Eksosomi (monimutkainen)

Eksosomi (kompleksi) tai PM/Scl-kompleksi  on moniproteiinikompleksi, joka pystyy tuhoamaan erityyppisiä RNA - molekyylejä . Eksosomeja esiintyy eukaryooteissa ja arkeissa , kun taas bakteereissa vastaavat toiminnot suorittaa yksinkertaisemmin järjestetty kompleksi- degradosomi .

Eksosomin ydin (keski) on kuusijäseninen rengas, johon on kiinnittynyt muita proteiineja . Eukaryooteissa eksosomeja on läsnä sytoplasmassa , tumassa ja erityisesti tumassa , vaikka nämä osastot sisältävät joitain proteiineja, jotka ovat vuorovaikutuksessa eksosomien kanssa ja säätelevät niiden aktiivisuutta hajottaakseen näille soluosastoille spesifisiä RNA - substraatteja . Eksosomaalisen kompleksin substraatteja ovat mRNA , rRNA ja monet muut pienten RNA-tyyppien tyypit. Eksosomilla on eksoribonukleolyyttistä aktiivisuutta , eli se tuhoaa RNA-molekyylejä niiden yhdestä päästä (3'-päästä) alkaen, ja eukaryooteilla sille on tunnusomaista myös endoribonukleolyyttinen aktiivisuus, eli se pystyy leikkaamaan RNA:ta kohdista. (kohdat), jotka sijaitsevat molekyylin sisäosassa .

Useat eksosomaaliset proteiinit ovat autovasta -aineiden kohteita potilailla, jotka kärsivät spesifisistä autoimmuunisairauksista , erityisesti skleromyosiitista ; lisäksi eksosomien toiminnan estetään tietyntyyppisillä syövän vastaisella aineenvaihdunnan kemoterapialla. Lopuksi, mutaatiot eksosomaalisessa komponentissa 3 aiheuttavat aivo - pontiinin hypoplasiaa ja motorisia hermosolujen häiriöitä selkäytimessä .

Löytöhistoria

Eksosomi kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1997 RNaasina orastavasta hiivasta Saccharomyces cerevisiae [1] . Pian, vuonna 1999, havaittiin, että hiivan eksosomi vastasi jo kuvattuja ihmisen PM/Scl-komplekseja , jotka oli alun perin kuvattu autoantigeeniksi potilailla, joilla oli tiettyjä autoimmuunisairauksia muutama vuosi aikaisemmin [ 2 ] . Tällaisten ihmisen PM/Scl-kompleksien eristäminen mahdollisti muiden eksosomaalisten proteiinien tunnistamisen ja lopuksi kompleksin kaikkien komponenttien kuvaamisen [3] [4] . Vuonna 2001 kasvava määrä genomitietoa ennusti eksosomaalisten proteiinien esiintymisen arkeissa, vaikka ensimmäinen eksosomaalinen kompleksi eristettiin arkeasta vasta kaksi vuotta myöhemmin [5] [6] .

Rakenne

Lehmäoravat

Kompleksin ydinosassa (keskiosassa) on rengasrakenne ja se koostuu kuudesta proteiinista, joista jokainen kuuluu samaan RNaasiluokkaan - RNaasi PH :n kaltaiset proteiinit [7] . Archaealla on kaksi erilaista RNaasi PH:n kaltaista proteiinia, Rrp41 ja Rrp42, joista kumpikin esiintyy kolmesti renkaassa ja on välissä toisen lajin proteiinin kanssa. Eukaryooteissa rengasrakenteen muodostaa kuusi erilaista proteiinia [8] [9] . Kuudesta eukaryoottisesta proteiinista kolme muistuttaa arkeaalista Rrp41-proteiinia ja kolme muuta Rrp42:ta [10] .

Näiden pyöreän proteiinien päällä on kolme proteiinia, jotka sisältävät S1 RNA:ta sitovia domeeneja . Kahdella näistä kolmesta proteiinista on myös K-homologinen domeeni [7] . Eukaryooteissa kaikki kolme näistä S1:tä sisältävästä proteiinista ovat erilaisia, kun taas arkeoissa niitä edustavat yhden tai kahden eri lajin proteiinit, vaikka kaikissa tapauksissa renkaaseen on kiinnittynyt vain kolme alayksikköä [11] .

Eksosomin rengasrakenne on hyvin samanlainen kuin RNaasi PH:n ja polynukleotidifosforylaasin (PNPaasi). Bakteereissa tRNA :n prosessointiin osallistuva RNaasi PH muodostaa heksameerisen renkaan, joka koostuu kuudesta identtisestä alayksiköstä [12] [13] . PNPaasi (fosforolyyttinen [ RNA:ta hajottava entsyymi (löytyy bakteereista sekä joidenkin eukaryoottien kloroplasteista ja mitokondrioista ) sekä RNaasi PH -domeenit että S1- ja KH-RNA:ta sitovat domeenit , ovat osia yhdestä proteiinista, joka muodostaa trimeerisen kompleksin, rakenne lähes täysin sama kuin eksosomin [14] Koska sekä proteiinidomeenit että rakenne ovat samankaltaisia, näitä komplekseja pidetään evoluutionaalisesti sukulaisina ja niillä on yksi yhteinen esi -isä. [15] RNPaasi ja RNaasi RNaasi ovat RNaasi RNase RNase -perheen jäseniä ja ovat fosforolyyttisiä eksoribonukleaaseja , eli ne käyttävät epäorgaanista fosfaattia nukleotidien poistamiseen RNA-molekyylien 3' -päästä [7] .

