Brutonin tyrosiinikinaasi

Brutonin tyrosiinikinaasi (  Bruton tyrosiinikinaasi, BTK ) on proteiinikinaasien Tec-perheeseen kuuluva ei - reseptorityrosiinikinaasi .

Brutonin tyrosiinikinaasilla on tärkeä rooli B-lymfosyyttien ja muiden nisäkkään verisolujen kypsymisessä ja toiminnassa . Eniten huomiota kiinnitetään entsyymin ihmisen ja hiiren varianttien tutkimukseen. Tämän proteiinin geenin mutaatiot aiheuttavat Brutonin taudin ( X-kytketty agammaglobulinemia), josta se on saanut nimensä. Brutonin tyrosiinikinaasi on osa signalointireittejä, jotka alkavat pre-B-solu- ja B-solureseptoreista . Kun otetaan huomioon näiden reittien suuri merkitys B-soluille, tätä tyrosiinikinaasia pidetään lupaavana kohteena kroonisen lymfosyyttisen leukemian ja autoimmuunisairauksien hoidossa [1] .

Löytöhistoria ja geenin rakenne

Brutonin tyrosiinikinaasigeenin tunnistivat vuonna 1993 kaksi itsenäistä ryhmää geeniksi, joka osallistui agammaglobulinemian ( Brutonin tauti ) kehittymiseen [2] [3] . Geenin on osoitettu olevan X-kromosomin pitkässä haarassa . Bruton-tyrosiinikinaasigeenin koko on noin 37,5 kb ja se sisältää 19 eksonia [1] . Tämän geenin yli 1000 erilaista mutaatiota on tunnistettu agammaglobulinemiapotilailla [4] . Geenimatriisissa syntetisoidaan mRNA :ta, jonka koko on 2,7 tuhatta nukleotidia. Tietoja tyrosiinikinaasin pre-mRNA:n vaihtoehtoisesta silmukoitumisesta normaaleissa soluissa ei ole vielä saatavilla. Joissakin leukemiatyypeissä löytyy kuitenkin väärin silmukoituneita mRNA:ita, joihin syntetisoidaan Brutonin tyrosiinikinaasimolekyylejä, joilla ei ole kinaasiaktiivisuutta [5] .

Tyrosiinikinaasin toiminnallisen muodon puuttuminen agammaglobulinemiapotilailla johtaa B-lymfosyyttien ja vasta -aineiden määrän voimakkaaseen laskuun veressä. Samanlaiset mutaatiot tyrosiinikinaasigeenissä hiirillä aiheuttavat X-kytketyn immuunipuutostilan. Sen ilmenemismuodot ovat vähemmän ilmeisiä kuin ihmisillä, esimerkiksi perifeeristen B-lymfosyyttien määrä vähenee vain puoleen [6] [7] .

Jakautuminen ja solunsisäinen lokalisointi

Brutonin tyrosiinikinaasi on ominaista B-lymfosyyteille niiden eri kehitysvaiheissa: kehittyvissä soluissa luuytimessä on eniten proteiinia, jolloin solujen vapautuessa vereen sen määrä vähenee, eikä entsyymiä enää löydy plasmasta . solut [8] [9] [10] . Lisäksi Brutonin tyrosiinikinaasia esiintyy myös muissa luuytimestä peräisin olevissa soluissa: monosyyteissä / makrofageissa , syöttösoluissa , neutrofiileissä , erytroblasteissa, verihiutaleissa , dendriittisoluissa ja osteoklasteissa [11] [12] [13] [14] [15] [ 16] [17 ] [18] . Tämä kinaasi ei kuitenkaan ilmeisesti syntetisoidu T-lymfosyyteissä [10] . Brutonin tyrosiinikinaasi on tärkeämpi rooli B-lymfosyyttien kohtalossa kuin millään muulla solulla. Tämän vahvistaa se tosiasia, että entsyymigeenin mutaatiot Brutonin taudissa vaikuttavat ensisijaisesti näiden solujen kypsymiseen [1] . Muissa solutyypeissä tyrosiinikinaasin toiminnot näyttävät monistuvan muiden entsyymien toimesta.

