Nirmatrelvir

Nirmatrelvir , myös PF-07321332, on Pfizerin kehittämä viruslääke , joka on oraalisesti aktiivinen 3CL- proproteaasin estäjä . Se on kovalenttinen entsyymi-inhibiittori, joka sitoutuu suoraan katalyyttisesti aktiiviseen kysteiinitähteeseen (Cys145). Paxlovid ( Paxlovid [ 1] [2] , Bexovid [3] ), joka koostuu PF-07321332:n ja ritonaviirin yhdistelmästä , on vaiheen II/III kliinisissä tutkimuksissa COVID-19 :n hoitona [4] [5] [6 ] ] [7] [8] . Tässä yhdistelmässä ritonaviiri hidastaa PF-07321332:n metaboliaa sytokromeilla ylläpitääkseen päälääkkeen korkeampia verenkierrossa olevia pitoisuuksia [9] .

Marraskuussa 2021 Pfizer ilmoitti positiivisista tuloksista vaiheen II/III tutkimuksesta, mukaan lukien 89 prosentin vähennys sairaalahoidoissa tai kuolemantapauksissa [10] , kun Paxlovidia annettiin kolmen päivän kuluessa koronavirusoireiden alkamisesta, ja 85 prosentin vähennys, jos sitä hoidetaan. viiden päivän kuluessa [1] [2] [11] [12] .

Kehitys

Koronaviruksen proteaasit leikkaavat viruksen polyproteiinia useista kohdista, yleensä glutamiinitähteen jälkeen. Aikaisempi työ ihmisen rinoviruksista , joilla on samanlainen piirre, on osoittanut, että joustava sivuketjun glutamiini voidaan korvata jäykällä pyrrolidiinilla [13] . Tätä lääkesarjaa on kehitetty edelleen käytettäväksi muissa sairauksissa, mukaan lukien SARS [14] .

Ru en 3C:n kaltaisen proteaasin kohdistamisen tehokkuus ( GC373: n aihiolääke ) -koronaviruksen aiheuttaman kissan tarttuvan peritoniitin, aiemmin 100-prosenttisesti kuolemaan johtaneen taudin hoitoon [15 . ] . Pfizer on GC373 :n analogi, jossa kysteiinin kovalenttinen aldehydiakseptori on korvattu nitriilillä [16] .

PF-07321332 kehitettiin modifioimalla aikaisempaa kliinistä ehdokasta PF-07304814 [17] [18] . PF-07304814 on myös kovalenttinen estäjä, mutta siinä on aktiivinen hydroksimetyyliketoniryhmä ja sitä käytetään fosfaattiaihiolääkkeenä. PF-07304814 on annettava suonensisäisesti , mikä rajoittaa sen käytön sairaalaolosuhteisiin. PF-07321332, oraaliseen antoon sopiva lääke  , saatiin modifioimalla vaiheittain tripeptidiä mimetic [19] . Keskeisiä muutoksia ovat vetysidosten luovuttajien ja pyörivien sidosten määrän vähentäminen ottamalla käyttöön jäykkä bisyklinen ei-kanoninen aminohappo, joka jäljittelee aikaisemmissa inhibiittoreissa löydettyä leusiinitähdettä [19] . Tätä jäännöstä käytettiin aiemmin bosepreviirin synteesissä [20] .

Ilmoittautuminen ja saatavuus

Marraskuun puolivälissä 2021 Pfizer allekirjoitti YK :n tukeman lääkepatenttirahaston kanssa sopimuksen, jonka mukaan Paxlovidia voidaan valmistaa ja markkinoida 95 kehitysmaassa, pääasiassa Aasiassa ja Afrikassa. Pfizerin lausunnon mukaan sopimus antaa paikallisille lääkeyhtiöille mahdollisuuden valmistaa lääkettä "tarkoituksena helpottaa sen saatavuutta koko maailman väestölle". Sopimus ei kuitenkaan kata useita maita, joissa on merkittäviä COVID-19-epidemia, mukaan lukien Brasilia, Kiina, Venäjä, Argentiina ja Thaimaa [21] .

Pfizer haki 16. marraskuuta Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviranomaiselta Paxlovid Emergency Authorization (EUA) -lupaa [22] . Washington Post raportoi 16. marraskuuta 2021, että Yhdysvaltain hallitus allekirjoittaa sopimuksen 10 miljoonan annoksen Paxlovidista ostamisesta [23] .

Hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa 22. joulukuuta 2021 [24] .

Venäjällä nirmatrelviriä suunnitellaan tuottavan Pharmasyntez- kampanjan [25] kautta , joka sai helmikuussa 2022 luvan suorittaa kliininen tutkimus, joka kestää vuoden 2023 loppuun [26] [27] .

