Venetoclax

Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 25. lokakuuta 2018 tarkistetusta versiosta . tarkastukset vaativat 47 muokkausta .
Venetoclax
Kemiallinen yhdiste
IUPAC 4-(4-{[2-(4-kloorifenyyli)-4,4-dimetyyli-1-sykloheksen-1-yyli]metyyli}-1-piperatsinyyli) -N -({3-nitro-4-[(tetrahydro) -2H - pyran-4-yylimetyyli)amino]fenyyli}sulfonyyli)-2-(1 H - pyrrolo[2,3 - b ]pyridin-5-yylioksi)bentsamidi
Bruttokaava C45H50ClN7O7S _ _ _ _ _ _ _ _
Moolimassa 868,44 g/mol
CAS 1257044-40-8
PubChem 49846579
huumepankki DB11581
Yhdiste
Luokitus
ATX L01XX52
Farmakokinetiikka
Plasman proteiineihin sitoutuminen >99,9 % [1]
Aineenvaihdunta maksa ( CYP3A4 , CYP3A5 )
Puolikas elämä ~26 tuntia
Erittyminen ulosteella (> 99,9 %; 20,8 % muuttumattomana venetoklaxina)
Antomenetelmät
Sisällä ( pillerit )
 Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Venetoclax (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Venklesta, englanti Venetoclax ) on oraalinen lääke kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) hoitoon, Bcl-2- proteiinin (BH3-mimeetti) spesifinen estäjä [3] .

Historia

Venetoclaxin on kehittänyt lääkeyhtiö AbbVie (USA), FDA hyväksyi ensimmäisen kerran lääkinnälliseen käyttöön vuonna 2016. Hyväksytty käytettäväksi CLL-potilailla EU :ssa vuodesta 2016, Venäjän federaatiossa vuodesta 2018. Venetoclaxin toiminta tällä hetkellä on tutkitaan akuutissa myeloblastisessa leukemiassa , non-Hodgkinin lymfoomassa , multippeli myeloomassa ja muissa hematologisissa sairauksissa.

Toimintamekanismi

Lääke indusoi kasvainsolujen apoptoosia estämällä Bcl-2:n sitoutumista proapoptoottisiin Bax- ja Bak -proteiineihin sekä vapauttamalla Bim -proteiinia . CLL-solut ovat erittäin herkkiä venetoklaksille "primed"-tilansa vuoksi (Bcl-2- ja Bim :Bcl-2-kompleksien korkea solunsisäinen pitoisuus) [4] . Lääkkeen aktiivisuus ei riipu paljoa toiminnallisesti aktiivisen p53 -proteiinin läsnäolosta , joten (toisin kuin kemoterapia) se on tehokas potilailla, joilla on del 17p- ja TP53 - geenimutaatiot . Lääke on tehokas myös CLL-potilailla, jotka ovat resistenttejä Btk -estäjälle ibrutinibille ja PI3K -estäjälle idelalisibille .

Vastaanottotila

Lääke tablettimuodossa otetaan ohjeiden mukaan päivittäin kerran päivässä ruoan kanssa. Hoito lopetetaan, jos ilmenee intoleranssia, tehon puutetta tai saavutetun vaikutuksen menetystä (taudin eteneminen). Kasvaimen hajoamisoireyhtymän lisääntyneen riskin vuoksi CLL:ssä hoito aloitetaan pienellä annoksella, nostaen sitä asteittain 400 mg:aan päivässä 4 viikon ajan, seurataan säännöllisesti biokemiallisia verikokeita, määrätään nesteytystä ja allopurinolia . Potilaita, joilla on suuri kasvainvolyymi hoidon alussa, tulee tarkkailla sairaalassa .

Sivuvaikutukset

Yleisimmät sivuvaikutukset venetoklaxia käytettäessä ovat neutropenia ( neutrofiilien väheneminen ), infektiot, kasvaimen rappeutumisoireyhtymä.

Tehokkuus CLL:ssä

Opiskelu Kaavio N potilasta Kulta . terapian linjoja del17p ja mut. TP53, % Nemut. IGHV versio , % Yleinen vastaus, % Täydellinen vastaus/CRi, % MOB - neg. kilometriä , % Hunaja. BPV , kuukautta
NCT01328626 [5] Mono V 116 3 kolmekymmentä 45 79 kaksikymmentä 5 25
NCT01889186 [6] Mono V 107 2 100 81 79.4 kahdeksan 5.6 >24
NCT02141282 [7] Mono V 91 neljä 47 75 65 9 5.5 24.7
NCT01682616 [8] V + R 49 2 19 70 86 51 57 >24
CLL14 [9] V + O 13 0 - - - - 38 -
NCT01685892 [10] V+O 32 0 19 - 100 56.3 62.5 ei tavoitettu
NCT02005471 [11] V+R 194 yksi 37.6 68.3 92.3 8.2 27 ei tavoitettu

Sääntelyasema Venäjän federaatiossa

Venäjän federaation virallisten ohjeiden [12] mukaisesti venetoclax on tarkoitettu:

  1. Monoterapiana 17p-deleetion tai TP53 -mutaation sisältävän CLL:n hoitoon aikuispotilailla, joille B-solureseptorin signaalireitin estäjillä ei ole sopivaa hoitoa tai joille ei ole saatu odotettua tulosta.
  2. Monoterapiana CLL:n hoitoon ilman 17p-deleetiota tai TP53-mutaatiota aikuispotilailla, jotka eivät ole reagoineet kemoimmunoterapiaan ja hoitoon B-solureseptorin signaalireitin estäjillä.
  3. Yhdessä rituksimabin kanssa sellaisten aikuisten CLL-potilaiden hoitoon, joilla on vähintään yksi aikaisempi hoitosarja.