Liittyvät proteiinit

Yllä lueteltujen yhdeksän ydinproteiinin lisäksi kaksi muuta proteiinia liittyy usein eukaryoottisten eksosomeihin. Yksi niistä on Rrp44, hydrolyyttinen RNaasi, joka kuuluu hydrolyyttisten eksoribonukleaasien RNase R -perheeseen (käyttää vettä nukleotidien välisten sidosten katkaisemiseen). Eksoribonukleoottisen aktiivisuuden lisäksi Rrp44 voi toimia myös endoribonukleaasina; tätä aktiivisuutta osoittaa tämän proteiinin erillinen domeeni [16] [17] . Hiivassa Rrp44 liittyy kaikkiin eksosomaalisiin komplekseihin ja tarvitaan niiden toimintaan [18] . Vaikka ihmisillä on Rrp44- homologiproteiini , pitkään aikaan ei ollut näyttöä siitä, että tämä homologi liittyisi myös eksosomeihin [7] . Vuonna 2010 kuitenkin havaittiin, että ihmisissä on kolme Rrp44-homologia ja kaksi niistä voi toimia yhdessä eksosomien kanssa. Todennäköisimmin nämä kaksi proteiinia hajottavat erilaisia ​​RNA-substraatteja johtuen erilaisesta sijainnista solussa: toinen, Dis3L1, sijaitsee sytoplasmassa ja toinen, Dis3  , sijaitsee tumassa [19] [20] .

Toinen usein eksosomiin liittyvä proteiini on Rrp6 (hiivassa) tai PM/Scl-100 (ihmisissä), kuten Rrp44, tämä proteiini on hydrolyyttinen eksoribonukleaasi, mutta kuuluu RNaasi D -perheeseen [21] . PM/Scl-100-proteiini löytyy useimmiten ytimeen sijoittuneista eksosomaalisista komplekseista, mutta se voi kuitenkin olla myös osa sytoplasmisia eksosomeja [22] .

Säätelevät proteiinit

Kahden yllä olevan proteiinin lisäksi, jotka liittyvät vahvasti eksosomaaliseen kompleksiin, monet proteiinit ovat vuorovaikutuksessa solun sytoplasmassa ja ytimessä olevien eksosomien kanssa. Nämä proteiinit, jotka sitoutuvat heikosti eksosomeihin, voivat säädellä eksosomikompleksien aktiivisuutta ja spesifisyyttä. Sytoplasmassa eksosomi on vuorovaikutuksessa proteiinien kanssa, jotka sitoutuvat AU-rikkaisiin elementteihin , mukaan lukien KRSP ja TTP , jotka stimuloivat tai estävät RNA:n hajoamista. Ydineksosomit sitoutuvat RNA:ta sitoviin proteiineihin (mukaan lukien MPP6/Mpp6 ja C1D/Rrp47 ihmisillä/hiivoilla), joita tarvitaan useiden substraattien käsittelyyn [7] .

Eksosomit eivät ole vuorovaikutuksessa vain yksittäisten proteiinien, vaan myös proteiinikompleksien kanssa. Yksi niistä on sytoplasminen Ski-kompleksi , joka sisältää RNA-helikaasin (Ski2); se osallistuu mRNA:n hajoamiseen [23] . Tumassa rRNA:n ja pienten nukleolaaristen RNA:iden prosessointia eksosomien avulla ohjaa TRAMP-kompleksi , jolla on RNA - helikaasi (Mtr4) ja polyadenylaatio (Trf4) aktiivisuutta [24] .

Toiminnot

Entsymaattiset funktiot

Kuten edellä on esitetty, eksosomaalinen kompleksi sisältää monia proteiineja, joissa on ribonukleaasidomeeneja. Näiden domeenien erityisluonne on muuttunut evoluution aikana bakteeri-arkeaalisista komplekseista eukaryoottisiin komplekseihin, ja erilaisia ​​entsymaattisia aktiivisuuksia on kadonnut tai saatu. Eksosomi toimii pääasiassa 3'→5'-eksoribonukleaasina, eli se tuhoaa RNA-molekyylejä niiden 3'-päästä alkaen. Eksosomin muodostavat eksoribonukleaasit voivat olla joko fosforolyyttisiä (kuten proteiinit, kuten RNaasi PH) tai eukaryooteissa hydrolyyttisiä (proteiinit, jotka sisältävät RNaasi R- ja D-domeeneja). Fosforolyyttiset entsyymit käyttävät epäorgaanista fosfaattia katkaisemaan fosfodiesterisidoksia ja vapauttamaan nukleotididifosfaatteja. Hydrolyyttiset entsyymit käyttävät vettä näiden sidosten hydrolysoimiseen vapauttamaan nukleotidimonofosfaatteja.

Arkeassa eksosomaalisen kompleksin Rrp41-proteiini on fosforolyyttinen eksoribonukleaasi. Tästä proteiinista on kolme kopiota renkaassa; ne ovat vastuussa kompleksin aktiivisuudesta [9] . Eukaryooteissa kaikki RNaasi PH -alayksiköt ovat menettäneet katalyyttisen aktiivisuutensa, eli ihmisen eksosomin ydinrengas ei sisällä yhtään aktiivista entsyymiä [25] . Katalyyttisen aktiivisuuden menetyksestä huolimatta eksosomin ytimen rakenne on erittäin säilynyt arkeasta ihmisiin, mikä viittaa siihen, että tämä kompleksi on elintärkeä solun toiminnalle. Eukaryooteissa fosforolyyttisen aktiivisuuden menetys kompensoidaan hydrolyyttisten entsyymien läsnäololla , jotka näissä organismeissa tarjoavat eksosomin ribonukleaasiaktiivisuuden [26] [25] [27] .