Nisäkkään Brutonin tyrosiinikinaasin kanssa homologisia proteiineja on löydetty myös linnuista , kaloista ja hyönteisistä [19] [20] [21] . Huolimatta näiden proteiinien aminohapposekvenssin evoluutionaarisesta säilymisestä, niiden toiminnot vaihtelevat eri organismiryhmissä. Esimerkiksi Drosophilassa tyrosiinikinaasihomologi on tärkeä miehen sukupuolielinten kehitykselle, kun taas nisäkkäillä tämä entsyymi osallistuu immuunijärjestelmän solujen kehitykseen ja toimintaan .

Brutonin tyrosiinikinaasi sijaitsee pääasiassa solun sytoplasmassa . Aktivoituessaan entsyymi siirtyy plasmamembraaniin johtuen PH-domeenin (katso alla) vuorovaikutuksesta sen komponenttien kanssa. Pieni määrä proteiinia löytyy myös solun tumasta , mikä viittaa siihen, että tyrosiinikinaasi kiertää ytimen ja sytoplasman välillä. Tiedetään, että entsyymin viennin niiden ytimestä tarjoaa eksportiini Crm1 [22] .

Rakenne

Ihmisen Brutonin tyrosiinikinaasi koostuu 659 aminohappotähteestä ja sen molekyylipaino on noin 77 kDa . Proteiinissa erotetaan seuraavat domeenit N-päästä alkaen: PH-domeeni (domeeni, joka on homologinen plextriinille), TH-domeeni (domeeni, joka on homologinen Tec:lle; koostuu Btk-motiivista ja polyproliinialueesta), SH2-domeeni , SH3-domeeni ja katalyyttinen kinaasidomeeni [1] .

Brutonin tyrosiinikinaasin PH-domeenilla on tyypillinen laskos, ja se koostuu erittäin kaarevasta seitsensäikeisestä antirinnakkaisesta β-levystä ja C-terminaalisesta a-heliksistä . PH-domeeni sitoo sytoplasman kalvon fosfatidyyli -inositolifosfaatteja. Brutonin tautiin liittyvät PH-domeenin mutaatiot vaikuttavat aminohappotähteisiin, jotka ovat suoraan mukana substraatin sitoutumisessa [23] .

Btk-motiivi on liitetty PH-domeenin C-terminaaliseen osaan 7–8 aminohappotähteen linkkerillä. Btk-motiivin pallomainen ydin on taittunut vastapäätä PH-domeenin β-juosteita 5 ja 7. Yleensä Btk-motiivi on pitkä silmukka, joka taittuu itseensä ja jota tässä asennossa pitää sinkki -ioni , joka muodostaa koordinaatiosidoksia histidiini- ja kysteiinitähteiden kanssa . Sinkki-ioni on välttämätön optimaalisen entsyymitoiminnan ja stabiilisuuden kannalta. Yksi Brutonin tautiin liittyvistä entsyymimutaatioista vaikuttaa yhteen sinkkiä sitovasta kysteiinitähteestä [23] .

SH2-domeeni mahdollistaa fosfotyrosiinia sisältävien peptidien tunnistamisen ja sitoutumisen. SH3-domeeni sitoo muiden proteiinien proliinipitoisia alueita [24] .

Asetus

BTK:n määrää ja aktiivisuutta säännellään useilla tasoilla.

Transkription sääntely

Useiden transkriptiotekijöiden tiedetään sitoutuvan BTK -geenin promoottoriin ja aktivoivan sitä : Sp1, Sp3, Spi-B, PU.1, OCT1/OBF1 ja NF-KB (p65/p50-kompleksi). Jälkimmäisessä tapauksessa BTK:n katalyyttinen aktiivisuus on välttämätön NF-KB:n siirtymiselle soluytimeen, eli Brutonin tyrosiinikinaasin autosäätely tapahtuu positiivisen palautemekanismin mukaisesti [25] .

Osallistuminen solunsisäiseen signalointiin

Toiminnot

Brutonin tyrosiinikinaasi vaikuttaa useiden syöpien , pääasiassa leukemioiden , kehittymiseen . Jotkut todisteet viittaavat BTK :n onkogeenisiin ominaisuuksiin , toiset kasvainsuppressoriominaisuuksiin [26] .

Rooli sairauksien kehittymisessä

B-solu akuutti lymfoblastinen leukemia

BTK - geenin inaktivoivat somaattiset mutaatiot B-solujen akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa ovat suhteellisen harvinaisia ​​[5] [27] . Kuitenkin monissa tapauksissa leukemiasoluista löytyy poikkeavasti silmukoituneita BTK -mRNA:ita , joissa syntetisoidaan katkaistuja proteiinimuotoja, joista puuttuu kinaasidomeeni [28] [29] .

