Dopamiinireseptori

Dopamiinireseptorit  ovat luokka transmembraanisia metabotrooppisia G-proteiiniin kytkettyjä solureseptoreita , joilla on tärkeä rooli selkärankaisten keskushermoston toiminnassa . Näiden reseptorien pääasiallinen endogeeninen ligandiagonisti on dopamiini . Dopamiinireseptorit osallistuvat motivaatio- , oppimis- , hienomotoriikka- ja neuroendokriinisten signaalien modulaatioprosesseihin. Tämä luokka sisältää viisi reseptorityyppiä: D1 , D2 , D3 , D4 ja D5 [1] .

Muuttunut dopaminerginen toiminta on havaittu useissa neurologisissa ja psykiatrisissa häiriöissä , ja itse reseptorit ovat useiden lääkkeiden kohteita . Suurin osa psykoosilääkkeistä  on dopamiinireseptorin antagonisteja, ja psykostimulantit aktivoivat niitä usein epäsuorasti.

Luokitus

Viiden ihmisen geenin tiedetään koodaavan dopamiinireseptoreita. Rakenteellisten, biokemiallisten ja farmakologisten ominaisuuksien mukaan vastaavat reseptorit jaetaan D1:n kaltaisiin ( D1 , D5 ) ja D2:n kaltaisiin ( D2 , D3 , D4 ). Nämä kaksi reseptoriluokkaa eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1979 sillä perusteella, että vain D1:n kaltaiset reseptorit aktivoivat adenylaattisyklaasia [2] . D2-ryhmän reseptorit päinvastoin estävät sitä [3] . D6- ja D7-reseptoreita epäillään, mutta niiden olemassaoloa ei ole vielä todistettu.

Vaihtoehtoinen vuonna 1983 ehdotettu luokittelu [4] luokittelee reseptorit niiden vaikutusten mukaan: DA 1 -ryhmän reseptorien aktivoituminen aiheuttaa lihasten rentoutumista ja vasodilataatiota; Näille reseptoreille (R) -sulpiridi on voimakas antagonisti , apomorfiini  on heikko agonisti , eikä domperidoni vaikuta niihin. DA 2 -reseptorien aktivaatio estää norepinefriinin toimintaa , apomorfiini on niiden vahva agonisti ja vahvoja antagonisteja ovat (S)-sulpiridi ja domperidoni. Keskushermoston dopamiinireseptorit näyttävät kuuluvan tähän luokkaan. [5]

D1:n kaltaiset reseptorit

Kuten edellä mainittiin, D1:n kaltaisiin reseptoreihin kuuluvat D1- ja D5-reseptorit. Tämän reseptoriluokan ominaispiirre on, että ne aktivoivat Gα s/olf -perheen G-proteiineja , jotka puolestaan ​​aktivoivat adenylaattisyklaasia [6] . D1:n kaltaisia ​​reseptoreita löytyy vain dopamiinille reagoivien solujen postsynaptisista kalvoista . Tämän luokan reseptorigeenit eivät sisällä introneita , joten D1- ja D5-reseptorit esiintyvät yhdessä silmukointivariantissa [7] [8] .

D2:n kaltaiset reseptorit

D2:n kaltaisia ​​reseptoreita ovat D2-, D3- ja D4-reseptorit. Nämä reseptorit sitoutuvat Gα i/o -perheen G-proteiineihin ja siten estävät adenylaattisyklaasia [3] [1] . Toisin kuin D1:n kaltaiset reseptorit, D2- ja D3-reseptoreita ei ole vain dopamiiniherkkien solujen postsynaptisilla kalvoilla, vaan myös dopaminergisten hermosolujen presynaptisilla kalvoilla . D2:n kaltaiset reseptorigeenit sisältävät introneita: 7 intronia löydettiin D2-reseptorigeenistä, 5 intronia D3-reseptorigeenistä ja 3 intronia D4-geenistä (ihmisgeenit) [9] [10] [11] . D2- ja D3-reseptorien tiedetään esiintyvän useissa muodoissa, mikä on seurausta niiden pre-mRNA:iden vaihtoehtoisesta silmukoitumisesta [12] [13] [14] . Rakenteellisesti D2:n kaltaiset reseptorit eroavat toisistaan ​​siinä, että niiden C-terminaaliset domeenit ovat 7 kertaa lyhyempiä kuin D1:n kaltaisten reseptorien [15] .

Reseptorin lokalisointi

Dopamiinireseptoreita on sekä keskushermostossa että perifeerisissä elimissä. Dopaminergisten hermosolujen suhteellinen osuus aivoissa on pieni (alle 1/100 000 kaikista neuroneista) [15] . Nämä hermosolut muodostavat useita suuria dopaminergisiä reittejä: nigrostriataalinen , mesolimbinen , mesokortikaalinen ja tuberoinfundibulaarinen [16] .