Kuten edellä todettiin, hydrolyyttiset proteiinit Rrp6 ja Rrp44 liittyvät hiivan ja ihmisen eksosomeihin; lisäksi Rrp6 ja kaksi erilaista proteiinia, Dis3 ja Dis3L1, voivat sitoutua eksosomiin hiivan Rrp44-proteiinin kohdassa [19] [20] . Vaikka alun perin ajateltiin, että S1-domeenia sisältävillä proteiineilla oli 3'→5'-eksoribonukleaasiaktiivisuutta, tämän aktiivisuuden olemassaolo näissä proteiineissa on äskettäin kyseenalaistettu, ja näillä proteiineilla saattaa olla rooli vain substraatin sitomisessa kompleksiin ennen. hajoamiseen [26] .

Substraatit

Eksosomit ovat mukana monien RNA:iden hajoamisessa ja prosessoinnissa; solun sytoplasmassa ne osallistuvat mRNA:n kiertoon. Eksosomit voivat hajottaa mRNA:ita, jotka on merkitty hajoamaan niiden sisältämien virheiden vuoksi vuorovaikutuksessa sellaisten proteiinien kanssa, jotka aikaansaavat nonsense-välitteisen hajoamisen ja non-stop hajoamisen . Toisaalta hajoaminen on olennainen vaihe mRNA:n elinkaaressa. Useat proteiinit, jotka stabiloivat tai destabilisoivat mRNA:ta sitoutumalla AU-rikkaisiin elementteihin, jotka sijaitsevat mRNA:n 3'-transloitumattomalla alueella , ovat vuorovaikutuksessa eksosomikompleksin kanssa [28] [29] [30] . Ytimessä tarvitaan eksosomeja useiden pienten tuma-RNA:iden normaaliin prosessointiin [31] . Suurin osa eksosomeista sijaitsee ytimessä. Täällä ne osallistuvat 5,8S rRNA :n (ensimmäinen tunnistettu eksosomien toiminto) ja joidenkin pienten nukleolaaristen RNA:iden [1] [31] [32] prosessointiin .

Vaikka useimmissa soluissa on muita entsyymejä, jotka hajottavat RNA:ta niiden 3'- tai 5'-päistä, eksosomit ovat välttämättömiä solujen selviytymiselle. Jos eksosomaalisten proteiinien ilmentymistä vähennetään keinotekoisesti tai se pysäytetään esimerkiksi RNA-interferenssillä , solu lakkaa kasvamasta ja kuolee pian. Eksosomi vaatii 9 ydinproteiinia ja 2 pääasiallista eksosomiin liittyvää proteiinia [34] . Bakteereilla ei ole eksosomeja, mutta samanlaisia ​​toimintoja suorittaa yksinkertaisempi kompleksi, joka sisältää RNPaasi-proteiinin, degradosomi [35] .

Eksosomi on tärkein kompleksi, joka tarjoaa solujen RNA:n laadunvalvonnan. Toisin kuin prokaryooteissa, eukaryooteissa on erittäin aktiiviset järjestelmät, jotka säätelevät solujen RNA:ta ja tunnistavat käsittelemättömät tai väärin käsitellyt RNA-proteiinikompleksit (kuten ribosomit ) ennen kuin ne poistuvat ytimestä. Uskotaan, että nämä järjestelmät estävät viallisten kompleksien osallistumisen tärkeisiin soluprosesseihin, kuten proteiinisynteesiin [ 36] .

Orvaskedessä eksosomien on havaittu hajottavan selektiivisesti mRNA:ita, jotka koodaavat erilaistumista indusoivia transkriptiotekijöitä (erityisesti transkriptiotekijää GRHL3). Tämä varmistaa epidermiksen esisolujen kyvyn pysyä erilaistumattomassa tilassa, mikä on välttämätöntä niiden lisääntymiskyvyn ylläpitämiseksi [33] .

Sen lisäksi, että eksosomit osallistuvat RNA:n käsittelyyn, verenkiertoon ja laadunvalvontaan, niillä on tärkeä rooli ns. kryptisten epävakaiden transkriptien (CUT) hajoamisessa, jotka luetaan tuhansista hiivan lokuksista [37] . [38] . Näiden epästabiilien RNA:iden merkitystä ja niiden hajoamista ei tunneta, mutta samanlaisia ​​RNA:ita on tunnistettu myös ihmissoluista [39] .