Inhibiittorit

Brutonin tyrosiinikinaasin erityisen roolin ymmärtäminen tiettyjen sairauksien patogeneesissä on johtanut sen kinaasiaktiivisuuden estäjien luomiseen terapeuttista käyttöä varten. Yksi ensimmäisistä kehitetyistä oli Tec-perheen LFM-A13 reversiibeli kinaasi-inhibiittori, joka sitoutuu tyrosiinikinaasin katalyyttiseen onteloon, jonka määrittelevät tähteet Leu-460, Tyr-476, Arg-525 ja Asp-539 [30] . LFM-A13 inhiboi BTK :ta in vitro IC50: llä 7,5 mikromoolia/litra. Vuoteen 2013 mennessä tietoja LFM-A13:n kliinisestä aktiivisuudesta ei ollut saatu [31] .

Vuoteen 2013 mennessä oli kehitetty myös muita palautuvia BTK-estäjiä: ONO-WG-307, GDC-0834 ja dasatinibi . ONO-WG-307 estää BTK:n autofosforylaation Tyr-223-asemassa arvolla IC50 = 2 nmol/litra. Prekliinisissä tutkimuksissa tämä inhibiittori on osoittanut tehoa diffuusia suurten B-solujen lymfooman ABC-alatyyppiä, follikulaarista lymfoomaa ja kroonista lymfaattista leukemiaa vastaan ​​[31] .

Dasatinibi kehitettiin BCR-ABL1- tyrosiinikinaasiaktiivisuuden estäjäksi, ja sitä käytetään kroonisen myelooisen leukemian ja akuutin B-solulymfoblastisen leukemian hoitoon, jolle on tunnusomaista BCR-ABL1- kimeerisen onkogeenin esiintyminen . Sen on kuitenkin myös osoitettu estävän palautuvasti Brutonin tyrosiinikinasia IC50:llä 5 nanomoolia/litra [32] . Dasatinibia on testattu vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla on uusiutunut tai resistentti krooninen lymfaattinen leukemia. 20 %:ssa tapauksista lääkkeelle saatiin vaste, mutta myös vakavia sivuvaikutuksia havaittiin [33] .

Toinen BTK-estäjien ryhmä ovat kovalenttiset irreversiibelit estäjät, kuten ibrutinibi (PCI-32765) ja AVL-292 (CC-292). Molemmat molekyylit muodostavat kovalenttisen sidoksen Cys-481:n kanssa kinaasin aktiivisessa kohdassa. Nämä inhibiittorit ovat spesifisempiä Brutonin tyrosiinikinssille ja niiden IC50 on 0,5 nanomoolia/litra.

