi : 10.1016/S0896-6273(01)00333-6 .
  34. ↑ Meddows E; Le Bourdelles B., Grimwood S., Wafford K., Sandhu S., Whiting P. ja McIlhinney RA N-metyyli-D-  aspartaattireseptorien kokoonpanossa tärkeiden molekyylideterminanttien tunnistaminen  // J Biol Chem  : Journal . - 2001. - Voi. 276 , nro. 22 . - P. 18795-18803 . - doi : 10.1074/jbc.M101382200 .
  35. ↑ Gielen M; Siegler Retchless B., Mony L., Johnson JW ja Paoletti P. NMDA-reseptoriaktiivisuuden differentiaalisen säätelyn mekanismi NR2-alayksiköillä  //  Nature: Journal. - 2009. - Vol. 459 , no. 7247 . - s. 703-707 . - doi : 10.1038/luonto07993 .
  36. ↑ Yuan H; Hansen KB, Vance KM, Ogden KK ja Traynelis SF NMDA-reseptorin toiminnan säätely NR2-alayksikön aminoterminaalisella domeenilla  // J  Neurosci : päiväkirja. - 2009. - Vol. 29 , ei. 39 . - P. 12045-12058 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1365-09.2009 .
  37. ↑ O'Brien RJ; Xu D., Petralia RS, Steward O., Huganir RL ja Worley P. AMPA-reseptorien synaptinen klusterointi ekstrasellulaarisen välittömän varhaisen geenituotteen Narp avulla  //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 1999. - Voi. 23 , ei. 2 . - s. 309-323 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)80782-5 .
  38. ↑ Sia GM; Béïque JC, Rumbaugh G., Cho R., Worley PF ja Huganir RL AMPA-reseptorin GluR4-alayksikön N-terminaalisen domeenin vuorovaikutus neuronaalisen pentraksiinin NP1 kanssa välittää GluR4-synaptista rekrytointia  (englanniksi)  // Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2007. - Voi. 55 , nro. 1 . - s. 87-102 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.06.020 .
  39. ↑ Holmann M; Maron C. ja Heinemann S. N-glykosylaatiokohdan merkitseminen ehdottaa kolmen transmembraanisen domeenin topologiaa glutamaattireseptorille GluRI  //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 1994. - Voi. 13 , ei. 6 . - s. 1331-1343 . - doi : 10.1016/0896-6273(94)90419-7 .
  40. ↑ Bass BL RNA:n muokkaaminen RNA:han vaikuttavien adenosiinideaminaasien toimesta  //  Annu Rev Biochem : päiväkirja. - 2002. - Voi. 71 . - s. 817-846 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135501 .
  41. ↑ Panchenko V.A.; Glasser CR, Partin KM ja Mayer ML Aminohapposubstituutiot rotan glutamaattireseptorien huokosissa paikoissa, jotka vaikuttavat polyamiinien estoon  // J  Physiol : päiväkirja. - 1999. - Voi. 520 , no. 2 . - s. 337-357 . - doi : 10.1111/j.1469-7793.1999.t01-1-00337.x .
  42. ↑ Uchino S; Wada H., Honda S., Nakamura Y., Ondo Y., Uchiyama T., Tsutsumi M., Suzuki E., Hirasawa T. ja Kohsaka S. Post-synaptic density-95/Dlg/ZO- suora vuorovaikutus 1 domeenin sisältävä synaptinen molekyyli Shank3 GluR1-alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptorin kanssa  // J  Neurochem : päiväkirja. - 2006. - Voi. 97 , no. 4 . - s. 1203-1214 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03831.x .
  43. ↑ Serulle Y; Zhang S., Ninan I., Puzzo D., McCarthy M., Khatri L., Arancio O. ja Ziff EB GluR1-cGKII-vuorovaikutus säätelee AMPA-reseptoriliikennettä  (englanniksi)  // Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2007. - Voi. 56 , nro. 4 . - s. 670-688 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.09.016 .
  44. ↑ Correia SS; Duarte CB, Faro CJ, Pires EV ja Carvalho AL Proteiinikinaasi C gamma liittyy suoraan GluR4-alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionaattireseptorin alayksikköön. Vaikutus reseptorin fosforylaatioon  (englanniksi)  // J Biol Chem  : Journal. - 2003. - Voi. 278 , no. 8 . - P. 6307-6313 . - doi : 10.1074/jbc.M205587200 .
  45. ↑ 1 2 3 Banke TG; Bowie D., Lee H., Huganir RL, Schousboe A. ja Traynelis SF GluR1 AMPA -reseptorin toiminnan säätely cAMP-riippuvaisella proteiinikinaasilla  // J  Neurosci : päiväkirja. - 2000. - Voi. 20 , ei. 1 . - s. 89-102 . Arkistoitu alkuperäisestä 19. toukokuuta 2017.
  46. ↑ 12 Robert A; Irizarry SN:n, Hughes TE:n ja Howe JR: n alayksiköiden vuorovaikutukset ja AMPA-reseptorin herkkyys   // J Neurosci : päiväkirja. - 2001. - Voi. 21 , ei. 15 . - P. 5574-5586 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. toukokuuta 2017.
  47. ↑ Derkach V; Barria A. ja Soderling TR Ca 2+  / kalmoduliinikinaasi II parantaa alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionaattityyppisten glutamaattireseptorien kanavan johtavuutta  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Amerikka  : lehti. - 1999. - Voi. 96 , no. 6 . - P. 3269-3274 . - doi : 10.1073/pnas.96.6.3269 .
