| GABA A -reseptori | |
|---|---|
| Merkintä | |
| ATE | 4COF |
| Tietoja Wikidatasta ? | |
GABA A -reseptori on ligandista riippuvainen ionikanava hermoston kemiallisissa synapseissa, joka estää hermovirityksen välittymisen ja jota GABA ( aivojen tärkein välittäjäaine ) hallitsee. Se on GABA C -reseptorin ohella yksi kahdesta ionotrooppisesta GABA-reseptorista , jotka vastaavat kehon vasteesta gamma-aminovoihapolle . GABA-sitoutumiskohdan lisäksi reseptorikompleksi sisältää allosteerisia segmenttejä, jotka kykenevät sitomaan bentsodiatsepiineja , barbituraatteja , etanolia , furosemidia , neurosteroideja ja pikrotoksiinia .
Ionotrooppiset GABA A -reseptorit eristettiin ensimmäisen kerran naudan aivoista vuonna 1987, ja niiden rakenteen määritettiin sitten koostuvan kahdesta alayksiköstä . Mutta myöhemmin molekyylikloonaustekniikoiden ansiosta eristettiin suuri määrä erilaisia alayksiköitä, jotka voivat olla osa tätä reseptoria. Alayksikköluettelo sisältää seitsemän erillistä perhettä, joista monet sisältävät enemmän kuin yhden proteiinin. Nämä ovat perheet α (6 isoformia ), β (kolme isoformia), γ (kolme isoformia) ja δ , ε, π ja θ (kukin yksi isoformi). Aminohapposekvenssien homologia (samankaltaisuus) saman perheen isoformien välillä saavuttaa vähintään 70 %, kun taas eri perheiden jäsenten välillä se on alle 40 %; Katso lisätietoja alayksiköiden eri yhdistelmistä muodostuvien reseptorien ominaisuuksista taulukosta 1.
Jokainen toimiva GABA A -reseptori on heteropentameeri, jossa kaikilla viidellä alayksiköllä on sama tertiäärinen rakenne. Tämä rakenne koostuu suuren N-terminaalisen domeenin läsnäolosta , jonka ominaispiirre tämän tyyppisille reseptoreille on disulfidisilta kahden kysteiinitähteen välillä (ns. "cys-cys-silmukka") - ominaisuus yhteinen kaikille ionikanavareseptoreille. Myös N-terminaalisessa domeenissa on lukuisia sitoutumiskohtia eri ligandeille ja kohta, joka aktivoi reseptorin, kun GABA -molekyylit sitoutuvat siihen .
N-terminaalista domeenia seuraa neljä transmembraanidomeenia (TM1-4), joista TM2 tuo ionikanavan luumenin sisävuorauksen. TM3- ja TM4-domeenien välissä on suuri solunsisäinen alue, joka sisältää segmenttejä, joita proteiinikinaasit käyttävät fosforylaatioon, sekä kiinnityskohtia lukuisille kiinnittyville ja johtaville proteiineille. TM4-alueen takana on hyvin lyhyt C-pääte. Yleensä yhden alayksikön tertiaarisen rakenteen muodostavien aminohappotähteiden lukumäärä on noin 400.
GABA A -reseptorin alayksikkötyyppien suuri määrä (yhteensä 16) johtaa suureen määrään rakenteellisesti erilaisia GABA A -reseptoreita, joita ne voivat teoriassa muodostaa. Mutta käytännössä in vivo toiminnallisten GABA A -reseptorien monimuotoisuus on paljon pienempi. Monimutkaisten molekyylibiologisten tutkimusten ansiosta selvisi, mitkä alayksiköiden yhdistelmät voivat muodostaa toiminnallisia GABA A -reseptoreita - katso taulukko 1. On huomattava, että kaikkia taulukossa lueteltuja keinotekoisesti syntetisoituja normaalisti toimivia reseptorimuotoja ei tällä hetkellä löydy aivoista.