D1-dopamiinireseptori on aivojen runsain dopamiinireseptori, ja sitä syntetisoidaan suurempia määriä kuin muita reseptoreita. Sitä löytyy korkeina pitoisuuksina nigrostriataalisissa, mesolimbisissa ja mesokortikaalisissa reiteissä, nimittäin otsalohkoissa , aivojuoviossa , mustakalvossa , nucleus accumbensissa , hajutuberkkelissä ja amygdalassa . Sitä on myös pienempinä pitoisuuksina hippokampuksessa , pikkuaivoissa , talamuksessa ja hypotalamuksen alueilla [17] [18] [19] [20] .

D2-reseptoria esiintyy korkeina pitoisuuksina aivojuoviossa, hajutuberkkelissä, nucleus accumbensissa, mustakalvossa, hypotalamuksessa, ventraalisessa tegmentaalisessa alueella ja amygdalassa, eli suunnilleen samoilla aivojen alueilla, joissa D1-reseptori löytyy [21] [ 21]. 22] [16 ] . Lisätutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että vain 5-15 % dorsaalisen striatumin projektiohermosoluista ilmentää molempia reseptoreita samanaikaisesti. Loput neuronit voidaan jakaa kahteen ryhmään sen mukaan, minkä reseptoreista ne sisältävät [1] .

D3-reseptorilla on kapeampi jakautumisprofiili kuin edellä kuvatuilla reseptoreilla. Sitä esiintyy korkeimmillaan nucleus accumbensissa, hajutuberkkelissä ja Kaleh-saarekkeissa . Huomattavasti pienemmillä pitoisuuksilla D3-reseptoria löytyy substantia nigra compactuksesta, ventraalisesta tegmentumista ja pikkuaivoista [23] [24] [25] .

D4-reseptorin ekspressiotaso aivoissa on merkittävästi alhaisempi kuin D2-reseptorin. On osoitettu, että D4-reseptoria esiintyy aivokuoressa , aivotursossa, striatumissa ja amygdalassa [15] .

D5-reseptoria syntetisoidaan pieninä määrinä aivojen eri osissa: prefrontaalisen aivokuoren pyramidaalisissa neuroneissa , cingulaattikuoressa, entorhinaalisessa aivokuoressa, mustakalvossa, dentate gyrusissa , hippokampuksessa ja hypotalamuksessa [1] .

Kaikki viisi dopamiinireseptorityyppiä löytyvät myös aivojen ulkopuolelta. Siten D1-, D2- ja D4-reseptoreita on löydetty verkkokalvosta ja D2-reseptoreita aivolisäkkeestä [26] [27] [28] . Dopamiinireseptoreita syntetisoidaan vaihtelevissa suhteissa munuaisten , lisämunuaisten , sympaattisten hermosolmujen , verisuonten , sydämen ja ruoansulatuskanavan soluissa [1] .

