Verisuonten endoteelin kasvutekijät

Verisuonten endoteelikasvutekijä ( VEGF ; englanti  Vascular endothelial growth factor ) on signaaliproteiini , jota solut tuottavat stimuloimaan vaskulogeneesiä (alkion verisuonijärjestelmän muodostumista) ja angiogeneesiä (uusien suonten kasvua olemassa olevassa verisuonijärjestelmässä). Tällä hetkellä tunnetaan useita tämän perheen eri tekijöitä (joka puolestaan ​​on nykyään melko laajan kasvutekijöiden luokan alaluokka ).

VEGF-proteiinit toimivat osana järjestelmää, joka vastaa kudosten hapen saannin palauttamisesta tilanteessa, jossa verenkierto on riittämätön. VEGF:n pitoisuus veren seerumissa on kohonnut keuhkoastmassa ja diabetes mellituksessa . VEGF:n päätehtävät ovat uusien verisuonten luominen alkion kehityksessä tai vamman jälkeen, lihasten kasvun lisääminen harjoituksen jälkeen ja sivuverenkierron tarjoaminen (uusien verisuonten luominen, kun olemassa olevat tukkeutuvat).

Lisääntynyt VEGF-aktiivisuus voi johtaa erilaisiin sairauksiin. Siten kiinteät syöpäkasvaimet eivät voi kasvaa jonkin rajoitetun koon yläpuolelle ilman riittävää verenkiertoa; kasvaimet, jotka pystyvät ilmentämään VEGF:ää, voivat kasvaa ja muodostaa etäpesäkkeitä . VEGF:n liiallinen ilmentyminen voi aiheuttaa verisuonisairauden tietyissä kehon osissa (erityisesti verkkokalvossa ). Jotkut viime vuosina kehitetyt lääkkeet (kuten bevasitsumabi ) pystyvät hallitsemaan tai hidastamaan tällaisten sairauksien etenemistä estämällä VEGF:ää.

Nykyiset tutkimukset osoittavat, että VEGF-proteiinit eivät ole ainoa angiogeneesin aktivaattori. Erityisesti FGF2 ja HGF ovat myös tehokkaita angiogeenisiä tekijöitä.

Luokitus

Tärkein rooli ihmiskehossa on VEGF-perheen proteiinilla nimeltä VEGF-A . Tämä perhe sisältää myös istukan kasvutekijän ( PGF ) ja proteiinit VEGF-B , VEGF-C , VEGF-D . Ne kaikki löydettiin myöhemmin kuin VEGF-A (ennen niiden löytämistä VEGF-A-proteiinia kutsuttiin yksinkertaisesti VEGF:ksi). Yllä olevan lisäksi löydettiin virusten koodaama VEGF-proteiini ( VEGF-E ) ja joidenkin käärmeiden myrkyn sisältämä VEGF-proteiini ( VEGF-F ).

VEGF-A-proteiinin aktiivisuutta on tutkittu (kuten sen nimi kertoo) pääasiassa verisuonten endoteelisoluissa , vaikka sillä on vaikutusta muiden solutyyppien toimintaan (esim. stimuloi monosyyttien /makrofagien migraatiota, vaikuttaa hermosoluihin, syöpäsoluihin , munuaisten epiteelisoluja). In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että VEGF-A stimuloi endoteelisolujen mitogeneesiä ja migraatiota. VEGF-A myös parantaa ja parantaa mikrovaskulaarista läpäisevyyttä ja sen nimi oli alun perin "vaskulaarinen läpäisevyystekijä".

Vaihtoehtoinen luokitus

Käsite "VEGF-proteiinit" on laaja käsite, joka kattaa kaksi proteiiniryhmää, jotka ovat seurausta yhden 8 eksonia sisältävän geenin lähetti-RNA:n ( mRNA ) vaihtoehtoisesta silmukoitumisesta . Nämä kaksi ryhmää eroavat terminaalisen eksonin 8 silmukointikohdan suhteen: proteiinit, joilla on proksimaalinen kohta, on nimetty VEGFxxx:ksi ja ne, joilla on distaalinen kohta, on nimetty VEGFxxxb:ksi. Lisäksi eksonien 6 ja 7 vaihtoehtoinen silmukointi muuttaa niiden hepariinia sitovia ominaisuuksia ja aminohappokoostumusta (ihmisillä: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; jyrsijöillä vähemmän näitä proteiineja sisältää yhden aminohapon ortologeja ). Näillä alueilla on tärkeitä toiminnallisia vaikutuksia VEGF-varianteille, sillä terminaalisen alueen silmukointikohta (eksoni 8) määrittää, ovatko proteiinit pro-angiogeenisiä (angiogeneesin aikana käytetty proksimaalinen silmukointikohta) vai antiangiogeenisia (distaalinen silmukointikohta, jota käytetään normaali kudos). Lisäksi eksonien 6 ja 7 sisällyttäminen tai poissulkeminen saa aikaan vuorovaikutuksia heparaanisulfaattiproteoglykaanien ja neuropiliini -koreseptorien kanssa solun pinnalla, mikä lisää niiden kykyä sitoutua ja aktivoida VEGF-reseptoreita (VEGF ) . Hiirillä VEGF-C-proteiinin on viime aikoina osoitettu olevan tärkeä neurogeneesin indusoija subventrikulaarisilla vyöhykkeillä ilman angiogeenisiä vaikutuksia.