Kliininen merkitys

Autoimmuunisairaudet

Vasta-aineet kohdistuvat eksosomaalisiin komplekseihin potilailla, jotka kärsivät erilaisista autoimmuunisairauksista. Tällaisia ​​autovasta-aineita esiintyy pääasiassa ihmisillä, jotka kärsivät skleromyosiitista  - autoimmuunisairaudesta, jossa potilailla on skleroderman ja polymyosiitin tai dermatomyosiitin oireita [40] . Autovasta-aineiden esiintyminen potilaiden plasmassa voidaan määrittää eri menetelmillä. Aiemmin tähän tarkoitukseen on yleisimmin käytetty kaksois-immunodiffuusiota käyttäen vasikan kateenkorvauutetta , immunofluoresenssia HEp-2-soluissa tai ihmisen solu-uutteiden immunosaostusta . Veriplasman immunosaostuksen aikana anti-eksosomaalisia vasta-aineita sisältävällä plasmalla tapahtui tietyn proteiinisarjan saostuminen Kauan ennen eksosomien löytämistä tällaisia ​​saostuvia komplekseja kutsuttiin PM/Scl-komplekseiksi [41] . Näiden potilaiden plasmaa käyttävä immunofluoresenssi osoittaa tyypillistä solutuman värjäytymistä, mikä viittaa siihen, että autovasta-aineiden tunnistamalla antigeenillä voi olla tärkeä rooli ribosomisynteesissä [42] . Äskettäin on tullut saataville rekombinanttisia eksosomaalisia proteiineja, ja niitä on käytetty lineaarisen immunomäärityksen ja entsyymikytketyn immunosorbenttimäärityksen (ELISA) kehittämiseen näiden vasta-aineiden havaitsemiseksi [7] .

Tällaisissa autoimmuunisairauksissa vasta-aineet kohdistuvat ensisijaisesti kahta eksosomaalista kompleksiproteiinia vastaan: PM/Scl-100 (RNaasi D:n kaltainen proteiini) ja PM/Scl-75 (yksi RNaasi PH:n kaltaisista rengasproteiineista). Vasta-aineita, jotka tunnistavat nämä proteiinit, löytyy noin 30 %:lla skleromyosiittipotilaista [43] . Vaikka nämä kaksi proteiinia ovat autovasta-aineiden pääkohteita, muut eksosomaaliset alayksiköt ja niihin liittyvät proteiinit (esim. C1D ) voivat vaikuttaa näillä potilailla [44] [45] . Tällä hetkellä herkin menetelmä näiden vasta-aineiden havaitsemiseksi on käyttää PM/Scl-100-proteiinista peräisin olevaa peptidiä koko proteiinin sijaan ELISA-antigeeninä. Tällä menetelmällä autovasta-aineita havaitaan 55 %:lla skleromyosiittipotilaista, mutta niitä voidaan havaita myös potilailla, joilla on vain skleroderma, polymyosiitti tai dermatomyosiitti [46] .

Vaikka autovasta-aineita esiintyy potilailla, joilla on useiden erilaisten autoimmuunisairauksien piirteitä, näiden sairauksien kliiniset ilmenemismuodot vaihtelevat suuresti. Yleisimmin havaitut oireet ovat yleensä tyypillisiä autoimmuunisairauksille; tällaisia ​​oireita ovat Raynaudin tauti , niveltulehdus , myosiitti ja skleroderma [47] . Hoito on oireenmukaista ja samanlaista kuin muiden autoimmuunisairauksien, usein immunosuppressiivisilla ja immunomodulatorisilla lääkkeillä [48] .

Syövän hoito

On osoitettu, että antimetaboliitti 5-fluorourasiili  , syövän kemoterapialääke , estää eksosomien toimintaa . Se on yksi tehokkaimmista lääkkeistä suurten kasvainten hoidossa . 5-fluorourasiililla käsitellyssä hiivassa havaittiin vikoja rRNA:n prosessoinnissa, samanlaisia ​​kuin ne, jotka ilmenivät, kun eksosomiaktiivisuus estettiin molekyylibiologisilla menetelmillä. Oikean rRNA-käsittelyn puute on kohtalokasta soluille, mikä selittää lääkkeen tehokkuuden [49] .

Neurologiset häiriöt

Eksosomaalisen komponentin 3 mutaatiot aiheuttavat synnynnäistä selkäytimen motoristen hermosolujen sairautta, pikkuaivojen surkastumista , progressiivista mikrokefaliaa ja vakavaa kehityksen viivästymistä, mikä on tyypillistä tyypin 1B cerebellopontine hypoplasialle [50] .

Eksosomien alayksikkönimikkeistö

Eksosomikompleksin alayksiköiden nimikkeistö [25] [51] [52] [53]
Ei. Alayksikkö Verkkotunnus Ihmisen Hiiva Archaea MW (kD) ihmisen geeni Hiiva geeni
yksi Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21-32 EXOSC1_ YNL232W
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28-39 EXOSC2_ YHR069C
3 Rrp40 S1/KH RBD hRrp40 Rrp40p (Rrp4) A 27-32 EXOSC3_ YOL142W
neljä Rrp41 RNaasi PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41 C 26-28 EXOSC4_ YGR195W
5 Rrp46 RNaasi PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41) A, C 25-28 EXOSC5 YGR095C
6 mtr3 RNaasi PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41) A, C 24-37 EXOSC6_ YGR158C
7 Rrp42 RNaasi PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29-32 EXOSC7 YDL111C
kahdeksan Rrp43 RNaasi PH OIP2 Rrp43p (Rrp42) A 30-44 EXOSC8 YCR035C
9 Rrp45 RNaasi PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42) A 34-49 EXOSC9 YDR280W
kymmenen Rrp6 RNaasi D PM/Scl - 100C Rrp6p C n/a 84-100 EXOSC10 YOR001W
yksitoista Rrp44 RNaasi R Dis3 B, C