  Monoamiinin välittäjäainereseptorit
Serotoniinireseptorit
Adrenoreseptorit
  • α1-adrenergisten reseptorien alaryhmä ( α₁A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • α₂-adrenergisten reseptorien alaryhmä ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • β-adrenergisten reseptorien alaryhmä ( β1
  • β₂
  • β₃ )
dopamiinireseptorit
Histamiinireseptorit
Melatoniinireseptorit
  • MT₁
  • MT₂
Jäljellä amiinireseptoreita
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 3 4 5 Beaulieu JM, Gainetdinov RR Dopamiinireseptorien fysiologia, signalointi ja farmakologia   // Pharmacol . Rev. : päiväkirja. - 2011. - Vol. 63 , no. 1 . - s. 182-217 . - doi : 10.1124/pr.110.002642 . — PMID 21303898 .
  2. ↑ Kebabian JW, Calne DB Useita dopamiinireseptoreita   // Luonto . - 1979. - Voi. 277 , nro. 5692 . - s. 93-96 . - doi : 10.1038/277093a0 . — PMID 215920 .
  3. ↑ 1 2 Borgundvaag B., George SR Aivolisäkkeen etuosan adenylaattisyklaasin dopamiiniesto välittyy D2-reseptorin korkean affiniteetin tilan kautta  // Life Sci  . : päiväkirja. - 1985. - Voi. 37 , no. 4 . - s. 379-386 . — PMID 4040201 .
  4. ↑ Goldberg L., Kohli J. Perifeeriset dopamiinireseptorit: tehokkuussarjaan ja spesifiseen antagonismiin perustuva luokitus  //  Trends Pharm. sci. : päiväkirja. - 1983. - Voi. 4 . - s. 64 .
  5. ↑ Albert A. Selektiivinen myrkyllisyys = Selective toxicity / Ed. prof. V. A. Filova. - M .: Lääketiede, 1989. - T. 1. - S. 228. - 432 s. — ISBN 412-26010-7.
  6. ↑ Hervé D., Lévi-Strauss M., Marey-Semper I., Verney C., Tassin JP, Glowinski J., Girault JA G(olf) ja Gs rotan tyviganglioissa: G(olfin) mahdollinen osallistuminen dopamiini D1 -reseptorin kytkentä adenylyylisyklaasin kanssa  (englanniksi)  // J. Neurosci. : päiväkirja. - 1993. - Voi. 13 , ei. 5 . - P. 2237-2248 . — PMID 8478697 .
  7. ↑ Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R., Yang YL, Israel Y. et ai. Ihmisen dopamiini D1 -reseptori, jota koodaa introniton geeni kromosomissa 5  (englanniksi)  // Nature : Journal. - 1990. - Voi. 347 , no. 6288 . - s. 80-83 . - doi : 10.1038/347080a0 . — PMID 1975640 .
  8. ↑ Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Useita ihmisen D5-dopamiinireseptorigeenejä: toiminnallinen reseptori ja kaksi pseudogeeniä   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1991. - Voi. 88 , no. 20 . - P. 9175-9179 . — PMID 1833775 .
  9. ↑ Grandy DK, Marchionni MA, Makam H., Stofko RE, Alfano M., Frothingham L., Fischer JB, Burke-Howie KJ, Bunzow JR, Server AC, et ai. Ihmisen D2-dopamiinireseptorin cDNA:n ja geenin kloonaus  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1989. - Voi. 86 , no. 24 . - P. 9762-9766 . — PMID 2532362 .
  10. ↑ Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC . Uuden dopamiinireseptorin (D3) molekyylikloonaus ja karakterisointi neuroleptien kohteena  //  Nature : Journal. - 1990. - Voi. 347 , no. 6289 . - s. 146-151 . - doi : 10.1038/347146a0 . — PMID 1975644 .
  11. ↑ Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Ihmisen dopamiini-D4-reseptorin geenin kloonaus korkealla affiniteetilla antipsykoottiseen klotsapiiniin  //  Nature: Journal . - 1991. - Voi. 350 , ei. 6319 . - s. 610-614 . - doi : 10.1038/350610a0 . — PMID 1840645 .
  12. ↑ Giros B., Sokoloff P., Martres MP, Riou JF, Emorine LJ, Schwartz JC Vaihtoehtoinen silmukointi ohjaa kahden D2-dopamiinireseptorin isoformin ilmentymistä  //  Nature : Journal. - 1989. - Voi. 342 , nro. 6252 . - s. 923-926 . - doi : 10.1038/342923a0 . — PMID 2531847 .
  13. ↑ Monsma FJ Jr, McVittie LD, Gerfen CR, Mahan LC, Sibley DR Useita D2-dopamiinireseptoreita, jotka on tuotettu vaihtoehtoisella RNA-silmukoitumisella  //  Nature: Journal. - 1989. - Voi. 342 , nro. 6252 . - s. 926-929 . - doi : 10.1038/342926a0 . — PMID 2480527 .
  14. ↑ Giros B., Martres MP, Pilon C., Sokoloff P., Schwartz JC Lyhyemmät variantit D3-dopamiinireseptorista, jotka on tuotettu erilaisten vaihtoehtoisten silmukointimallien kautta   // Biochem . Biophys. Res. commun. : päiväkirja. - 1991. - Voi. 176 , nro. 3 . - s. 1584-1592 . - doi : 10.1016/0006-291X(91)90469-N . — PMID 2039532 .