VEGF-reseptori

Kaikki VEGF-proteiiniperheen jäsenet stimuloivat soluvastetta sitoutumalla reseptoreihin , joilla on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta solun pinnalla; näiden proteiinien aktivaatio tapahtuu niiden transfosforylaatiolla. Kaikissa VEGF-reseptoreissa on solunulkoinen osa, joka koostuu 7 immunoglobuliinin kaltaisesta alueesta, yhdestä transmembraanisesta alueesta ja solunsisäisestä osasta, joka sisältää tyrosiinikinaasidomeenin.

Tunnetaan kolmen tyyppisiä reseptoreita, jotka on nimetty VEGFR-1:ksi, VEGFR-2:ksi ja VEGFR-3:ksi. Myös vaihtoehtoisesta silmukoitumisesta riippuen reseptorit ovat kalvoon sitoutuneita ja vapaita.

VEGF-A-proteiini sitoutuu VEGFR-1 (Flt-1)- ja VEGFR-2 (KDR/Flk-1) -reseptoreihin; kun taas VEGFR-2-reseptori toimii välittäjänä melkein kaikissa tunnetuissa solureaktioissa VEGF:ää vastaan. VEGFR-1-reseptorin toiminnot ovat vähemmän määriteltyjä (vaikka sen uskotaan moduloivan VEGFR-2-signaaleja). Toinen VEGFR-1:n tehtävä on, että se voi toimia "tyhjänä" reseptorina eristäen VEGF-proteiinin VEGFR-2-reseptorista (mikä näyttää olevan erityisen tärkeä angiogeneesin aikana alkion kehityksen aikana).

Proteiinit VEGF-C ja VEGF-D (mutta ei VEGF-A) ovat ligandeja kolmannelle reseptorille (VEGFR-3), joka välittää lymfangiogeneesiä .

Tuotanto solujen mukaan

VEGFxxx-proteiinien tuotanto voi indusoitua soluissa, jotka eivät saa tarpeeksi happea. Kun solulla on happipuutos, se tuottaa yhtä transkriptiotekijöistä , hypoksiaa indusoivaa tekijää ( HIF ). Tämä tekijä (muiden toimintojen lisäksi - erityisesti erytropoieesin modulaatio , eli punasolujen muodostumisprosessi luuytimessä) stimuloi VEGFxxx-proteiinien vapautumista. Kierrettävä VEGFxxx-proteiini sitoutuu sitten endoteelisolujen VEGF-reseptoriin ja aktivoi tyrosiinikinaasin toiminnan käynnistäen angiogeneesin.

Transkriptiotekijöitä HIF-1α ja HIF-1β tuottaa keho jatkuvasti, mutta HIF-1α-tekijä on erittäin epästabiili hapen läsnä ollessa (joten sen pitoisuus putoaa jyrkästi aerobisissa olosuhteissa). Jos solu kokee hypoksiaa , HIF-1α-tekijä säilyy ja HIF-1α/HIF-1β-kompleksi stimuloi VEGF-proteiinien vapautumista.

Kliininen merkitys

VEGF:n rooli patologiassa

VEGFxxx-taso korreloi rintasyövän huonon ennusteen kanssa . Lukuisat tutkimukset osoittavat vähentyneen kokonaiseloonjäämisen ja toipumisen näillä kasvaimilla, kun VEGF yli-ilmentää. VEGFxxx:n yli-ilmentyminen voi olla ensimmäinen askel etäpesäkeprosessissa - vaihe, joka kytkee "angiogeenisen" kytkimen päälle. Vaikka VEGFxxx liittyy huonoon eloonjäämiseen, sen tarkka vaikutusmekanismi kasvaimen etenemisessä on edelleen epäselvä.

VEGFxxx-proteiineja vapautuu myös nivelreumassa vasteena TNF-α:lle, mikä lisää verisuonten läpäisevyyttä ja turvotusta sekä stimuloi angiogeneesiä (kapillaarien muodostumista).

VEGFxxx:llä on tärkeä rooli diabeettisessa retinopatiassa . Diabeetikoiden verkkokalvon mikroverenkiertohäiriöt voivat johtaa verkkokalvon iskemiaan, joka johtaa VEGFxxx:n vapautumiseen, joka alkaa hallita VEGFxxxb:n antiangiogeenisiä isoformeja. VEGFxxx-aktiivisuus voi puolestaan ​​johtaa uusien verisuonten muodostumiseen verkkokalvoon (ennakoi muutoksia, jotka voivat uhata näköä).