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 4 Mohamed AJ, Yu L., Bäckesjö CM, Vargas L., Faryal R., Aints A., Christensson B., Berglöf A., Vihinen M., Nore BF, Smith CI Brutonin tyrosiinikinaasi (Btk) : toiminta, säätely ja muunnos painottaen erityisesti PH-aluetta  //  Immunol Rev : Journal. - 2009. - Vol. 228 , nro. 1 . - s. 58-73 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2008.00741.x . — PMID 19290921 .
2. ↑ Tsukada S., Saffran DC, Rawlings DJ, Parolini O., Allen RC, Klisak I., Sparkes RS, Kubagawa H., Mohandas T., Quan S., et ai. B-solujen sytoplasmisen tyrosiinikinaasin puutteellinen ilmentyminen ihmisen X-kytketyssä agammaglobulinemiassa  (englanniksi)  // Cell  : Journal. - Cell Press , 1993. - Voi. 72 , no. 2 . - s. 279-290 . - doi : 10.1016/0092-8674(93)90667-F . — PMID 8425221 .
3. ↑ Vetrie D., Vorechovský I., Sideras P., Holland J., Davies A., Flinter F., Hammarström L., Kinnon C., Levinsky R., Bobrow M. et ai. Geeni, joka osallistuu X-kytkettyyn agammaglobulinemiaan, on proteiini-tyrosiinikinaasien src-perheen jäsen  //  Nature : Journal. - 1993. - Voi. 361 , no. 6409 . - s. 226-233 . - doi : 10.1038/361226a0 . — PMID 8380905 .
4. ↑ BTKbase arkistoitu 16. helmikuuta 2006.
5. ↑ 1 2 Feldhahn N., Río P., Soh BN, Liedtke S., Sprangers M., Klein F., Wernet P., Jumaa H., Hofmann WK, Hanenberg H., Rowley JD, Müschen M. Deficiency of Bruton's tyrosiinikinaasi B-solujen esiasteleukemiasoluissa  (englanniksi)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 2005. - Voi. 102 , no. 37 . - P. 13266-13271 . - doi : 10.1073/pnas.0505196102 . — PMID 16141323 . Arkistoitu alkuperäisestä 26. lokakuuta 2015.
6. ↑ Khan WN, Alt FW, Gerstein RM, Malynn BA, Larsson I., Rathbun G., Davidson L., Müller S., Kantor AB, Herzenberg LA, et ai. Viallinen B-solujen kehitys ja toiminta Btk-puutteellisissa hiirissä  (englanniksi)  // Immunity : Journal. - Cell Press , 1995. - Voi. 3 , ei. 3 . - s. 283-299 . — PMID 7552994 .
7. ↑ Kerner JD, Appleby MW, Mohr RN, Chien S., Rawlings DJ, Maliszewski CR, Witte ON, Perlmutter RM Btk puuttuvien hiiren B-solujen progenitorien heikentynyt laajeneminen  //  Immunity : Journal. - Cell Press , 1995. - Voi. 3 , ei. 3 . - s. 301-312 . — PMID 7552995 .
8. ↑ Genevier HC, Hinshelwood S., Gaspar HB, Rigley KP, Brown D., Saeland S., Rousset F., Levinsky RJ, Callard RE, Kinnon C. et ai. Brutonin tyrosiinikinaasiproteiinin ilmentyminen B-solulinjassa  (englanniksi)  // European Journal of Immunology : päiväkirja. - 1994. - Voi. 24 , nro. 12 . - s. 3100-3105 . - doi : 10.1002/eji.1830241228 . — PMID 7805739 .
9. ↑ Nisitani S., Satterthwaite AB, Akashi K., Weissman IL, Witte ON, Wahl MI Brutonin tyrosiinikinaasiekspression transkriptionaalinen säätely antigeenireseptoristimuloiduissa pernan B-soluissa   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : päiväkirja. - 2000. - Voi. 97 , no. 6 . - s. 2737-2742 . — PMID 10688914 .
10. ↑ 1 2 Smith CI, Baskin B., Humire-Greiff P., Zhou JN, Olsson PG, Maniar HS, Kjellén P., Lambris JD, Christensson B., Hammarström L., et ai. Brutonin agammaglobulinemian tyrosiinikinaasigeenin, BTK:n, ilmentymistä säädellään selektiivisesti T-lymfosyyteissä ja plasmasoluissa  //  Journal of Immunology : päiväkirja. - 1994. - Voi. 152 , no. 2 . - s. 557-565 . — PMID 8283037 .
