H4-histamiinireseptori

H 4 -histamiinireseptori (lyhenne H 4 ), myös H 4 -reseptori - kiinteä kalvoproteiini , yksi neljästä histamiinireseptorista , kuuluu G-proteiiniin liittyvien rodopsiinin kaltaisten reseptorien superperheeseen [1] [2] [ 3] . Aktivoituu histamiinin sitoutumisen kautta . Sitä koodaa HRH4 -geeni , joka sijaitsee 18. kromosomin pitkässä haarassa (q-haarassa) .

Proteiini koostuu 390 aminohappotähteen sekvenssistä ja sen molekyylipaino on 44 496 Da [4] .

Rakenne

H4 - reseptorin kolmiulotteista rakennetta ei vieläkään täysin ymmärretä GPCR-kiteytysvaikeuksien vuoksi. Useita yrityksiä on tehty H4-reseptorin rakennemallien kehittämiseksi . Ensimmäinen H4-reseptorin malli rakennettiin homologiamallinnuksella [5] , joka perustui naudan rodopsiinin kiderakenteeseen [6] . Tätä mallia käytettiin kohdennetun mutageneesitietojen tulkitsemiseen , mikä paljasti aminohappotähteiden Asp94 (3,32) ja Glu182 (5,46) kriittisen merkityksen ligandin sitoutumisessa ja reseptorin aktivaatiossa.

Toista rodopsiinipohjaista H4- reseptorin tunnistusmallia on käytetty menestyksekkäästi uusien H4-ligandien tunnistamiseen [ 7 ] .

Viimeaikaiset edistysaskeleet GPCR :n kiteytyksessä , erityisesti ihmisen H1 - histamiinireseptorin tunnistaminen kompleksina doksepiinin kanssa [8] , parantavat todennäköisesti uusien H4-reseptorien rakennemallien laatua [ 9 ] [10] .

Reseptorin lokalisointi

H4 - reseptori ekspressoituu voimakkaasti luuytimessä ja valkosoluissa ja säätelee neutrofiilien vapautumista luuytimestä ja sitä seuraavaa hiirimallin tsymosaanin aiheuttaman pleuriitin infiltraatiota [11] . Se ilmentyy myös paksusuolessa , maksassa , keuhkoissa , ohutsuolessa , pernassa , kiveksissä , kateenkorvassa , nielurisoissa ja henkitorvessa [12] . H4R:n on myös havaittu ilmentävän yhtenäistä kuviota ihmisen suun epiteelissä [13] .

Toiminnot

Histamiini H 4 -reseptorin on osoitettu osallistuvan eosinofiilien ja syöttösolujen kemotaksiksen välittämään uudelleenmuodostukseen [14] . Tämä tapahtuu βγ-alayksikön kautta, joka vaikuttaa fosfolipaasi C :hen , joka indusoi aktiinin polymeroitumista ja lopulta kemotaksia.

Ligandit

Agonistit

• 4-metyylihistamiini
• VUF-8430 (2-[(aminoiminometyyli)amino]etyylikarbamoimidotionihappoesteri)
• OUP-16

Antagonistit

• tioperamidi
• JNJ 7777120
• VUF-6002 (1-[(5-kloori-1 H-bentsimidatsol-2-yyli)karbonyyli]-4-metyylipiperatsiini))
• A987306
• A943931

Terapeuttinen potentiaali

Estämällä H4- reseptoria , astmaa ja allergioita voidaan hoitaa [15] .

Erittäin selektiivinen H4-histamiinireseptorin antagonisti VUF - 6002 on aktiivinen suuontelossa ja estää sekä syöttösolujen että eosinofiilien aktiivisuutta in vivo [16] ja sillä on myös anti-inflammatorisia ja antihypergalgisia vaikutuksia [17] .