  15. ↑ 1 2 3 Rondou P., Haegeman G., Van Craenenbroeck K. Dopamiini D4 -reseptori: biokemialliset ja signalointiominaisuudet   // Cell . Mol. life sci.  : päiväkirja. - 2010. - Vol. 67 , no. 12 . - P. 1971-1986 . - doi : 10.1007/s00018-010-0293-y . — PMID 20165900 .
  16. ↑ 1 2 Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG Dopamiinireseptorit: rakenteesta toimintaan   // Physiol . Rev. : päiväkirja. - 1998. - Voi. 78 , no. 1 . - s. 189-225 . — PMID 9457173 .
  17. ↑ Fremeau RT Jr, Duncan GE,  Fornaretto dopaminergisen neurotransmissionrooliaMG, Dearry A., Gingrich JA, Breese GR, Caron MG Proceedings of the National Amerikan yhdysvaltojen tiedeakatemia  : aikakauslehti. - 1991. - Voi. 88 , no. 9 . - P. 3772-3776 . — PMID 2023928 . 
  18. ↑ Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P., Brann MR D1 ja D2 dopamiinireseptorin mRNA rotan aivoissa  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal . - 1991. - Voi. 88 , no. 5 . - P. 1859-1863 . — PMID 1825729 .
  19. ↑ Hurd YL, Suzuki M., Sedvall GC D1 ja D2 dopamiinireseptorin mRNA:n ilmentyminen ihmisen aivojen koko puolipallon osissa  //  J. Chem. neuroanaatti. : päiväkirja. - 2001. - Voi. 22 , ei. 1-2 . - s. 127-137 . - doi : 10.1016/S0891-0618(01)00122-3 . — PMID 11470560 .
  20. ↑ Huang Q., Zhou D., Chase K., Gusella JF, Aronin N., DiFiglia M. D1-dopamiinireseptorin immunohistokemiallinen lokalisointi rotan aivoissa paljastaa sen aksonaalisen kuljetuksen, pre- ja postsynaptisen lokalisoinnin ja esiintyvyyden tyviganglioissa , limbinen järjestelmä ja talamuksen reticular nucleus  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1992. - Voi. 89 , ei. 24 . - P. 11988-11992 . — PMID 1281547 .
  21. ↑ Meador-Woodruff JH, Mansour A., ​​​​Bunzow JR, Van Tol HH, Watson SJ Jr, Civelli O. D2-dopamiinireseptorin mRNA:n jakautuminen rotan aivoissa  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : päiväkirja. - 1989. - Voi. 86 , no. 19 . - P. 7625-7628 . — PMID 2529545 .
  22. ↑ Le Moine C., Normand E., Guitteny AF, Fouque B., Teoule R., Bloch B.  Dopamiinireseptorigeenin ilmentyminen enkefaliinin neuronien toimesta rotan etuaivoissa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : päiväkirja. - 1990. - Voi. 87 , no. 1 . - s. 230-234 . — PMID 2296581 .
  23. ↑ Bouthenet ML, Souil E., Martres MP, Sokoloff P., Giros B., Schwartz JC Dopamiini D3 -reseptorin mRNA:n lokalisointi rotan aivoissa käyttäen in situ -hybridisaatiohistokemiaa: vertailu dopamiini D2 -reseptorin   mRNA :han // Brain Res. : päiväkirja. - 1991. - Voi. 564 , no. 2 . - s. 203-219 . - doi : 10.1016/0006-8993(91)91456-B . — PMID 1839781 .
  24. ↑ Le Moine C., Bloch B. D3-dopamiinireseptorin ilmentyminen nucleus accumbensin peptidergisissä neuroneissa: vertailu D1- ja D2-  dopamiinireseptoreihin //  Neuroscience : päiväkirja. - Elsevier , 1996. - Voi. 73 , no. 1 . - s. 131-143 . - doi : 10.1016/0306-4522(96)00029-2 . — PMID 8783237 .
  25. ↑ Lévesque D., Diaz J., Pilon C., Martres MP, Giros B., Souil E., Schott D., Morgat JL, Schwartz JC, Sokoloff P. Dopamiini D3 -reseptorin tunnistaminen, karakterisointi ja lokalisointi rotassa aivot käyttävät 7-3H-hydroksi-N,N-di-n-propyyli-2-aminotetraliinia  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1992. - Voi. 89 , ei. 17 . - P. 8155-8159 . — PMID 1518841 .
  26. ↑ Goldman ME, Kebabian JW Aporphine enantiomeerit. Vuorovaikutukset D-1- ja D-2-dopamiinireseptorien kanssa  (englanniksi)  // Mol. Pharmacol. : päiväkirja. - 1984. - Voi. 25 , ei. 1 . - s. 18-23 . — PMID 6231468 .
  27. ↑ Cohen AI, Todd RD, Harmon S., O'Malley KL Hiiren verkkokalvon fotoreseptoreissa on D4-reseptoreita, jotka on kytketty adenylaattisyklaasiin   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1992. - Voi. 89 , ei. 24 . - P. 12093-12097 . — PMID 1334557 .
  28. ↑ Titeler M., Van Loon GR, Seeman P., Brown GM D2- mutta ei D3-dopamiinireseptorit havaittu aivolisäkkeen etuosassa   // Eur . J Pharmacol. : päiväkirja. - 1981. - Voi. 71 , no. 1 . - s. 143-146 . — PMID 7238583 .

Linkit