11. ↑ Kawakami Y., Yao L., Miura T., Tsukada S., Witte ON, Kawakami T. Tyrosiinin fosforylaatio ja Brutonin tyrosiinikinaasin aktivaatio Fc epsilon RI -ristisilloituksessa  //  Molecular and Cellular Biology : päiväkirja. - 1994. - Voi. 14 , ei. 8 . - P. 5108-5113 . - doi : 10.1128/MCB.14.8.5108 . — PMID 7518558 .
12. ↑ Mukhopadhyay S., Mohanty M., Mangla A., George A., Bal V., Rath S., Ravindran B. Tyrosiinin fosforylaatio ja Bruton tyrosiinikinaasin aktivaatio Fc epsilon RI -ristisidotuksella  //  Molecular : päiväkirja. - 1994. - Voi. 14 , ei. 8 . - P. 5108-5113 . - doi : 10.1128/MCB.14.8.5108 . — PMID 7518558 .
13. ↑ Futatani T., Miyawaki T., Tsukada S., Hashimoto S., Kunikata T., Arai S., Kurimoto M., Niida Y., Matsuoka H., Sakiyama Y., Iwata T., Tsuchiya S., Tatsuzawa O., Yoshizaki K., Kishimoto T. Brutonin tyrosiinikinaasin puutteellinen ilmentyminen monosyyteissä X-kytketyistä agammaglobulinemiasta virtaussytometrisellä analyysillä arvioituna ja sen kliininen sovellus  kantajatunnistukseen //  Veri : päiväkirja. - American Society of Hematology, 1998. - Voi. 91 , ei. 2 . - s. 595-602 . - doi : 10.1128/MCB.14.8.5108 . — PMID 9427714 .
14. ↑ Quek LS, Bolen J., Watson SP Brutonin tyrosiinikinaasin (Btk) rooli kollageenin aiheuttamassa verihiutaleiden aktivaatiossa  //  Current Biology  : Journal. - Cell Press , 1998. - Voi. 8 , ei. 20 . - s. 1137-1140 . - doi : 10.1016/S0960-9822(98)70471-3 . — PMID 9778529 .
15. ↑ Robinson D., Chen HC, Li D., Yustein JT, He F., Lin WC, Hayman MJ, Kung HJ Kanan erytro-progenitorisolujen ja onkogeenitransformoitujen erytroblastien tyrosiinikinaasin ilmentymisprofiilit  //  J Biomed sci. : päiväkirja. - 1998. - Voi. 5 , ei. 2 . - s. 93-100 . — PMID 9662068 .
16. ↑ Gilbert C., Levasseur S., Desaulniers P., Dusseault AA, Thibault N., Bourgoin SG, Naccache PH Kemotaktisen tekijän aiheuttama rekrytointi ja Tec-perheen kinaasien aktivointi ihmisen neutrofiileissä. II. LFM-A13:n, spesifisen Btk-estäjän, vaikutukset  //  Journal of Immunology : päiväkirja. - 2003. - Voi. 170 , ei. 10 . - P. 5235-5243 . — PMID 12734372 .
17. ↑ Gagliardi MC, Finocchi A., Orlandi P., Cursi L., Cancrini C., Moschese V., Miyawaki T., Rossi P. Brutonin tyrosiinikinaasivika X-kytketyn agammaglobulinemiapotilaiden dendriittisoluissa ei vaikuta niiden erilaistumiseen, kypsyminen ja antigeeniä esittelevä solutoiminta  (englanniksi)  // Kliininen ja kokeellinen immunologia : päiväkirja. - 2003. - Voi. 133 , nro. 1 . - s. 115-122 . - doi : 10.1046/j.1365-2249.2003.t01-1-02178.x . — PMID 12823285 .
18. ↑ Lee SH, Kim T., Jeong D., Kim N., Choi Y. The Tec Family Tyrosine Kinase Btk säätelee RANKL:n aiheuttamaa osteoklastien kypsymistä  //  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2008. - Voi. 283 , no. 17 . - P. 11526-11534 . - doi : 10.1074/jbc.M708935200 . — PMID 18281276 .
19. ↑ mRNA:n nukleotidisekvenssi BTK Gallus gallus
20. ↑ Haire RN, Strong SJ, Litman GW Tec-perheen ei-reseptorityrosiinikinaasi ekspressoituu seeprakalan munuaisessa  //  Immunogenetics: Journal. - 1998. - Voi. 47 , nro. 4 . - s. 336-337 . — PMID 9472071 .
21. ↑ Baba K., Takeshita A., Majima K., Ueda R., Kondo S., Juni N., Yamamoto D. Drosophila Brutonin tyrosiinikinaasin (Btk) homologia tarvitaan aikuisten selviytymiseen ja miesten sukupuolielinten  muodostumiseen  // Molekyyli- ja Solubiologia : päiväkirja. - 1999. - Voi. 19 , ei. 6 . - P. 4405-4413 . — PMID 10330180 .