Haetaan

Pfizerin tutkijat julkaisivat ensimmäisenä täydelliset tiedot PF-07321332:n synteesistä [19] .

Toiseksi viimeisessä vaiheessa synteettinen homokiraalinen aminohappo kytketään homokiraaliseen aminoamidiin käyttämällä vesiliukoista EDCI - karbodi -imidiä dehydratointiaineena. Saatua välituotetta käsitellään sitten Burgessin reagenssilla , joka dehydroi amidiryhmän nitriilituotteeksi .

Katso myös

• Molnupiraviri
• Sotrovimab
• Lääkkeiden kehittäminen COVID-19:ää vastaan

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 Olemme odottaneet sitä niin kauan: toinen erittäin tehokas lääke "covidiin" on ilmestynyt . Kanava 9 (5.11.2021). Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021. (Venäjän kieli)
2. ↑ 1 2 Alex Philippidis. Pfizer - PAXLOVID™ (PF-07321332)  (englanniksi)  ? . GEN - Geenitekniikan ja biotekniikan uutiset (18. toukokuuta 2020). Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021.  (määrätön)
3. ↑ Viruslääkkeiden Bexovid tuonti alkaa ensi  kuussa . cnn . Haettu 20. tammikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 20. tammikuuta 2022.
4. ↑ Koen Vandyck, Jerome Deval. Huomioitavaa SARS-CoV-2-infektioon kohdistuvien 3-kymotrypsiinin kaltaisten kysteiiniproteaasin estäjien löytämiseksi ja kehittämiseksi  // Current Opinion in Virology. – 2021-8. - T. 49 . - S. 36-40 . — ISSN 1879-6257 . - doi : 10.1016/j.coviro.2021.04.006 .
5. ↑ Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt F.I. COVID-19:n antiviraalinen hoito: päivitys  // Turkish Journal of Medical Sciences. – 2021.
6. ↑ Bilal Ahmad, Maria Batool, Qurat ul Ain, Moon Suk Kim, Sangdun Choi. PF-07321332 SARS-CoV-2 -proteaasi-inhibiittorin sitoutumismekanismin tutkiminen molekyylidynamiikan ja sitovan vapaan energian simulaatioiden avulla  // International Journal of Molecular Sciences. – 24.8.2021. - T. 22 , no. 17 . - S. 9124 . — ISSN 1422-0067 . - doi : 10.3390/ijms22179124 . Arkistoitu alkuperäisestä 6. lokakuuta 2021.
7. ↑ Pfizer aloittaa annostelun Covid-19-viruslääkkeiden  vaiheen II  / III kokeessa ? . www.clinicaltrialsarena.com . Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021.  (määrätön)
8. ↑ Pfizer testaa pilleriä, josta voi onnistuessaan tulla ensimmäinen... . archive.ph (27. huhtikuuta 2021). Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 7. marraskuuta 2021. (määrätön)
9. ↑ Mikä on Australian mahdollinen uusi COVID-hoito? . Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021. (määrätön)
10. ↑ Pfizer ilmoitti uuden lääkkeen luomisesta COVID-19:ää varten . venäläinen sanomalehti . Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021. (Venäjän kieli)
11. ↑ Roman Dmitrijev. Koronavirus hoito. "Paxlovid": uusi lääke koronavirukseen . Suun kautta otettava lääke Pfizer vähensi riskiä joutua sairaalaan tai kuolla koronavirukseen 89 prosenttia. . Mosmedpreparaty.ru . "Mosmedpreparaty" (5.11.2021) . Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021. (Venäjän kieli)
12. ↑ Pfizer on valmis aloittamaan tehokkaan covid-lääkkeen tuotannon . newizv.ru . Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021. (Venäjän kieli)
13. ↑ Peter S. Dragovich, Thomas J. Prins, Ru Zhou, Stephen E. Webber, Joseph T. Marakovits. Ihmisen irreversiibelien rinovirus 3C -proteaasi-inhibiittoreiden rakenteeseen perustuva suunnittelu, synteesi ja biologinen arviointi. 4. P1-laktaamiosien sisällyttäminen l-glutamiinikorvauksiin  // Journal of Medicinal Chemistry. - 1.4.1999. - T. 42 , no. 7 . - S. 1213-1224 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm9805384 .