Dis3L1 B, C

Rrp44p/Dis3p C n/a 105-113 DIS3

DIS3L1

YOL021C

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 Mitchell P. , Petfalski E. , Shevchenko A. , Mann M. , Tollervey D. Eksosomi: konservoitunut eukaryoottinen RNA:n käsittelykompleksi, joka sisältää useita 3'->5' eksoribonukleaaseja.  (englanniksi)  // Solu. - 1997. - Voi. 91, nro. 4 . - s. 457-466. — PMID 9390555 .
  2. ↑ Allmang C. , Petfalski E. , Podtelejnikov A. , Mann M. , Tollervey D. , Mitchell P. Hiivan eksosomi ja ihmisen PM-Scl ovat 3' -> 5'-eksonukleaasien läheisiä komplekseja.  (englanti)  // Geenit ja kehitys. - 1999. - Voi. 13, ei. 16 . - s. 2148-2158. — PMID 10465791 .
  3. ↑ Brouwer R. , Allmang C. , Raijmakers R. , van Aarssen Y. , Egberts WV , Petfalski E. , van Venrooij WJ , Tollervey D. , Pruijn GJ Kolme uutta ihmisen eksosomin komponenttia.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Voi. 276, nro 9 . - P. 6177-6184. - doi : 10.1074/jbc.M007603200 . — PMID 11110791 .
  4. ↑ Chen CY , Gherzi R. , Ong SE , Chan EL , Raijmakers R. , Pruijn GJ , Stoecklin G. , Moroni C. , Mann M. , Karin M. AU:ta sitovat proteiinit värväävät eksosomin hajottamaan ARE:tä sisältäviä mRNA:ita.  (englanniksi)  // Solu. - 2001. - Voi. 107, nro. 4 . - s. 451-464. — PMID 11719186 .
  5. ↑ Koonin EV , Wolf YI , Aravind L. Arkeaalisen eksosomin ennustaminen ja sen yhteydet proteasomiin sekä translaatio- ja transkriptiokoneistoihin vertailevan genomisen lähestymistavan avulla.  (englanniksi)  // Genomitutkimus. - 2001. - Voi. 11, ei. 2 . - s. 240-252. - doi : 10.1101/gr.162001 . — PMID 11157787 .
  6. ↑ Evguenieva-Hackenberg E. , Walter P. , Hochleitner E. , Lottspeich F. , Klug G. Eksosomimainen kompleksi Sulfolobus solfataricusissa.  (englanti)  // EMBO raportoi. - 2003. - Voi. 4, ei. 9 . - s. 889-893. - doi : 10.1038/sj.embor.embor929 . — PMID 12947419 .
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Schilders G. , van Dijk E. , Raijmakers R. , Pruijn GJ . Eksosomin solu- ja molekyylibiologia: RNA:n valmistaminen tai rikkominen.  (englanti)  // Kansainvälinen sytologian katsaus. - 2006. - Voi. 251. - s. 159-208. - doi : 10.1016/S0074-7696(06)51005-8 . — PMID 16939780 .
  8. ↑ Lorentzen E. , Walter P. , Fribourg S. , Evguenieva-Hackenberg E. , Klug G. , Conti E. Arkeaalinen eksosomiydin on heksameerinen rengasrakenne, jossa on kolme katalyyttistä alayksikköä.  (englanti)  // Luonnon rakenne- ja molekyylibiologia. - 2005. - Voi. 12, ei. 7 . - s. 575-581. doi : 10.1038 / nsmb952 . — PMID 15951817 .
  9. ↑ 1 2 Shen V. , Kiledjian M. Näkymä tappamiseen: RNA-eksosomin rakenne.  (englanniksi)  // Solu. - 2006. - Voi. 127, nro. 6 . - s. 1093-1095. - doi : 10.1016/j.cell.2006.11.035 . — PMID 17174886 .
  10. ↑ Raijmakers R. , Egberts WV , van Venrooij WJ , Pruijn GJ Proteiini-proteiinivuorovaikutukset ihmisen eksosomin komponenttien välillä tukevat RNaasi PH-tyypin alayksiköiden kokoamista kuusijäseniseksi PNPaasin kaltaiseksi renkaaksi.  (Englanti)  // Journal of Molecular Biology. - 2002. - Voi. 323, nro 4 . - s. 653-663. — PMID 12419256 .
  11. ↑ Walter P. , Klein F. , Lorentzen E. , Ilchmann A. , Klug G. , Evguenieva-Hackenberg E. Hypertermofiilisen arkeonin Sulfolobus solfataricus luontaisten ja uudelleen muodostettujen eksosomikompleksien karakterisointi.  (englanti)  // Molekyylimikrobiologia. - 2006. - Voi. 62, nro. 4 . - s. 1076-1089. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05393.x . — PMID 17078816 .
  12. ↑ Ishii R. , Nureki O. , Yokoyama S. Aquifex aeolicus -bakteerin tRNA:ta prosessoivan entsyymin RNase PH:n kristallirakenne.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Voi. 278, nro 34 . - P. 32397-32404. - doi : 10.1074/jbc.M300639200 . — PMID 12746447 .
  13. ↑ Harlow LS , Kadziola A. , Jensen KF , Larsen S. Bacillus subtilis -bakteerin fosforolyyttisen eksoribonukleaasin RNaasi PH:n kristallirakenne ja vaikutukset sen kvaternaariseen rakenteeseen ja tRNA:n sitoutumiseen.  (englanniksi)  // Protein science: Protein Societyn julkaisu. - 2004. - Voi. 13, ei. 3 . - s. 668-677. - doi : 10.1110/ps.03477004 . — PMID 14767080 .