22. ↑ Mohamed AJ, Vargas L., Nore BF, Backesjo CM, Christensson B., Smith CI Brutonin tyrosiinikinaasin nukleosytoplasminen shuttling  //  Journal of Biological Chemistry  : Journal. - 2000. - Voi. 275 , nro. 51 . - P. 40614-40619 . - doi : 10.1074/jbc.M006952200 . — PMID 11016936 .
23. ↑ 1 2 Hyvönen M., Saraste M. PH-domeenin ja Btk-motiivin rakenne Brutonin tyrosiinikinaasista: molekyyliselityksiä X-kytketylle agammaglobulinemialle  // EMBO J. - 1997. - Vol. 16 , no. 12 . - S. 3396-3404 . — PMID 9218782 . Arkistoitu alkuperäisestä 27. syyskuuta 2013.
24. ↑ Uckun FM Brutonin tyrosiinikinaasi (BTK) apoptoosin kaksitoimisena säätelijänä // Biochem Pharmacol. - 1998. - T. 56 , no. 6 . - S. 683-691 . — PMID 9751072 .
25. ↑ Yu L., Mohamed AJ, Simonson OE, Vargas L., Blomberg KE, Björkstrand B., Arteaga HJ, Nore BF, Smith CI Proteasome-dependent autoregulation of Bruton tyrosine kinase (Btk) promoottori NF  -kappaB :n kautta  // Blood. - American Society of Hematology, 2008. - Voi. 111 , iss. 9 . - P. 4617-4626 . - doi : 10.1182/blood-2007-10-121137 . — PMID 18292289 .
26. ↑ Hendriks RW, Kersseboom R. SLP-65:n ja Btk:n osallistuminen kasvainten suppressioon ja pre-B-solujen pahanlaatuiseen transformaatioon // Semin Immunol. - 2006. - T. 18 , no. 1 . - S. 67-76 . — PMID 16300960 .
27. ↑ Katz FE, Lovering RC, Bradley LA, Rigley KP, Brown D., Cotter F., Chessells JM, Levinsky RJ, Kinnon C. X-kytketyn agammaglobulinemiageenin ilmentyminen, btk B-solun akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa // Leukemia . - 1994. - T. 8 , no. 4 . - S. 574-577 . — PMID 8152253 .
28. ↑ Goodman PA, Wood CM, Vassilev AO, Mao C., Uckun FM Brutonin tyrosiinikinaasin puutteellinen ilmentyminen akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa // Leuk Lymphooma. - 2003. - T. 44 , no. 6 . - S. 1011-1018 . — PMID 12854903 .
29. ↑ Feldhahn N., Klein F., Mooster JL, Hadweh P., Sprangers M., Wartenberg M., Bekhite MM, Hofmann WK, Herzog S., Jumaa H., Rowley JD, Müschen M. Mimicry of a constituttively active pre -B-solureseptori akuutissa lymfoblastisessa leukemiasoluissa  // J Exp Med. - 2005. - T. 201 , numero. 11 . - S. 1837-1852 . — PMID 15939795 .
30. ↑ Mahajan S., Ghosh S., Sudbeck EA, Zheng Y., Downs S., Hupke M., Uckun FM Uuden Brutonin tyrosiinikinaasiin (BTK), LFM-A13 [alfa] kohdistuvan uuden leukemialääkkeen rationaalinen suunnittelu ja synteesi -syaani-beeta-hydroksi-beeta-metyyli-N-(2,5-dibromifenyyli)propeeniamidi ] // J Biol Chem. - 1999. - T. 274 , numero. 14 . - S. 9587-9599 . — PMID 10092645 . Arkistoitu alkuperäisestä 11. lokakuuta 2017.
31. ↑ 1 2 Aalipour A., ​​​​Advani RH Bruton tyrosiinikinaasin estäjät: lupaava uusi kohdennettu hoito B-solulymfoomille // Br J Haematol. - 2013. - T. 163 , no. 4 . - S. 436-443 . - doi : 10.1111/bjh.12573 . — PMID 24111579 .
32. ↑ Hantschel O., Rix U., Schmidt U., Bürckstümmer T., Kneidinger M., Schütze G., Colinge J., Bennett KL, Ellmeier W., Valent P., Superti-Furga G. Btk- tyrosiinikinaasi on Bcr-Abl-estäjän dasatinibin pääkohde  // Proc Natl Acad Sci US A. - 2007. - Voi. 104 , no. 33 . - S. 13283-13288 . — PMID 17684099 .
33. ↑ Amrein PC, Attar EC, Takvorian T., Hochberg EP, Ballen KK, Leahy K. .M., Fisher DC, Lacasce AS, Jacobsen ED, Armand P., Hasserjian RP, Werner L., Neuberg D., Brown JR Dasatinibin vaiheen II tutkimus uusiutuneessa tai refraktaarisessa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa  // Clin Cancer Res. - 2011. - T. 17 , no. 9 . - S. 2977-2986 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-2879 . — PMID 21402714 .