  48. ↑ Prieto ML; ja Wollmuthin LP Gating -moodit AMPA-reseptoreissa  // J  Neurosci : päiväkirja. - 2010. - Vol. 30 , ei. 12 . - P. 4449-4459 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.5613-09.2010 .
  49. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Koike M; Tsukada S., Tsuzuki K., Kijima H. ​​ja Ozawa S. GluR2 AMPA -reseptorikanavien kineettisten ominaisuuksien säätely vaihtoehtoisella silmukoinnin avulla  // J  Neurosci : päiväkirja. - 2000. - Voi. 20 , ei. 6 . - s. 2166-2174 . Arkistoitu alkuperäisestä 19. toukokuuta 2017.
  50. ↑ 1 2 3 4 5 6 Jin R; Banke TG, Mayer ML, Traynelis SF ja Gouaux E. Rakenteellinen perusta osittaiselle agonistitoiminnalle ionotrooppisissa glutamaattireseptoreissa  (englanniksi)  // Nat Neurosci  : Journal. - 2003. - Voi. 6 . - s. 803-810 . - doi : 10.1038/nn1091 .
  51. ↑ Zhang W; Cho Y., Lolis E. ja Howe JR Rakenteelliset ja yksikanavaiset tulokset osoittavat, että ligandia sitovan domeenin sulkeutumis- ja avautumisnopeudet vaikuttavat suoraan AMPA-reseptorin portitukseen  // J  Neurosci : päiväkirja. - 2008. - Voi. 28 , ei. 4 . - s. 932-943 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. toukokuuta 2017.
  52. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Sekiguchi M; Nishikawa K., Aoki S. ja Wada K. A desensibilisaatioselektiivinen AMPA-tyypin glutamaattireseptorien tehostaja  (englanniksi)  // Br J Pharmacol : päiväkirja. - 2002. - Voi. 136 , nro. 7 . - s. 1033-1041 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0704804 .
  53. ↑ 12 Swanson GT; Kamboj SK ja Cull-Candy SG Rekombinanttien AMPA-reseptorien yksikanavaiset ominaisuudet riippuvat RNA:n muokkauksesta, silmukointimuuntelusta ja alayksiköiden koostumuksesta  // J  Neurosci : päiväkirja. - 1997. - Voi. 17 , ei. 1 . - s. 58-69 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. toukokuuta 2017.
  54. ↑ 1 2 3 Tomita S; Adesnik H., Sekiguchi M., Zhang W., Wada K., Howe JR, Nicoll RA ja Bredt DS Stargazin moduloi AMPA-reseptorin portitusta ja salakuljetusta erillisillä aloilla  (englanniksi)  // Nature : Journal. - 2005. - Voi. 435 . - s. 1052-1058 . - doi : 10.1038/luonto03624 .
  55. ↑ Tomita S; Fukata M., Nicoll RA ja Bredt DS Stargazin-like TARP:ien dynaaminen vuorovaikutus synapseissa pyörivien AMPA-reseptorien kanssa  (englanniksi)  // Science : Journal. - 2004. - Voi. 303 , no. 5663 . - s. 1508-1511 . - doi : 10.1126/tiede.1090262 .
  56. ↑ Vandenberghe W; Nicoll RA ja Bredt DS Stargazin ovat AMPA-reseptorin apualayksikkö. (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2005. - Voi. 102 , no. 2 . - s. 485-490 . - doi : 10.1073/pnas.0408269102 .
  57. ↑ Milstein AD; ja Nicoll. Synaptisen AMPA-reseptorin salakuljetuksen ja portituksen TARP-modulaatio riippuu useista solunsisäisistä domeeneista  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal  . - 2009. - Vol. 106 , nro. 27 . - P. 11348-11351 . - doi : 10.1073/pnas.0905570106 .
  58. ↑ Sager C; Terhag J., Kott S. ja Hollmann M. Transmembraanisten alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionaatti (AMPA) -reseptorin säätelyproteiinien C-terminaaliset domeenit eivät ainoastaan ​​helpota ihmiskauppaa, vaan ovat myös AMPA:n tärkeimpiä modulaattoreita reseptoritoiminto  (englanniksi)  // J Biol Chem  : Journal. - 2009. - Vol. 284 , nro. 47 . - P. 32413-32424 . - doi : 10.1074/jbc.M109.039891 .
  59. ↑ Chen L; Chetkovich DM, Petralia RS, Sweeney NT, Kawasaki Y., Wenthold RJ, Bredt DS ja Nicoll RA Stargazin säätelee AMPA-reseptorien synaptista kohdistusta kahdella erillisellä mekanismilla  (englanniksi)  // Nature : Journal. - 2000. - Voi. 408 . - s. 936-943 . - doi : 10.1038/35050030 .
  60. ↑ Yamazaki M; Ohno-Shosaku T., Fukaya M., Kano M., Watanabe M. ja Sakimura K. Stargazinin uusi vaikutus AMPA-reseptoriaktiivisuuden tehostajana  //  Neurosci Res: Journal. - 2004. - Voi. 50 , ei. 4 . - s. 369-374 . - doi : 10.1016/j.neures.2004.10.002 .