VEGFxxx-proteiineilla on tärkeä rooli ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman märkämuodon patologiassa , joka on johtava sokeuden syy ikääntyneillä teollistuneissa maissa. Ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman verisuonipatologialla on joitain yhtäläisyyksiä diabeettisen retinopatian kanssa, vaikka taudin syyt ja tyypillinen uudissuonittumisen lähde vaihtelevat.

Seerumin VEGF-D-proteiinin taso on merkittävästi korkeampi (keskimääräiseen normiin verrattuna) potilailla, joilla on angiosarkooma [1] .

Keuhkoemfyseemasta kärsivillä potilailla on havaittu VEGF-tason laskua keuhkovaltimoissa.

Munuaisissa lisääntynyt VEGFxxx:n ilmentyminen glomeruluksissa aiheuttaa suoraan proteinuriaan liittyvää munuaiskerästen hypertrofiaa.

Muutokset VEGF-tasoissa voivat viitata preeklampsian alkuvaiheisiin .

Anti-VEGF-terapia

Anti-VEGF-hoidolla on tärkeä rooli tiettyjen syöpien (erityisesti munuaissyövän [2] [3] [4] ), diabeettisen retinopatian , verkkokalvon laskimotromboosin ja märkäikään liittyvän silmänpohjan rappeuman hoidossa . Tämä voi sisältää monoklonaalisten vasta-aineiden (kuten bevasitsumabi - kauppanimi Avastin ), vasta-ainejohdannaisten (kuten ranibitsumabi - Lucentis ) tai VEGF : n stimuloimien oraalisten pienimolekyylisten tyrosiinikinaasiestäjien käytön : lapatinib - Tykerb , sunitinibi - Sutent , aksitinibi ( Inlyta) ja patsopanibi ( Votrient) (jotkin näistä lääkkeistä vaikuttavat VEGF-reseptoreihin VEGF-proteiinien sijaan). THC ja kannabidioli estävät VEGF:ää ja hidastavat gliooman kasvua.

G. Bergers ja D. Hananan päättelivät vuonna 2008, että VEGF-proteiinia tai VEGF-reseptoreita estävät lääkkeet osoittavat terapeuttista tehoa syövän hiirimallissa ja kasvavassa määrässä ihmisen pahanlaatuisia kasvaimia. Mutta "niiden käytöstä saatava hyöty on ohimenevää, ja siihen liittyy kasvaimen kasvun uudelleen käynnistyminen ja eteneminen" [5] .

Uusimmat tutkimukset VEGF-estäjien käytön vaikutuksista ovat osoittaneet, että vaikka ne pystyvät hidastamaan primaarisen kasvaimen kasvua, ne voivat joskus edistää sen etäpesäkkeitä .

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tiatsolidiinidionit (käytetään tyypin 2 diabeteksen ja siihen liittyvien sairauksien hoitoon) myös vähentävät VEGF-tasoja, ja tämä vaikutus granulosasoluihin mahdollistaa tiatsolidiinidionien käytön munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymässä.

Muistiinpanot

1. ↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K.  Verisuonten endoteelin kasvutekijä-D:n seerumipitoisuudet angiosarkoomapotilailla // British Journal of Dermatology , 150 (1), 2004. - P. 160-161. - doi : 10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x - PMID 14746640 .
2. ↑ Alekseev, Shegay, 2007 , s. 9.
3. ↑ Alekseev, Kalpinsky, 2010 , s. 16, 20.
4. ↑ Nosov, 2012 , s. 189.
5. ↑ Bergers G., Hanahan D.  Resistenssimuodot antiangiogeeniselle hoidolle // Nat. Rev. Syöpä , 8 (8), 2008 . - s. 592-603. Arkistoitu 24. lokakuuta 2012 Wayback Machinessa - doi : 10.1038/nrc2442 - PMID 18650835 .

Kirjallisuus

• Alekseev B. Ya., Shegay P. V.  Kohdennettu hoito pitkälle edenneelle munuaissyövälle  // Onkourologia. - 2007. - Nro 4 . - S. 6-11 .
• Alekseev B. Ya., Kalpinsky A. S.  Kohdennettujen lääkkeiden käyttö metastaattisen munuaissyövän hoidossa: peräkkäinen anto tai yhdistelmä  // Onkourologia. - 2010. - Nro 4 . - S. 16-23 .
• Nosov D. A.  Levitetty munuaissyöpä: nykyaikaiset lääkehoidon mahdollisuudet  // Käytännön onkologia. - 2012. - T. 15 , nro 3 . - S. 185-195 .

Linkit

Verisuonten endoteelin kasvutekijät Yhdysvaltain kansallisen lääkekirjaston lääketieteellisten aiheiden otsikoiden indeksissä

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Britannica (verkossa)