14. ↑ Thanigaimalai Pillaiyar, Manoj Manickam, Vigneshwaran Namasivayam, Yoshio Hayashi, Sang-Hun Jung. Yleiskatsaus vakavasta akuutista hengitystieoireyhtymästä – koronavirus (SARS-CoV) 3CL-proteaasin estäjät: Peptidomimeetit ja pienimolekyylinen kemoterapia  // Journal of Medicinal Chemistry. – 28.7.2016. - T. 59 , no. 14 . — S. 6595–6628 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01461 .
15. ↑ Niels C Pedersen, Yunjeong Kim, Hongwei Liu, Anushka C Galasiti Kankanamalage, Chrissy Eckstrand. 3C:n kaltaisen proteaasi-inhibiittorin tehokkuus hankitun kissan tarttuvan peritoniitin eri muotojen hoidossa  //  Journal of Feline Medicine and Surgery. - 01-04-2018 — Voi. 20 , iss. 4 . — s. 378–392 . — ISSN 1098-612X . doi : 10.1177 / 1098612X17729626 .
16. ↑ Pfizer julkistaa suun kautta otettavan SARS-CoV-2-estäjän . Haettu 6. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021. (määrätön)
17. ↑ Pfizer. VAIHE 1B, 2-OSINEN, KAKSOISKOKKO, PLACEBO-OHJAttu, SPONSORIN AVOIN TUTKIMUS YKSITTÄIN NOUSUVAN (24 TUNNIN, OSA 1) JA MONIN 120-2. ) PF-07304814:N SUUNONSUOKSENINFUUSIO COVID-19 SAIRAALAAN OSALLISTUJILLE . — klinikan trials.gov, 2021-06-23. — Nro NCT04535167 . Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021.
18. ↑ Britton Boras, Rhys M. Jones, Brandon J. Anson, Dan Arenson, Lisa Aschenbrenner. Löytää uusi Coronavirus 3CL -proteaasin estäjä COVID-  19 :n mahdollista hoitoa varten . – 2021-02-12. — P. 2020.09.12.293498 . - doi : 10.1101/2020.09.12.293498 . Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021.
19. ↑ 1 2 3 Dafydd R. Owen, Charlotte MN Allerton, Annaliesa S. Anderson, Lisa Aschenbrenner, Melissa Avery. Suun kautta otettava SARS-CoV-2 Mpro -estäjä, kliininen ehdokas COVID-19:n hoitoon  // Tiede. - T. 0 , ei. 0 . - S. ebal4784 . - doi : 10.1126/science.abl4784 . Arkistoitu alkuperäisestä 5. marraskuuta 2021.
20. ↑ Tao Li, Jack Liang, Alexandre Ambrogelly, Tim Brennan, Guy Gloor. Tehokas, kemoentsymaattinen prosessi Boceprevir Bicyclic [3.1.0 proliinivälituotteen, joka perustuu amiinioksidaasin katalysoituun desymmetrisaatioon] valmistusta varten // Journal of the American Chemical Society. – 11.4.2012. - T. 134 , no. 14 . — S. 6467–6472 . — ISSN 0002-7863 . - doi : 10.1021/ja3010495 .
21. ↑ Covid-19: Pfizer antaa kehitysmaiden valmistaa hoitopillerinsä , BBC News  (16.11.2021). Arkistoitu alkuperäisestä 16. marraskuuta 2021. Haettu 17.11.2021.
22. ↑ Spencer Kimball. Pfizer jättää FDA:lle hakemuksen Covid- hoitopillereiden  hyväksymiseksi hätätilanteessa . CNBC (16. marraskuuta 2021). Haettu 17. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 16. marraskuuta 2021.
23. ↑ Bidenin hallinto ostaa Pfizerin viruslääkkeitä 10 miljoonalle ihmiselle toivoen muuttavan pandemiaa , Washington Post . Arkistoitu alkuperäisestä 17. marraskuuta 2021. Haettu 17.11.2021.
24. ↑ Yhdysvallat hyväksyy pillerit COVID-19:n hoitoon . Uusi sanomalehti (1640206740000). Haettu 25. joulukuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 25. joulukuuta 2021. (Venäjän kieli)
25. ↑ GxP-uutiset. Pharmasyntez tähtää tehokkaimpaan lääkkeeseen COVID-19:ää vastaan ​​| Main  (venäjä)  ? . GxP-uutiset (22. helmikuuta 2022). Haettu 22. helmikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 22. helmikuuta 2022.  (määrätön)
26. ↑ Lupa suorittaa TT . grls.rosminzdrav.ru . Haettu 22. helmikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 22. helmikuuta 2022. (määrätön)
27. ↑ Veronika Doguzova. Terveysministeriö hyväksyi tutkimuksen venäläisestä analogista Paxlovidista COVID-19:n hoitoon . Pharmaceutical Gazette . Haettu 22. helmikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 14. toukokuuta 2022. (määrätön)