  61. ↑ Priel A; Kolleker A., ​​​​Ayalon G., Gillor M., Osten P. ja Stern-Bach Y. Stargazin vähentää herkkyyttä ja hidastaa AMPA-tyyppisten glutamaattireseptorien deaktivoitumista  (englanniksi)  // J Neurosci : päiväkirja. - 2005. - Voi. 25 , ei. 10 . - P. 2682-2686 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4834-04.2005 .
  62. ↑ 1 2 Armstrong N; ja Gouaux E. Mekanismit AMPA-herkän glutamaattireseptorin aktivaatioon ja antagonismiin: GluR2- ligandia sitovan ytimen  kiderakenteet //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2000. - Voi. 28 , ei. 1 . - s. 165-181 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00094-5 .
  63. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Coquelle T; Christensen JK, Banke TG, Madsen U., Schousboe A. ja Pickering DS Agonistien erottelu AMPA-reseptorin  alatyyppien välillä  // Neuroreport : päiväkirja. - 2000. - Voi. 11 , ei. 12 . - s. 2643-2648 . Arkistoitu alkuperäisestä 4. maaliskuuta 2016.
  64. ↑ 1 2 3 4 5 6 Donevan SD; Rogawski MA Alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionaattireseptorien allosteerinen säätely tiosyanaatilla ja syklotiatsidilla yhteisessä modulaatiokohdassa, joka on erilainen kuin 2,3-  bentsodiatsepiineilla //  Neurotiede : päiväkirja. - Elsevier , 1998. - Voi. 87 , no. 3 . - s. 615-629 . - doi : 10.1016/S0306-4522(98)00109-2 .
  65. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Banke TG; Schousboe A. ja Pickering DS Homomeeristen, heteromeeristen ja kimeeristen GluR1(o)- ja GluR3(o) AMPA-reseptorien agonistin sitoutumiskohdan vertailu  //  J Neurosci Res : päiväkirja. - 1997. - Voi. 49 , ei. 2 . - s. 176-185 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6 .
  66. ↑ 1 2 3 4 Dawson TL; Nicholas RA ja Dingledine R. Xenopus-oosyyteissä ilmentyvät homomeeriset   GluR1 -viritysaminohapporeseptorit // Mol Pharmacol : päiväkirja. - 1990. - Voi. 38 , ei. 6 . - s. 779-784 . Arkistoitu 30. marraskuuta 2020.
  67. ↑ JinR; Horning M., Mayer ML ja Gouaux E. Aktivaatio- ja selektiivisyysmekanismi ligandivälitteisessä ionikanavassa: GluR2:n ja kviskvalaatin rakenteelliset ja toiminnalliset tutkimukset  //  Biochemistry: Journal. - 2002. - Voi. 41 , no. 52 . - P. 15635-15643 . - doi : 10.1021/bi020583k .
  68. ↑ 1 2 3 Zhang W; Robert A., Vogensen SB ja Howe JR . Agonistin tehon ja AMPA-reseptorikinetiikan välinen suhde  //  Biophys J : päiväkirja. - 2006. - Voi. 91 , ei. 4 . - s. 1336-1346 . - doi : 10.1529/biophysj.106.084426 .
  69. ↑ Schiffer HH; Swanson GT ja Heinemann SF Rat GluR7 ja karboksiterminaalinen silmukointivariantti, GluR7b, ovat toiminnallisia kainaattireseptorin alayksiköitä, joilla on alhainen herkkyys glutamaatille  // Neuron  :  Journal. - 1997. - Voi. 19 , ei. 5 . - s. 1141-1146 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)80404-3 .
  70. ↑ 1 2 3 4 Nakanishi N; Shneider NA ja Axel R. Glutamaattireseptorigeenien perhe: todisteita heteromultimeeristen reseptoreiden muodostumisesta, joilla on erilliset  kanavaominaisuudet //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 1990. - Voi. 5 , ei. 5 . - s. 569-581 . - doi : 10.1016/0896-6273(90)90212-X .
  71. ↑ 1 2 3 4 5 6 Vogensen SB; Jensen HS, Stensbøl TB, Frydenvang K., Bang-Andersen B., Johansen TN, Egebjerg J. ja Krogsgaard-Larsen P. 2-amino-3-[3-hydroksi-5-:n resoluutio, konfiguraatiomääritys ja enantiofarmakologia (2-metyyli-2H-tetratsol-5-yyli)isoksatsol-4-yyli]propionihappo, voimakas GluR3- ja GluR4-suosikki AMPA-reseptoriagonisti  (englanniksi)  // Chirality  : Journal. - 2000. - Voi. 12 , ei. 10 . - s. 705-713 . - doi : 10.1002/1520-636X(2000)12:10<705::AID-CHIR2>3.0.CO;2-9 .
  72. ↑ Holm MM; Lunn ML, Traynelis SF, Kastrup JS ja Egebjerg J. Ionotrooppisen glutamaattireseptorin agonistispesifisen kineetiikan rakenteelliset determinantit 2  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal  . - 2005. - Voi. 102 , no. 34 . - P. 12053-12058 . - doi : 10.1073/pnas.0505522102 .
  73. ↑ 1 2 3 4 Kizelsztein P; Eisenstein M., Strutz N., Hollmann M. ja Teichberg VI. Willardiinesin indusoiman AMPA-reseptorin aktiivisten ja desensibilisoitujen tilojen mutanttisyklianalyysi   // Biochemistry: Journal. - 2000. - Voi. 39 , ei. 42 . - P. 12819-12827 . doi : 10.1021 / bi000962i .