  14. ↑ Symmons MF , Jones GH , Luisi BF Kaksinkertainen laskos on polynukleotidifosforylaasin katalyyttisen aktiivisuuden, prosessiivisuuden ja säätelyn rakenteellinen perusta.  (Englanti)  // Rakenne (Lontoo, Englanti: 1993). - 2000. - Voi. 8, ei. 11 . - s. 1215-1226. — PMID 11080643 .
  15. ↑ Lin-Chao S. , Chiou NT , Schuster G. PNPaasi-, eksosomi- ja RNA-helikaasit evoluutionaalisesti konservoituneiden RNA-hajotuskoneiden rakennuskomponentteina.  (Englanti)  // Biolääketieteen lehti. - 2007. - Voi. 14, ei. 4 . - s. 523-532. - doi : 10.1007/s11373-007-9178-y . — PMID 17514363 .
  16. ↑ Lebreton A. , Tomecki R. , Dziembowski A. , Séraphin B. Endonukleolyyttinen RNA:n pilkkominen eukaryoottisen eksosomin avulla.  (englanniksi)  // Luonto. - 2008. - Voi. 456, nro 7224 . - s. 993-996. - doi : 10.1038/luonto07480 . — PMID 19060886 .
  17. ↑ Schneider C. , Leung E. , Brown J. , Tollervey D. Eksosomialayksikön Rrp44 N-terminaalinen PIN-domeeni sisältää endonukleaasiaktiivisuutta ja sitoo Rrp44:n hiivan ytimen eksosomiin.  (englanniksi)  // Nukleiinihappotutkimus. - 2009. - Vol. 37, nro. 4 . - s. 1127-1140. - doi : 10.1093/nar/gkn1020 . — PMID 19129231 .
  18. ↑ Schneider C. , Anderson JT , Tollervey D. Eksosomialayksiköllä Rrp44 on suora rooli RNA-substraatin tunnistamisessa.  (englanti)  // Molecular cell. - 2007. - Voi. 27, nro. 2 . - s. 324-331. - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.006 . — PMID 17643380 .
  19. ↑ 1 2 Staals RH , Bronkhorst AW , Schilders G. , Slomovic S. , Schuster G. , Heck AJ , Raijmakers R. , Pruijn GJ Dis3-like 1: a novel exoribonukleaasi, joka liittyy ihmisen eksosomiin.  (englanniksi)  // EMBO-lehti. - 2010. - Vol. 29, ei. 14 . - s. 2358-2367. - doi : 10.1038/emboj.2010.122 . — PMID 20531389 .
  20. ↑ 1 2 Tomecki R. , Kristiansen MS , Lykke-Andersen S. , Chlebowski A. , Larsen KM , Szczesny RJ , Drazkowska K. , Pastula A. , Andersen JS , Stepien PP , Dziembowski A. , Jensen TH The human core exosome on vuorovaikutuksessa erilaisesti lokalisoituneiden prosessiivisten RNaasien kanssa: hDIS3 ja hDIS3L.  (englanniksi)  // EMBO-lehti. - 2010. - Vol. 29, ei. 14 . - s. 2342-2357. - doi : 10.1038/emboj.2010.121 . — PMID 20531386 .
  21. ↑ Mian IS Ribonukleaasien HII, III, II PH ja D vertaileva sekvenssianalyysi.  //  Nukleiinihappotutkimus. - 1997. - Voi. 25, ei. 16 . - s. 3187-3195. — PMID 9241229 .
  22. ↑ Raijmakers R. , Schilders G. , Pruijn GJ . Eksosomi, molekyylikone RNA:n kontrolloituun hajoamiseen sekä tumassa että sytoplasmassa.  (Englanti)  // Euroopan solubiologian lehti. - 2004. - Voi. 83, nro. 5 . - s. 175-183. - doi : 10.1078/0171-9335-00385 . — PMID 15346807 .
  23. ↑ Wang L. , Lewis MS , Johnson AW Domain-vuorovaikutukset Ski2/3/8-kompleksissa sekä Ski-kompleksin ja Ski7p:n välillä.  (englanti)  // RNA (New York, NY). - 2005. - Voi. 11, ei. 8 . - s. 1291-1302. - doi : 10.1261/rna.2060405 . — PMID 16043509 .
  24. ↑ LaCava J. , Houseley J. , Saveanu C. , Petfalski E. , Thompson E. , Jacquier A. , ​​Tollervey D. RNA:n hajoamista eksosomin toimesta edistää ydinpolyadenylaatiokompleksi.  (englanniksi)  // Solu. - 2005. - Voi. 121, nro. 5 . - s. 713-724. - doi : 10.1016/j.cell.2005.04.029 . — PMID 15935758 .
  25. ↑ 1 2 3 Liu Q. , Greimann JC , Lima CD Eukaryoottisen RNA-eksosomin uudelleenmuodostaminen, toiminta ja rakenne.  (englanniksi)  // Solu. - 2006. - Voi. 127, nro. 6 . - s. 1223-1237. - doi : 10.1016/j.cell.2006.10.037 . — PMID 17174896 .
  26. ↑ 1 2 Dziembowski A. , Lorentzen E. , Conti E. , Séraphin B. Yksi alayksikkö, Dis3, on olennaisesti vastuussa hiivan eksosomin ydinaktiivisuudesta.  (englanti)  // Luonnon rakenne- ja molekyylibiologia. - 2007. - Voi. 14, ei. 1 . - s. 15-22. doi : 10.1038 / nsmb1184 . — PMID 17173052 .