Muistiinpanot

1. ↑ Oda T., Morikawa N., Saito Y., Masuho Y., Matsumoto S. Leukosyyteissä ensisijaisesti ekspressoituvan uudentyyppisen histamiinireseptorin molekyylikloonaus ja karakterisointi  (englanniksi)  // J. Biol. Chem.  : päiväkirja. - 2000. - Voi. 275 , nro. 47 . - P. 36781-36786 . - doi : 10.1074/jbc.M006480200 . — PMID 10973974 .
2. ↑ Nakamura T., Itadani H., Hidaka Y., Ohta M., Tanaka K. Molecular kloonaus ja karakterisointi uuden ihmisen histamiinireseptorin, HH4R  // Biochem  . Biophys. Res. commun. : päiväkirja. - 2000. - Voi. 279 , nro. 2 . - s. 615-620 . - doi : 10.1006/bbrc.2000.4008 . — PMID 11118334 .
3. ↑ Nguyen T., Shapiro DA, George SR, Setola V., Lee DK, Cheng R., Rauser L., Lee SP, Lynch KR, Roth BL, O'Dowd BF Histamiinireseptoriperheen uuden jäsenen löytäminen  ( englanti)  // Mol. Pharmacol. : päiväkirja. - 2001. - Voi. 59 , ei. 3 . - s. 427-433 . — PMID 11179435 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. lokakuuta 2008.
4. ↑ UniProt, Q9H3N8  (englanti) . Haettu 12. syyskuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 12. syyskuuta 2017.
5. ↑ Shin N., Coates E., Murgolo NJ, Morse KL, Bayne M., Strader CD, Monsma FJ Histamiini H4 -reseptorin histamiinia sitovan kohdan molekyylimallinnus ja paikkaspesifinen mutageneesi   // Mol . Pharmacol. : päiväkirja. - 2002. - Heinäkuu ( osa 62 , nro 1 ) . - s. 38-47 . - doi : 10.1124/mol.62.1.38 . — PMID 12065753 .
6. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Le Trong I., Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. Rodopsiinin kristallirakenne: AG-proteiiniin kytketty reseptori  (englanniksi)  // Science : Journal. - 2000. - elokuu ( nide 289 , nro 5480 ). - s. 739-745 . - doi : 10.1126/tiede.289.5480.739 . — PMID 10926528 .
7. ↑ Kiss R., Kiss B., Könczöl A., Szalai F., Jelinek I., László V., Noszál B., Falus A., Keseru GM Discovery of novel human histamiini H4-reseptoriligands by suuren mittakaavan rakenne-pohjainen virtuaalinen seulonta  (englanniksi)  // J. Med. Chem. : päiväkirja. - 2008. - Kesäkuu ( osa 51 , nro 11 ). - s. 3145-3153 . - doi : 10.1021/jm7014777 . — PMID 18459760 .
8. ↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han GW, Kobayashi T., Stevens RC, Iwata S. Ihmisen histamiini H(1)-reseptorikompleksin rakenne doksepiinin kanssa  (englanniksi)  // Nature : Journal. - 2011. - kesäkuu ( nide 475 , nro 7354 ). - doi : 10.1038/luonto10236 . — PMID 21697825 .
9. ↑ Schultes S., Nijmeijer S., Engelhardt H., Kooistra AJ, Vischer HF, de Esch IJ, Haaksma EJ, Leurs R., de Graaf C. Histamiini H 4 -reseptori-ligandin sitoutumismuotojen  kartoitus //  MedChemComm : päiväkirja. - 2013. - Vol. 4 . - s. 193-204 . - doi : 10.1039/C2MD20212C .
10. ↑ Nijmeijer S., Engelhardt H., Schultes S., van de Stolpe AC, Lusink V., de Graaf C., Wijtmans M., Haaksma EE, de Esch IJ, Stachurski K., Vischer HF, Leurs R. Design and VUF14480:n, kovalenttisen osittaisen agonistin, joka on vuorovaikutuksessa ihmisen histamiini H4-reseptorin kysteiini 98(3.36) kanssa, farmakologinen karakterisointi. (englanti)  // Br J Pharmacol : päiväkirja. - 2013. - Vol. 170 , ei. 1 . - s. 89-100 . doi : 10.1111 / bph.12113 . — PMID 23347159 .
11. ↑ Takeshita K., Bacon KB, Gantner F. L-selektiinin ja histamiini H4 -reseptorin kriittinen rooli tsymosaanin aiheuttamassa neutrofiilien kerääntymisessä luuytimestä: vertailu karrageeniin  //  J. Pharmacol. Exp. Siellä. : päiväkirja. - 2004. - Voi. 310 , no. 1 . - s. 272-280 . doi : 10.1124 / jpet.103.063776 . — PMID 14996947 .
12. ↑ Bioreagents.com: Histamiini H4 -reseptori . Haettu 12. syyskuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 22. tammikuuta 2005. (määrätön)
13. ↑ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A, et ai. Histamiinin aineenvaihdunta ja kuljetus ovat häiriintyneet ihmisen keratinosyyteissä suun lichen planuksessa. Br J Dermatol. 2016. Saatavilla osoitteessa: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995 .
14. ↑ Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP Histamiini H4 -reseptori välittää syöttösolujen kemotaksista ja kalsiumin mobilisaatiota  //  J. Pharmacol. Exp. Siellä. : päiväkirja. - 2003. - Voi. 305 , nro. 3 . - s. 1212-1221 . doi : 10.1124 / jpet.102.046581 . — PMID 12626656 .
15. ↑ InterPro: IPR008102 Histamiini H4 -reseptori . Haettu 12. syyskuuta 2017. Arkistoitu alkuperäisestä 12. syyskuuta 2017. (määrätön)
16. ↑ Varga, C; Horváth, K; Berko, A; Thurmond, R.L.; Dunford, PJ; Whittle, BJ. Histamiini H4 -reseptoriantagonistien estävät vaikutukset kokeelliseen paksusuolentulehdukseen rotalla  // European  Journal of Pharmacology : päiväkirja. - 2005. - Voi. 522 , no. 1-3 . - s. 130-138 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2005.08.045 . — PMID 16213481 .
17. ↑ Coruzzi, G; Adami, M; Guaita, E; deEsch, IJ; Leurs, R. Selektiivisten histamiini-H4-reseptoriantagonistien JNJ7777120 ja VUF6002 anti-inflammatoriset ja antinosiseptiiviset vaikutukset karrageenin aiheuttaman akuutin tulehduksen rottamallissa  // European Journal of  Pharmacology : päiväkirja. - 2007. - Voi. 563 , no. 1-3 . - s. 240-244 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2007.02.026 . — PMID 17382315 .