Sisältyy elintärkeiden ja välttämättömien lääkkeiden luetteloon .

Yhdistetyt mallit

Venetoclax on suhteellisen vähän toksinen ja sillä on synergistinen kasvainten vastainen vaikutus anti - CD20 - vasta -aineiden ja Btk-estäjien kanssa. Lääkkeen yhdistelmä rituksimabin kanssa on hyväksytty kliiniseen käyttöön. Kolminkertaiset hoito-ohjelmat, mukaan lukien ibrutinibi, akalabrutinibi ja obinututsumabi , ovat tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa .

Hinta

Kuukausittainen venetoklax-hoitokurssi Yhdysvalloissa vuonna 2016 maksoi noin 8 600 dollaria [13] . Hoito on jatkuvaa.

Katso myös

Muistiinpanot

  1. ↑ US Venetoclax etiketti . FDA (huhtikuu 2016). Haettu 25. lokakuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 16. helmikuuta 2017.
  2. ↑ Venetoclax . AdisInsight. Haettu 21. marraskuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 25. lokakuuta 2018.
  3. ↑ Venetoclax hyväksytty Venäjän federaatiossa (Abbvien lehdistötiedote) (linkki ei saatavilla) . Haettu 25. lokakuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 27. huhtikuuta 2019. 
  4. ↑ V. V. Strugov, E. A. Stadnik, A. Yu Zaritsky. Venetoklaksin teho kroonisen lymfaattisen leukemian hoidossa (kirjallisuuskatsaus)  (venäjä)  // Onkohematologia. - 2017. - T. 12 , nro 4 . - S. 18-26 . — ISSN 1818-8346 . Arkistoitu alkuperäisestä 22. heinäkuuta 2018.
  5. ↑ Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. BCL2:n kohdistaminen Venetoclaxilla uusiutuneessa kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa  // The New England Journal of Medicine. – 28.1.2016. - T. 374 , no. 4 . — S. 311–322 . — ISSN 1533-4406 . - doi : 10.1056/NEJMoa1513257 . Arkistoitu alkuperäisestä 25. lokakuuta 2018.
  6. ↑ Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoklax uusiutuneessa tai refraktaarisessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa, jossa on 17p-deleetio: monikeskus, avoin, vaiheen 2 tutkimus  // The Lancet. onkologia. – 2016-6. - T. 17 , no. 6 . — S. 768–778 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(16)30019-5 . Arkistoitu alkuperäisestä 25. lokakuuta 2018.
  7. ↑ Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax krooniseen lymfaattiseen leukemiaan, joka etenee ibrutinibin jälkeen: välianalyysi monikeskustutkimuksesta, avoimesta, vaiheen 2 tutkimuksesta  // The Lancet. onkologia. – 2018-1. - T. 19 , no. 1 . — S. 65–75 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30909-9 . Arkistoitu alkuperäisestä 25. lokakuuta 2018.
  8. ↑ John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituksimabi uusiutuneessa tai refraktaarisessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa: vaiheen 1b tutkimus  // The Lancet. onkologia. – 2017-2. - T. 18 , no. 2 . — S. 230–240 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30012-8 . Arkistoitu alkuperäisestä 25. lokakuuta 2018.
  9. ↑ Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoklax ja obinututsumabi kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa  // Veri. - 05 11, 2017. - T. 129 , numero. 19 . — S. 2702–2705 . — ISSN 1528-0020 . - doi : 10.1182/blood-2017-01-761973 . Arkistoitu alkuperäisestä 25. lokakuuta 2018.
  10. ↑ Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin JS Dyer, John Gribben. Venetoclaxin (GDC-0199/ABT-199) ja obinututsumabin yhdistelmän turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen tai aiemmin hoitamaton krooninen lymfosyyttinen leukemia - tulokset vaiheen 1b tutkimuksesta (GP28331  )  //Bloud. – 12.3.2015. — Voi. 126 , iss. 23 . - s. 494-494 . — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020 . Arkistoitu alkuperäisestä 24. maaliskuuta 2017.
  11. ↑ John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab uusiutuneessa tai refraktaarisessa kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa  // The New England Journal of Medicine. - 22-03-2018. - T. 378 , no. 12 . - S. 1107-1120 . — ISSN 1533-4406 . - doi : 10.1056/NEJMoa1713976 . Arkistoitu alkuperäisestä 25. lokakuuta 2018.
  12. ↑ Ohjeet lääkkeen lääketieteelliseen käyttöön . Venäjän federaation terveysministeriö (elokuu 2018). Haettu 25. lokakuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 25. lokakuuta 2018.
  13. ↑ Syöpälääkkeen kustannukset kuukauden hoidosta FDA:n alkuperäisen hyväksynnän yhteydessä . Haettu 25. lokakuuta 2018. Arkistoitu alkuperäisestä 18. helmikuuta 2018.