  74. ↑ 123 Greenwood JR ; Mewett KN, Allan RD, Martín BO ja Pickering DS 3-hydroksipyridatsiini-1-oksidit karboksylaattibioisosteereinä: uusi sarja alatyyppiselektiivisiä AMPA-reseptoriagonisteja  (englanniksi)  // Neuropharmacology : Journal. - 2006. - Voi. 51 , no. 1 . - s. 52-9 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.02.013 .
  75. ↑ 1 2 3 4 Bjerrum EJ; Kristensen AS, Pickering DS, Greenwood JR, Nielsen B., Liljefors T., Schousboe A., Bra¨uner-Osborne H. ja Madsen U. Hyvin alatyyppiselektiivisen GluR1/2-agonistin suunnittelu, synteesi ja farmakologia, (RS)-2-amino-3-(4-kloori-3-hydroksi-5-isoksatsolyyli)propionihappo (Cl-HIBO  )  // J Med Chem : päiväkirja. - 2003. - Voi. 46 , nro. 11 . - P. 2246-2249 . - doi : 10.1021/jm020588f .
  76. ↑ 1 2 3 4 Campiani G; Morelli E., Nacci V., Fattorusso C., Ramunno A., Novellino E., Greenwood J., Liljefors T., Griffiths R., Sinclair C., Reavy H., Kristensen AS, Pickering DS, Schousboe A., Cagnotto A., Fumagalli E. ja Mennini T. 1H-syklopentapyrimidiini-2,4(1H,3H)-dionijohdannaisen (S)-CPW399 karakterisointi uutena, tehokkaana ja alatyyppiselektiivisenä AMPA-reseptorin täyden agonistina osittaiset herkkyyttä vähentävät ominaisuudet  // J Med  Chem : päiväkirja. - 2001. - Voi. 44 , no. 26 . - P. 4501-4504 . - doi : 10.1021/jm015552m .
  77. ↑ 1 2 3 Stensbøl TB; Borre L., Johansen TN, Egebjerg J., Madsen U., Ebert B. ja Krogsgaard-Larsen P. ATPA:n enantiomeerien resoluutio, absoluuttinen stereokemia ja molekyylifarmakologia  //  Eur J Pharmacol : päiväkirja. - 1999. - Voi. 380 , no. 2-3 . - s. 153-162 . - doi : 10.1016/S0014-2999(99)00512-9 .
  78. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Outo M; Bräuner-Osborne H. ja Jensen AA Homomeeristen ionotrooppisten glutamaattireseptorien GluR1-GluR6 toiminnallinen karakterisointi fluoresenssipohjaisessa suuren suorituskyvyn seulontamäärityksessä  //  Comb Chem High Throughput Screen : päiväkirja. - 2006. - Voi. 9 , ei. 2 . - s. 147-158 .  (linkki ei saatavilla)
  79. ↑ 1 2 3 Brehm L; Greenwood JR, Hansen KB, Nielsen B., Egebjerg J., Stensbøl TB, Bräuner-Osborne H., Sløk FA, Kronborg TT ja Krogsgaard-Larsen P. (S)-2-amino-3-(3-hydroxy- 7,8-dihydro-6H-syklohepta[d]isoksatsol-4-yyli)propionihappo, voimakas ja selektiivinen agonisti ionotrooppisten glutamaattireseptorien GluR5-alatyypissä. Synteesi, mallintaminen ja molekyylifarmakologia  // J Med  Chem : päiväkirja. - 2003. - Voi. 46 , nro. 8 . - s. 1350-1358 . - doi : 10.1021/jm0204441 .
  80. ↑ 1 2 3 4 Stensbøl TB; Jensen HS, Nielsen B., Johansen TN, Egebjerg J., Frydenvang K. ja Krogsgaard-Larsen P. Stereokemia ja molekyylifarmakologia (S)  -tio -ATPA, uusi tehokas ja selektiivinen GluR5-agonisti  // Eur J Pharmacol : päiväkirja. - 2001. - Voi. 411 , no. 3 . - s. 245-253 . - doi : 10.1016/S0014-2999(00)00916-X .
  81. ↑ 1 2 3 4 Jensen AA; Christesen T., Bølcho U., Greenwood JR, Postorino G., Vogensen SB, Johansen TN, Egebjerg J., Bra¨uner-Osborne H. ja Clausen RP Functional Characterization of Tet-AMPA [tetratsolyyli-2-amino-3 -(3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolyyli)propionihappo] Analogit ionotrooppisissa glutamaattireseptoreissa GluR1-GluR4. 2-Bn-Tet-AMPA:n toiminnallisen selektiivisyysprofiilin molekyyliperusta   // J Med Chem : päiväkirja. - 2007. - Voi. 50 , ei. 17 . - s. 4177-4185 . - doi : 10.1021/jm070532r .
  82. ↑ Szymańska E; Pickering DS, Nielsen B. ja Johansen TN 3-Substituoidut fenyylialaniinit selektiivisinä AMPA- ja kainaattireseptoriligandeina   // Bioorg Med Chem : päiväkirja. - 2009. - Vol. 17 , ei. 17 . - P. 6390-6401 . - doi : 10.1016/j.bmc.2009.07.021 .
