Signalointireitit MAPK ( mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi ) on joukko monitoimisia solunsisäisiä signalointireittejä, jotka sisältävät yhden mitogeenin aktivoimista proteiinikinaaseista ja säätelevät geenin transkriptiota , aineenvaihduntaa , solujen lisääntymistä ja liikkuvuutta, apoptoosia ja muita prosesseja [1] .
MAPK-signalointireitit eukaryooteissa ovat konservoituneita ja sisältävät tunnusomaisen moduulin, joka koostuu kolmesta proteiinikinaasista. Näitä reittejä aktivoivat solunulkoiset signaalit, kuten hormonit , kasvutekijät , kemokiinit ja välittäjäaineet , jotka niiden vastaavat reseptorityrosiinikinaasit tai G- proteiiniin liittyvät reseptorit tunnistavat . Reseptorit aktivoivat Ras- ja Rho -perheiden GTPaaseja . GTPaasit lähettävät signaalin moduulille, joka koostuu mitogeeniaktivoidusta kinaasikinaasikinaasista ( MAPK-kinaasikinaasi, MKKK ) , joka fosforyloi ja aktivoi mitogeenin aktivoiman kinaasikinaasin ( MAPK-kinaasi, MKK ), joka puolestaan aktivoi mitogeenin aktivoiman kinaasin. MAPK:t fosforyloivat kohdeproteiineja seriini- ja treoniinitähteistä ja välittävät siten signaalin edelleen. Kinaasien lisäksi signalointireittejä ovat proteiinifosfataasit ja proteiinit, jotka varmistavat proteiinikompleksien kokoamisen [2] [3] .
Nisäkkäillä tunnetaan 4 pääasiallista MAPK-signalointireittiä: ERK ( sellulaarisen signaalin säätelemä kinaasi ), ERK5 ( sellulaarisen signaalin säätelemä kinaasi 5 ), JNK ( c -Jun N-terminaalinen kinaasi ) ja p38 - reitit . Yleensä ERK-signalointireitit reagoivat kasvutekijöihin, kun taas JNK ja p38 vastaavat solunulkoisiin stressisignaaleihin. Samat reitit on löydetty Drosophilasta ja Caenorhabditis elegansista . Nisäkkäillä nämä reitit ovat kuitenkin monimutkaisempia johtuen siitä, että MAP-kinaaseja ei edusta yksi entsyymi , vaan ryhmä rakenteellisesti samanlaisia entsyymejä, joita koodaavat useat geenit (esimerkiksi ERK1, ERK2 jne.). Lisäksi vaihtoehtoinen silmukointi tuottaa lisää entsyymidiversiteettiä [2] .
ERK-signalointireitti (Ras-ERK, MAPK/ERK) viittaa avainsignalointikasetteihin MAPK-signalointireittijärjestelmässä. Polku on saanut nimensä keskeisestä MAP-kinaasista ERK, jota edustavat kaksi rakenteellisesti samanlaista proteiinia, ERK1 ja ERK2.
ERK-signalointireitti voidaan aktivoida vasteena signaaleille, jotka solu vastaanottaa reseptorityrosiinikinaasien tai G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien kautta. Lähelle näiden reseptorien sytoplasmista osaa muodostuu useiden proteiinien signalointikompleksi, joka lopulta aktivoi Ras GTPaasin . Ras sitoo ja aktivoi MAPK/ERK-kinaasikinaasin (MAPK/ERK-kinaasikinaasi tai MEKK), jonka pääkomponentit ovat Raf -perheen proteiineja ( Raf-1 , A-Raf ja B-Raf). MEKK fosforyloi ja aktivoi MAPK/ERK-kinaasin (MAPK/ERK-kinaasi tai MEK), jota edustavat kaksi komponenttia MEK1 ja MEK2. MEK1/2 aktivoi ERK1/2:n [1] .
ERK1/2:n fosforylaatio tapahtuu lähellä solukalvoa [1] . Entsyymi diffundoituu sitten sytoplasmaan , jossa se fosforyloi signaaliproteiineja, mukaan lukien p90 ribosomaalisen S6-kinaasin tai RSK :n , ja sitten ytimeen , jossa se säätelee transkriptiota. ERK1/2 indusoi varhaisten c-Fos- ja c-Myc- geenien transkriptiota , joiden tuotteet ovat transkriptiotekijöitä ja tarjoavat myöhäisten geenien transkription, jotka ovat vastuussa solujen lisääntymisestä, eloonjäämisestä ja liikkuvuudesta [3] .
ERK-signalointireitti osallistuu T-solujen aktivaatioon , endoteelisolujen proliferaatioon angiogeneesin aikana , synaptisen plastisuuden säätelyssä ja transkriptiotekijän p53 fosforylaatiossa [1] .
MAPK-kinaasiperhe säätelee erilaisia fysiologisia ja patofysiologisia prosesseja, ja MAPK -fosfataasit , mukaan lukien MKP5 , inaktivoivat sen . On löydetty pieni molekyyli, joka estää MKP5:tä sitoutumalla tämän fosfataasin allosteeriseen kohtaan . MKP5-aktiivisuuden estäminen voi olla hoitovaihtoehto dystrofiselle lihassairaudelle (mukaan lukien tällä hetkellä hoitamaton Duchennen lihasdystrofia ), koska se estää TGF-β- signalointireittiä , joka johtaa fibroosiin dystrofisessa lihassairaudessa. [4] [5]