  27. ↑ Lorentzen E. , Conti E. Rakenteellinen perusta 3'-pään RNA:n tunnistamiselle ja eksoribonukleolyyttiselle pilkkoutumiselle eksosomin RNaasi PH -ytimen toimesta.  (englanti)  // Molecular cell. - 2005. - Voi. 20, ei. 3 . - s. 473-481. - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.020 . — PMID 16285928 .
  28. ↑ Lejeune F. , Li X. , Maquat LE Nonsense-välitteinen mRNA:n hajoaminen nisäkässoluissa sisältää korkin purkamisen, deadenyloinnin ja eksonukleolyyttisen toiminnan.  (englanti)  // Molecular cell. - 2003. - Voi. 12, ei. 3 . - s. 675-687. — PMID 14527413 .
  29. ↑ Wilson MA , Meaux S. , van Hoof A. Genomiseulonta hiivassa paljastaa uusia näkökohtia nonstop-mRNA-metaboliassa.  (englanniksi)  // Genetiikka. - 2007. - Voi. 177, nro. 2 . - s. 773-784. - doi : 10.1534/genetics.107.073205 . — PMID 17660569 .
  30. ↑ Lin WJ , Duffy A. , Chen CY AU-rikasta elementtiä sisältävän mRNA:n lokalisointi sytoplasmisissa rakeissa, jotka sisältävät eksosomialayksiköitä.  (englanti)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Voi. 282, nro 27 . - P. 19958-19968. - doi : 10.1074/jbc.M702281200 . — PMID 17470429 .
  31. ↑ 1 2 Allmang C. , Kufel J. , Chanfreau G. , Mitchell P. , Petfalski E. , Tollervey D. Eksosomin toiminnot rRNA-, snoRNA- ja snRNA-synteesissä.  (englanniksi)  // EMBO-lehti. - 1999. - Voi. 18, ei. 19 . - P. 5399-5410. - doi : 10.1093/emboj/18.19.5399 . — PMID 10508172 .
  32. ↑ Schilders G. , Raijmakers R. , Raats JM , Pruijn GJ MPP6 on eksosomiin liittyvä RNA:ta sitova proteiini, joka osallistuu 5.8S rRNA:n kypsymiseen.  (englanniksi)  // Nukleiinihappotutkimus. - 2005. - Voi. 33, ei. 21 . - P. 6795-6804. doi : 10.1093 / nar/gki982 . — PMID 16396833 .
  33. ↑ 1 2 Mistry DS , Chen Y. , Sen GL Eksosomi ylläpitää progenitoritoimintoa itsestään uusiutuvassa ihmisen epidermiksessä.  (eng.)  // Solun kantasolu. - 2012. - Vol. 11, ei. 1 . - s. 127-135. - doi : 10.1016/j.stem.2012.04.022 . — PMID 22770246 .
  34. ↑ van Dijk EL , Schilders G. , Pruijn GJ Ihmisen solujen kasvu vaatii toiminnallisen sytoplasmisen eksosomin, joka osallistuu erilaisiin mRNA:n hajoamisreitteihin.  (englanti)  // RNA (New York, NY). - 2007. - Voi. 13, ei. 7 . - s. 1027-1035. - doi : 10.1261/rna.575107 . — PMID 17545563 .
  35. ↑ Carpousis AJ Escherichia colin RNA:n hajoaminen: rakenne, toiminta ja suhde muissa ribonukleolyyttisissä monientsyymikomplekseissa.  (englanti)  // Biochemical Society -tapahtumat. - 2002. - Voi. 30, ei. 2 . - s. 150-155. — PMID 12035760 .
  36. ↑ Houseley J. , LaCava J. , Tollervey D. RNA-laadun valvonta eksosomin avulla.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. Molekyylisolubiologia. - 2006. - Voi. 7, ei. 7 . - s. 529-539. - doi : 10.1038/nrm1964 . — PMID 16829983 .
  37. ↑ Wyers F. , Rougemaille M. , Badis G. , Rousselle JC , Dufour ME , Boulay J. , Régnault B. , Devaux F. , Namane A. , Séraphin B. , Libri D. , Jacquier A. Cryptic pol II transcripts ne hajoavat ydinlaadunvalvontareitillä, johon liittyy uusi poly(A)-polymeraasi.  (englanniksi)  // Solu. - 2005. - Voi. 121, nro. 5 . - s. 725-737. - doi : 10.1016/j.cell.2005.04.030 . — PMID 15935759 .
  38. ↑ Neil H. , Malabat C. , d'Aubenton-Carafa Y , Xu Z. , Steinmetz LM , Jacquier A. Laajat kaksisuuntaiset promoottorit ovat pääasiallinen kryptisten transkriptien lähde hiivassa.  (englanniksi)  // Luonto. - 2009. - Vol. 457, nro 7232 . - s. 1038-1042. - doi : 10.1038/luonto07747 . — PMID 19169244 .
  39. ↑ Preker P. , Nielsen J. , Kammler S. , Lykke-Andersen S. , Christensen MS , Mapendano CK , Schierup MH , Jensen TH RNA:n eksosomin ehtyminen paljastaa transkription ylävirtaan aktiivisista ihmispromoottoreista.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2008. - Voi. 322, nro 5909 . - P. 1851-1854. - doi : 10.1126/tiede.1164096 . — PMID 19056938 .
  40. ↑ Paavi JE Skleroderman päällekkäisyysoireyhtymät.  (Englanti)  // Nykyinen mielipide reumatologiassa. - 2002. - Voi. 14, ei. 6 . - s. 704-710. — PMID 12410095 .