  83. ↑ Kott S; Sager C., Tapken D., Werner M. ja HollmannM. GluR1:n farmakologian vertaileva analyysi kompleksissa transmembraanisten AMPA-reseptorin säätelyproteiinien gamma2, gamma3, gamma4 ja  gamma8 kanssa  // Neuroscience : päiväkirja. — Elsevier , 2009. — Voi. 158 , no. 1 . - s. 78-88 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.12.047 .
  84. ↑ 12 Tygesen CK; Jørgensen M. ja Andersen PH Kahden spesifisen domeenin merkitys ligandin sitoutumisessa AMPA  / kainaattiglutamaattireseptoreihin GluR2 ja GluR6  // FEBS Lett : päiväkirja. - 1995. - Voi. 363 , no. 1-2 . - s. 184-188 . - doi : 10.1016/0014-5793(95)00315-Z .
  85. ↑ 1 2 3 4 5 Varney MA; Rao SP, Jachec C., Deal C., Hess SD, Daggett LP, Lin F., Johnson EC ja Veliçelebi G. Farmakologinen karakterisointi ihmisen ionotrooppisen glutamaattireseptorin alatyypin GluR3:lle, joka ilmentyy stabiilisti nisäkässoluissa  //  J : päiväkirja. - 1998. - Voi. 285 , nro. 1 . - s. 358-370 . Arkistoitu alkuperäisestä 17. toukokuuta 2017.
  86. ↑ 12 Andersen P.H .; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L., Hansen A., Hansen K., Kiemer A. ja Stidsen CE Homomeeristen AMPA-selektiivisten glutamaattireseptorien stabiili ilmentyminen BHK-soluissa  (englanniksi)  // Eur J Pharmacol : päiväkirja. - 1996. - Voi. 311 , no. 1 . - s. 95-100 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00399-8 .
  87. ↑ 1 2 Stein E; Cox JA, Seeburg PH ja Verdoorn TA Yhdistelmä-alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionaattireseptorin alatyyppien monimutkaiset farmakologiset ominaisuudet   // Mol Pharmacol : päiväkirja. - 1992. - Voi. 42 . - s. 864-871 . Arkistoitu 30. marraskuuta 2020.
  88. ↑ 1 2 3 4 Kasper C; Pickering DS, Mirza O., Olsen L., Kristensen AS, Greenwood JR, Liljefors T., Schousboe A., Wätjen F., Gajhede M., Sigurskjold BW ja Kastrup JS The Structure of a Mixed GluR2 Ligand-binding Core Dimer kompleksissa (S)-glutamaatin ja antagonistin (S)-NS1209 kanssa  //  J Mol Biol : päiväkirja. - 2006. - Voi. 357 , nro. 4 . - s. 1184-1201 . - doi : 10.1016/j.jmb.2006.01.024 .
  89. ↑ Prescott C; Weeks AM, Staley KJ ja Partin KM. Kynureenihapolla on kaksinkertainen vaikutus AMPA-reseptorivasteisiin  //  Neurosci Lett : päiväkirja. - 2006. - Voi. 402 , no. 1-2 . - s. 108-112 . - doi : 10.1016/j.neulet.2006.03.051 .
  90. ↑ 1 2 3 Simmons RM; Li DL, Hoo KH, Deverill M., Ornstein PL ja Iyengar S. Kainate GluR5 -reseptorin alatyyppi välittää nosiseptiivisen vasteen formaliinille rotassa  //  Neuropharmacology : Journal. - 1998. - Voi. 37 , no. 1 . - s. 25-36 . - doi : 10.1016/S0028-3908(97)00188-3 .
  91. ↑ Jones CK; Alt A., Ogden AM, Bleakman D., Simmons RM, Iyengar S., Dominguez E., Ornstein PL ja Shannon HE Selektiivisten kilpailevien GLUK5 (GluR5) ionotrooppisten glutamaattireseptoriantagonistien antiallodyniset ja antihyperalgeettiset vaikutukset kapsaisiini- ja karrageenimalleissa rotat  (englanniksi)  // J Pharmacol Exp Ther : päiväkirja. - 2006. - Voi. 319 , nro. 1 . - s. 396-404 . doi : 10.1124 / jpet.106.105601 .
  92. ↑ Blackman D; Ogden AM, Ornstein PL ja Hoo K. GluR6-kainaattireseptorin farmakologinen karakterisointi viljellyissä hippokampuksen hermosoluissa  //  Eur J Pharmacol : päiväkirja. - 1999. - Voi. 378 , no. 3 . - s. 331-337 . - doi : 10.1016/S0014-2999(99)00478-1 .
  93. ↑ 12 Dolman NP; Lisää JC, Alt A., Knauss JL, Pentika¨inen OT, Glasser CR, Bleakman D., Mayer ML, Collingridge GL ja Jane DE N3-substituoitujen willardiiinijohdannaisten synteesi ja farmakologinen karakterisointi: substituentin rooli 5- urasiilirenkaan asema erittäin tehokkaiden ja selektiivisten GLUK5-kainaattireseptoriantagonistien kehittämisessä  // J  Med Chem : päiväkirja. - 2007. - Voi. 50 , ei. 7 . - P. 1558-1570 . doi : 10.1021 / jm061041u .
  94. ↑ Gitto R;  Barreca ML, De Luca L., De Sarro G., Ferreri G., Quartarone S., Russo E., Constanti A. ja Chimirri A. Uuden ja erittäin tehokkaan ei-kilpailukykyisen AMPA-reseptorin antagonistin löytäminen  // J Med Chem : päiväkirja. - 2003. - Voi. 46 , nro. 1 . - s. 197-200 . - doi : 10.1021/jm0210008 .