Yhdistelmä-GABA A -reseptoreiden tutkimukset ovat osoittaneet, että GABA A -reseptorien toiminnalliset ominaisuudet määräytyvät suurelta osin reseptorin alayksiköiden koostumuksesta. Yleisesti ottaen seuraavia säännönmukaisuuksia voidaan pitää todistetuina:
Tällä hetkellä uskotaan, että GABAA - reseptorin GABA:ta sitova segmentti sisältää aminohappotähteitä sekä a- että p-alayksiköistä. Samanaikaisesti GABA-sitoutumiskohdan muodostavan β-alayksikön koostumuksessa kaksi domeenia ovat kriittisiä, jotka sisältävät aminohapot Y G Y T (yksikirjaiminen koodi, katso artikkeli " aminohappo ") - p2 -alayksikön tähteet 157-160 (tämän jälkeen kirjain tarkoittaa yksikirjaimia koodiaminohappoja, numero on molekyylin ketjussa olevan tähteen numero N-päästä alkaen); ja myös Y G S Y ovat tähteitä 202-205. Joidenkin teorioiden mukaan jälkimmäinen domeeni voi kuitenkin liittyä konformationaalisen siirron mekanismiin ionikanavan avautumisen aikana, ei itse GABA-sitoutumiskohtaan. Yllä luetellut tähteet ovat vuorovaikutuksessa a1-alayksikön tähteiden F 64, R 66, S 68, R 120 kanssa - siten GABA:ta sitova segmentti muodostuu a- ja a-alayksiköiden kosketuspinnalle .
Rekombinanttireseptoritutkimukset ovat osoittaneet, että α- ja y-alayksiköiden samanaikainen läsnäolo on välttämätöntä GABA A -reseptorin allosteerisen säätelyn mahdollistamiseksi bentsodiatsepiinien toimesta . Useita kriittisiä aminohappotähteitä, H101 a1 - alayksikössä ja F77y2 - alayksikössä , on tunnistettu, jotka vaikuttavat sitoutumisaktiivisuuteen.
Lisäksi γ 2 -alayksikön T 142 -tähteellä on tärkeä rooli , mikä vaikuttaa bentsodiatsepiinien tehokkuuteen. Mielenkiintoista on, että y2 -alayksikön F77- tähde on homologinen a1- alayksikön F64 : n kanssa , jolla on aktiivinen vaikutus GABA:n vaikutukseen. Siten bentsodiatsepiinia sitova segmentti, joka sijaitsee pinnalla a- ja y-alayksiköiden välissä, on voinut kehittyä agonistin sitoutumiskohdasta (eli GABA:sta).
Luontaisen reseptorin muodostava alayksikköjoukko, erityisesti mitä tulee y- ja α-alayksiköiden eri isoformeihin , voi myös vaikuttaa bentsodiatsepiinien farmakologiaan. Bentsodiatsepiinisarjan ligandit voivat toimia osittaisina tai täydellisinä agonisteina, mikä voimistaa GABA:n toimintaa; antagonisteina, joilla ei ole vaikutusta GABA:n toimintaan, mutta jotka estävät bentsodiatsepiiniagonistien toiminnan; ja osittaisina tai täydellisinä käänteisinä agonisteina, jotka estävät GABA:n aiheuttamaa reseptorin aktivaatiota vaikuttamalla bentsodiatsepiinikohtaan. Käänteisagonistien vaikutukset voidaan estää bentsodiatsepiiniantagonisteilla. Reseptoreilla, jotka sisältävät α1- ja βiγ2 - alayksiköt (jossa i = 1-3), on korkea affiniteetti bentsodiatsepiineja, diatsepaamia , CL218872:ta ja tsolpideemiä kohtaan (kutsutaan usein ensimmäisen tyypin reseptoreiksi tai ligandeiksi). CL218872:lla ja zolpideemillä on paljon pienempi affiniteetti reseptoreihin, jotka sisältävät α2-α3- ja α5β- ja γ2 - alayksiköitä ( tyypin II reseptorit ) . Seuraava reseptoriryhmä, α4- ja α6βіγ2-reseptorit, ei ole diatsepaamiherkkä, mutta kykenee sitomaan osittaista käänteistä agonistia, Ro-15-4513:a. α4- ja α6 - alayksiköistä puuttuu α1:lle kriittinen H101 -aminohappotähde , joka korvataan agriniinilla . Tällaisia diatsepaamiherkkiä reseptoreita kutsutaan tyypin 3 reseptoreiksi.