  41. ↑ Gelpi C. , Algueró A. , Angeles Martinez M. , Vidal S. , Juarez C. , Rodriguez-Sanchez JL Anti-PM/Scl-autovasta-aineiden kanssa reaktiivisten proteiinikomponenttien tunnistaminen.  (englanti)  // Kliininen ja kokeellinen immunologia. - 1990. - Voi. 81, nro. 1 . - s. 59-64. — PMID 2199097 .
  42. ↑ Targoff IN , Reichlin M. PM-Scl-antigeenin nukleolaarinen lokalisointi.  (englanti)  // Niveltulehdus ja reuma. - 1985. - Voi. 28, nro. 2 . - s. 226-230. — PMID 3918546 .
  43. ↑ Raijmakers R. , Renz M. , Wiemann C. , Egberts WV , Seelig HP , van Venrooij WJ , Pruijn GJ PM-Scl-75 on tärkein autoantigeeni potilailla, joilla on polymyosiitti/skleroderma päällekkäisyysoireyhtymä.  (englanti)  // Niveltulehdus ja reuma. - 2004. - Voi. 50, ei. 2 . - s. 565-569. - doi : 10.1002/art.20056 . — PMID 14872500 .
  44. ↑ Brouwer R. , Vree Egberts WT , Hengstman GJ , Raijmakers R. , van Engelen BG , Seelig HP , Renz M. , Mierau R. , Genth E. , Pruijn GJ , van Venrooij WJ Autovasta-aineet, jotka on suunnattu PM:n uusiin komponentteihin Scl-kompleksi, ihmisen eksosomi.  (englanti)  // Niveltulehdustutkimus. - 2002. - Voi. 4, ei. 2 . - s. 134-138. — PMID 11879549 .
  45. ↑ Schilders G. , Egberts WV , Raijmakers R. , Pruijn GJ C1D on tärkein autovasta-ainekohde potilailla, joilla on polymyosiitti-skleroderma-oireyhtymän päällekkäisyys.  (englanti)  // Niveltulehdus ja reuma. - 2007. - Voi. 56, nro. 7 . - P. 2449-2454. - doi : 10.1002/art.22710 . — PMID 17599775 .
  46. ↑ Mahler M. , Raijmakers R. , Dähnrich C. , Blüthner M. , Fritzler M. J. Uuden PM/Scl-peptidiantigeenin autovasta-aineiden kliininen arviointi.  (englanti)  // Niveltulehduksen tutkimus ja hoito. - 2005. - Voi. 7, ei. 3 . - s. 704-713. doi : 10.1186 / ar1729 . — PMID 15899056 .
  47. ↑ Mahler M. , Raijmakers R. Uusia näkökohtia autovasta-aineista PM/Scl-kompleksille: kliinisiä, geneettisiä ja diagnostisia näkemyksiä.  (englanniksi)  // Autoimmunity reviews. - 2007. - Voi. 6, ei. 7 . - s. 432-437. - doi : 10.1016/j.autrev.2007.01.013 . — PMID 17643929 .
  48. ↑ Jablonska S. , Blaszczyk M. Skleromyosiitti: skleroderma/polymyosiitti päällekkäisyysoireyhtymä.  (englanti)  // Kliininen reumatologia. - 1998. - Voi. 17, ei. 6 . - s. 465-467. — PMID 9890673 .
  49. ↑ Lum PY , Armor CD , Stepaniants SB , Cavet G. , Wolf MK , Butler JS , Hinshaw JC , Garnier P. , Prestwich GD , Leonardson A. , Garrett-Engele P. , Rush GCM , Bard M. , Schimmack. , Phillips JW , Roberts CJ , Shoemaker DD Löytää terapeuttisten yhdisteiden toimintatapoja käyttämällä genominlaajuista hiivan heterotsygoottien seulontaa.  (englanniksi)  // Solu. - 2004. - Voi. 116, nro 1 . - s. 121-137. — PMID 14718172 .
  50. ↑ Wan J. , Yourshaw M. , Mamsa H. , Rudnik-Schöneborn S. , Menezes MP , Hong JE , Leong DW , Senderek J. , Salman MS , Chitayat D. , Seeman P. , von Moers A. , Graul- Neumann L. , Kornberg AJ , Castro-Gago M. , Sobrido MJ , Sanefuji M. , Shieh PB , Salamon N. , Kim RC , Vinters HV , Chen Z. , Zerres K. , Ryan MM , Nelson SF , Jen JC Mutations RNA:n eksosomikomponenttigeenissä EXOSC3 aiheuttaa pontocerebellaarista hypoplasiaa ja selkäytimen motoristen hermosolujen rappeutumista.  (englanti)  // Luonnon genetiikka. - 2012. - Vol. 44, nro. 6 . - s. 704-708. - doi : 10.1038/ng.2254 . — PMID 22544365 .
  51. ↑ Sloan KE , Schneider C. , Watkins NJ Hiivan ja ihmisen ydineksosomikompleksien vertailu.  (englanti)  // Biochemical Society -tapahtumat. - 2012. - Vol. 40, ei. 4 . - s. 850-855. - doi : 10.1042/BST20120061 . — PMID 22817747 .
  52. ↑ Houseley J. , Tollervey D. RNA:n hajoamisen monet reitit.  (englanniksi)  // Solu. - 2009. - Vol. 136, nro 4 . - s. 763-776. - doi : 10.1016/j.cell.2009.01.019 . — PMID 19239894 .
  53. ↑ Kiss DL , Andrulis ED Eksotsyymimalli: toiminnallisesti erillisten kompleksien jatkumo.  (englanti)  // RNA (New York, NY). - 2011. - Voi. 17, ei. 1 . - s. 1-13. doi : 10.1261 /rna.2364811 . — PMID 21068185 .

Kirjallisuus

Linkit