  95. ↑ Cokić B; ja Stein V. Stargazin moduloi AMPA-reseptoriantagonismia  (neopr.)  // Neurofarmakologia. - 2008. - T. 54 , nro 7 . - S. 1062-1070 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.02.012 .
  96. ↑ 1 2 3 4 Balannik V; Menniti FS, Paternain AV, Lerma J. ja Stern-Bach Y. AMPA-reseptorin ei-kilpailevan antagonismin molekyylimekanismi  //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2005. - Voi. 48 , no. 2 . - s. 279-288 . - doi : 10.1016/j.neuron.2005.09.024 .
  97. ↑ 1 2 3 4 5 6 Blackman D; Ballyk BA, Schoepp DD, Palmer AJ, Bath CP, Sharpe EF, Woolley ML, Bufton HR, Kamboj RK, Tarnawa I. ja Lodge D. 2,3-bentsodiatsepiinien aktiivisuus natiivirotan ja ihmisen rekombinanttiglutamaattireseptoreissa in vitro: stereospesifisyys ja selektiivisyysprofiilit  (englanniksi)  // Neuropharmacology : Journal. - 1996. - Voi. 35 , ei. 12 . - s. 1689-1702 . - doi : 10.1016/S0028-3908(96)00156-6 .
  98. ↑ 12 Johansen T.H .; Chaudhary A ja Verdoorn TA vuorovaikutukset GYKI-  52466 :n , syklotiatsidin ja anirasetaamin välillä rekombinanttien AMPA- ja kainaattireseptoreissa  // Mol Pharmacol : päiväkirja. - 1995. - Voi. 48 , no. 5 . - s. 946-955 . Arkistoitu 30. marraskuuta 2020.
  99. ↑ 1 2 3 4 Puuvilla JL; ja Partin KM GluR2:n panokset AMPA-reseptorien allosteeriseen modulaatioon  //  Neuropharmacology: Journal. - 2000. - Voi. 39 , ei. 1 . - s. 21-31 . - doi : 10.1016/S0028-3908(99)00105-7 .
  100. ↑ Andersen P.H.; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L., Hansen A., Hansen K., Kiemer A. ja Stidsen CE Homomeeristen AMPAselektiivisten glutamaattireseptorien stabiili ilmentyminen BHK-soluissa  (englanniksi)  // Eur J Pharmacol : päiväkirja. - 2006. - Voi. 311 , no. 1 . - s. 95-100 . - doi : 10.1016/0014-2999(96)00399-8 .
  101. ↑ Kiskin N.I.; Kryshtal' OA , Tsyndrenko AIa, Volkova TM ja Grishin EV Argiopine, argiopiniinit ja pseudoargiopiniinit – glutamaattireseptorien salpaajat hippokampuksen hermosoluissa  (englanniksi)  // Neirofiziologiia : Journal. - 1989. - Voi. 21 , ei. 6 . - s. 525-532 . - doi : 10.1007/BF01051949 .
  102. ↑ 1 2 3 4 Herlitze S; Raditsch M., Ruppersberg JP, Jahn W., Monyer H., Schoepfer R. ja Witzemann V.  Argiotoksiini havaitsee molekyylieroja AMPA-reseptorikanavissa  // Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 1993. - Voi. 10 , ei. 6 . - s. 1131-1140 . - doi : 10.1016/0896-6273(93)90061-U .
  103. ↑ 1 2 Brackley PT; Bell DR, Choi SK, Nakanishi K. ja Usherwood PN Polyamiinia sisältävien toksiinien selektiivinen antagonismi natiiville ja kloonatulle kainaatti- ja NMDA-reseptorille   // J Pharmacol Exp Ther : päiväkirja. - 1993. - Voi. 266 , no. 3 . - s. 1573-1580 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. tammikuuta 2021.
  104. ↑ 1 2 3 Blaschke M; Keller BU, Rivosecchi R., Hollmann M., Heinemann S. ja Konnerth A. Yksi aminohappo määrittää alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsoli-4-propionaatti/kainaattireseptorin alayksikköspesifisen hämähäkkitoksiinilohkon kanavat  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1993. - Voi. 90 , ei. 14 . - P. 6528-6532 . Arkistoitu alkuperäisestä 10. kesäkuuta 2017.
  105. ↑ Washburn MS; ja Dingledine R. Alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptorien (AMPA) esto  polyamiinien ja polyamiinitoksiinien vaikutuksesta  // J Pharmacol Exp Ther : päiväkirja. - 1996. - Voi. 278 , no. 2 . - s. 669-678 . Arkistoitu alkuperäisestä 21. tammikuuta 2021.
  106. ↑ 1 2 Kromann H; Krikstolaityte S., Andersen AJ, Andersen K., Krogsgaard-Larsen P., Jaroszewski JW, Egebjerg J. ja Strømgaard K. Solid-Phase Synthesis of Polyamine Toxin Analogues: Potent and Selective Antagonists of Ca AMPA + -Receptors  ( Permeable) englanti)  // J Med Chem : päiväkirja. - 2002. - Voi. 45 , no. 26 . - P. 5745-5754 . - doi : 10.1021/jm020314s .