Reseptorin p-alayksiköiden uskottiin ensin olevan farmakologisesti inaktiivisia; Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että niiden esiintyminen natiivireseptorissa on kriittinen edellytys sen toiminnalle, ja β-alayksiköiden erilaiset konformaatiot voivat vaikuttaa niiden ligandien vaikutuksiin, jotka eivät liity suoraan näihin alayksiköihin (esimerkiksi loreklesolin vaikutukset). ). Kaikissa tällä hetkellä tunnetuissa tapauksissa, joissa sen β-alayksiköt vaikuttavat GABA A -reseptoriligandien vaikutuksiin, ero reseptorivasteessa johtuu saman aminohappotähteen mutaatioista (eli substituutioista) - asemassa 290 TM:ssä. 2 segmentti . β1 - alayksikön tapauksessa tämän paikan peittää seriini , eikä loreklesolin vaikutus muutu tai esty; β 2 -alayksikön tapauksessa asparagiini sijaitsee tässä kohdassa , mikä voimistaa (lisää) merkittävästi loreklesolin ja useiden muiden yhdisteiden vaikutusta.
Toinen tähde, joka vaikuttaa voimakkaasti αβ:ta sulkevien GABA A -reseptorien herkkyyteen, on H 267, joka sijaitsee TM 2 -domeenin ulkoosassa . Tämä histidiinitähde muodostaa osan Zn 2+ -sitoutumissegmentistä , mikä tekee reseptorista herkän sinkki-ionien estämiselle pitoisuudessa noin 100 nM. Tämän aminohappotähteen sijainti reseptorin kloridikanavassa ja se, että kaksiarvoinen sinkkikationi voi päästä yksiarvoisten anionien kulkeutumiseen soveltuvaan kanavaan riippumatta siitä, onko reseptori aktivoitu vai ei, ovat merkkejä reseptorin paikantamisesta. reseptorimolekyylin ioniselektiivinen osa ja kanavan avausmekanismi reseptorin vastakkaisessa päässä.
| Alayksiköiden yhdistelmä | Jakelu ja ominaisuudet |
| α 1 βγ 2 | Yleisin isoformi, ~40 % kaikista GABA A -reseptoreista; levinnyt laajalti hermoston kemiallisissa synapseissa . |
| α 2 βγ 2 | Melko yleinen, myös laajalle levinnyt. |
| α 3 βγ 2 | Ei niin yleinen kuin kaksi edellistä, mutta laajalle levinnyt. |
| α4βγ2 / δ _ _ | Suhteellisen harvinainen, löytyy hippokampuksesta ja talamuksesta. Mahdollisesti ekstrasynaptinen reseptori. |
| α 5 βγ 2 | Suhteellisen harvinainen, löydetty hippokampuksesta. |
| α6βγ2/δ | Löytyy vain pikkuaivojen rakeista kerroksesta ja simpukan hermosoluista. Mahdollisesti ekstrasynaptinen reseptori. |
| α 1 α 2-6 βγ 2 | Reseptorit, jotka sisältävät kahta erilaista alfa-alayksikön muotoa, ovat todennäköisesti hyvin harvinaisia, jos ollenkaan, tällainen yhdistelmä pystyy muodostamaan toiminnallisen reseptorin. Niiden olemassaolo voidaan väittää selektiivisiä seerumeita käyttävien immuunireaktioiden tulosten perusteella. |
| α 2 α 3-6 βγ 2 | Suhteellisen harvinainen, jos ollenkaan, kykenevä muodostamaan toiminnallisia reseptoreita. |
| α 3 α 4-6 βγ 2 | Suhteellisen harvinainen, jos ollenkaan, kykenevä muodostamaan toiminnallisia reseptoreita. |
| luonnollinen agonisti | GABA |
| Selektiivinen agonisti | isoguvasiini |
| Antagonisti | Pikrotoksiini |
| Selektiivinen antagonisti | Bikukullin |
| Modulaattorit: bentsodiatsepiinit | Tehostaminen |
| Barbituraatit | Tehostaminen |
| Zn 2+ (IC 50 ) | Esto (αβ - 100-500 nM; αβγ - 100-500 mM) |
| Neurosteroidit | Voimistuminen/esto |
| GABA-tehokkuus ( EU 50 ) | 2-30 μM |
| Kanavan läpi kulkevat ionit | Cl - ja HCO 3 - |
| Reseptorin aktivointi | Nopea (millisekuntia) |
| Desensibilisaatio | nopea ja syvä |
| Kanavan johtavuus | 25-32 ps |
Seuraavat alayksiköt ovat olemassa [1] :