  107. ↑ 1 2 3 4 Magazanik LG; Buldakova SL, Samoilova MV, Gmiro VE, Mellor IR ja Usherwood PN Rekombinanttien AMPA-reseptorien ja natiivien AMPA/kainaattireseptorien avoimien kanavien estäminen adamantaanijohdannaisilla  (englanniksi)  // J Physiol : päiväkirja. - 1997. - Voi. 505 , no. Pt 3 . - s. 655-663 .  (linkki ei saatavilla)
  108. ↑ 1 2 Schlesinger F; Tammena D., Krampfl K. ja Bufler J. Adamantaanijohdannaisen IEM-1460 kaksi vaikutusmekanismia ihmisen AMPA-tyypin glutamaattireseptoreissa  //  Br J Pharmacol : päiväkirja. - 2005. - Voi. 145 , nro. 5 . - s. 656-663 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0706233 .
  109. ↑ Lauterborn JC; Lynch G., Vanderklish P., Arai A. ja Gall CM AMPA-reseptorien positiivinen modulaatio lisää neurotrofiinien ilmentymistä hippokampuksen ja aivokuoren hermosolujen toimesta  // J  Neurosci : päiväkirja. - 2000. - Voi. 20 , ei. 1 . - s. 8-21 . Arkistoitu alkuperäisestä 18. toukokuuta 2017.
  110. ↑ Ahmed HA; ja Oswald RE Piracetam määrittelee uuden sitoutumiskohdan α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapon (AMPA) reseptoreiden allosteerisille modulaattoreille  //  J Med Chem : päiväkirja. - 2010. - Vol. 53 , no. 5 . - P. 2197-2203 . - doi : 10.1021/jm901905j .
  111. ↑ Arai AC; ja Kessler M. Ampakiinimodulaattoreiden farmakologia: AMPA-reseptoreista synapseihin ja käyttäytymiseen  //  Curr Drug Targets : Journal. - 2007. - Voi. 8 , ei. 5 . - s. 583-602 .  (linkki ei saatavilla)
  112. ↑ Baumbarger PJ; Muhlhauser M., Zhai J., Yang CR ja Nisenbaum ES Alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) -reseptorien positiivinen modulaatio prefrontaalisissa aivokuoren pyramidaalisissa neuroneissa uudella allosteerisella  potentiaattorilla.)  // J Pharmacol Exp Ther : päiväkirja. - 2001. - Voi. 298 , no. 1 . - s. 86 . Arkistoitu alkuperäisestä 17. toukokuuta 2017.
  113. ↑ Arai AC; Kessler M., Rogers G. ja Lynch G. Tehokkaan ampakiini CX614:n vaikutukset hippokampuksen ja rekombinantti AMPA-reseptoreihin: vuorovaikutukset syklotiatsidin ja GYKI 52466:n kanssa  //  Mol Pharmacol : päiväkirja. - 2000. - Voi. 58 , no. 4 . - s. 802-813 . Arkistoitu alkuperäisestä 31. maaliskuuta 2016.
  114. ↑ Erreger K; Chen PE, Wyllie DJ ja Traynelis SF Glutamaattireseptorin portti  (neopr.)  // Crit Rev Neurobiol. - 2004. - T. 16 , nro 3 . - S. 187-224 . - doi : 10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i3 .
  115. ↑ 1 2 3 4 5 6 Osa KM; Bowie D. ja Mayer ML Allosteerisen säätelyn rakenteelliset tekijät vaihtoehtoisesti silmukoiduissa AMPA  -reseptoreissa //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 1995. - Voi. 14 , ei. 4 . - s. 833-843 . - doi : 10.1016/0896-6273(95)90227-9 .
  116. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Krampfl K; Schlesinger F., Wolfes H., Dengler R. ja Bufler J. Rekombinanttien ihmisen AMPA-tyypin glutamaattireseptorien toiminnallinen monimuotoisuus: mahdolliset vaikutukset motoristen neuronien selektiiviseen haavoittuvuuteen  // J  Neurol Sci : päiväkirja. - 2001. - Voi. 191 , nro. 1 . - s. 19-23 .
  117. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Quirk JC; Siuda ER ja Nisenbaum ES Molekyylideterminantit, jotka ovat vastuussa eroista AMPA-reseptorin silmukointivarianttien  desensibilisaatiokinetiikassa // J  Neurosci : päiväkirja. - 2004. - Voi. 24 , nro. 50 . - P. 11416-11420 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2464-04.2004 .
  118. ↑ 12 Robert A; ja Howe JR Kuinka AMPA-reseptorin herkkyys riippuu reseptorin miehityksestä   // J Neurosci : päiväkirja. - 2003. - Voi. 23 , ei. 3 . - s. 847-858 . Arkistoitu alkuperäisestä 10. kesäkuuta 2019.
  119. ↑ 1 2 3 4 5 Banke TG; Schousboe A. ja Pickering DS Homomeeristen, heteromeeristen ja kimeeristen GluR1(o)- ja GluR3(o) AMPA-reseptorien agonistin sitoutumiskohdan vertailu  //  J Neurosci Res : päiväkirja. - 2001. - Voi. 49 , ei. 2 . - s. 176-185 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6 .
  120. ↑ 1 2 3 Grosskreutz J; Zoerner A., ​​​​Schlesinger F., Krampfl K., Dengler R. ja Bufler J. HEK293-soluissa ilmennettyjen ihmisen AMPA-tyyppisten glutamaattireseptorien kineettiset ominaisuudet  //  Eur J Neurosci : päiväkirja. - 2003. - Voi. 17 , ei. 6 . - s. 1173-1178 . - doi : 10.1046/j.1460-9568.2003.02531.x .
  121. ↑ 1 2 3 Lomeli H; Mosbacher J., Melcher T., Ho¨ger T., Geiger JR, Kuner T., Monyer H., Higuchi M., Bach A. ja Seeburg PH AMPA-reseptorikanavien kineettisten ominaisuuksien hallinta ydin-RNA-  muokkauksella.)  // Tiede: lehti. - 1994. - Voi. 266 , no. 5191 . - P. 1709-1713 . - doi : 10.1126/tiede.7992055 .
  122. ↑ Malinow R. AMPA-reseptorikauppa ja pitkäaikainen  tehostuminen //  Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci  : Journal. - 2003. - Voi. 358 . - s. 707-714 . - doi : 10.1098/rstb.2002.1233 .
  123. ↑ Mauceri D; Cattabeni F., Di Luca M. ja Gardoni, F. Kalsium  / kalmoduliinista riippuvainen proteiinikinaasi II:n fosforylaatio ajaa synapsiin liittyvän proteiinin 97 spinesiin  // J Biol Chem  : Journal. - 2004. - Voi. 279 , no. 22 . - P. 23813-23821 . - doi : 10.1074/jbc.M402796200 .
  124. ↑ Wu H; Nash JE, Zamorano P. ja Garner CC SAP97:n vuorovaikutus miinuspäähän suunnatun aktiinimoottorimyosiini VI:n kanssa. AMPA-reseptorikaupan vaikutukset  (englanniksi)  // J Biol Chem  : Journal. - 2002. - Voi. 277 . - P. 30928-30934 . - doi : 10.1074/jbc.M203735200 .
  125. ↑ Zhu JJ; Qin Y., Zhao M., Van Aelst L. ja Malinow R. Ras ja Rap kontrolloivat AMPA-reseptoriliikennettä synaptisen plastisuuden aikana  (englanniksi)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 2002. - Voi. 110 , ei. 4 . - s. 443-455 . - doi : 10.1016/S0092-8674(02)00897-8 .
  126. ↑ Borgdorff AJ; ja Choquet D. AMPA-reseptorin sivuttaisliikkeiden säätely  (englanti)  // Nature. - 2002. - Voi. 417 , no. 6889 . - s. 649-653 . - doi : 10.1038/luonto00780 .
  127. ↑ Park M; Penick EC, Edwards JG, Kauer JA ja Ehlers MD Recycling endosomit toimittavat AMPA-reseptoreita LTP:lle   // Science . - 2004. - Voi. 305 , nro. 5692 . - P. 1972-1975 . - doi : 10.1126/tiede.1102026 .
  128. ↑ Makino H; ja Malinow R. AMPA-reseptorin sisällyttäminen synapseihin LTP:n aikana: lateraalisen liikkeen ja eksosytoosin rooli   // Neuron . : päiväkirja. - Cell Press , 2009. - Voi. 64 , nro. 3 . - s. 381-390 . - doi : 10.1016/j.neuron.2009.08.035 .
  129. ↑ Howard M.A.; Elias GM, Elias LA, Swat W. ja Nicoll RA SAP97:  n rooli synaptisen glutamaattireseptorin dynamiikassa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2010. - Vol. 107 , nro. 8 . - P. 3805-3810 . - doi : 10.1073/pnas.0914422107 .
  130. ↑ WangZ; Edwards JG, Riley N., Provance DW Jr, Karcher R., Li XD, Davison IG, Ikebe M., Mercer JA, Kauer JA ja Ehlers MD Myosin Vb mobilisoi kierrätysendosomeja ja AMPA-reseptoreita postsynaptiseen   plastisuuteen // Cell  : Journal. - Cell Press , 2008. - Voi. 135 , nro. 3 . - s. 535-548 . - doi : 10.1016/j.cell.2008.09.057 .
  131. ↑ Beattie EC; Carroll RC, Yu X., Morishita W., Yasuda H., Zastrow M ja Malenka RC AMPA-reseptorin endosytoosin säätely mekanismilla, joka on jaettu LTD  :n kanssa // Nat Neurosci  : Journal  . - 2000. - Voi. 3 , ei. 12 . - s. 1291-1300 . - doi : 10.1038/81823 .
  132. ↑ Jung N; ja Haucke V. Klatriinivälitteinen endosytoosi synapseissa  (neopr.)  // Traffic. - 2007. - T. 8 , nro 9 . - S. 1129-1136 . - doi : 10.1111/j.1600-0854.2007.00595.x .
  133. ↑ LuW; ja Ziff E. PICK1 on vuorovaikutuksessa ABP/GRIP:n kanssa AMPA-reseptoriliikenteen   säätelemiseksi // Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2005. - Voi. 47 , nro. 3 . - s. 407-421 . - doi : 10.1016/j.neuron.2005.07.006 .
  134. ↑ Ehlers MD AMPA-reseptorien uudelleen asettaminen tai hajoaminen aktiivisuudesta riippuvaisen endosyyttisen lajittelun  perusteella //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 2000. - Voi. 28 , ei. 2 . - s. 511-525 . - doi : 10.1016/S0896-6273(00)00129-X .


Katso myös