5-HT3

Kokeneet kirjoittajat eivät ole vielä tarkistaneet sivun nykyistä versiota, ja se voi poiketa merkittävästi 30. joulukuuta 2021 tarkistetusta versiosta . vahvistus vaatii 1 muokkauksen .

5-HT3- reseptori , lyhenne 5 -HT3  on serotoniinireseptorien alatyyppi, joka kuuluu cis-silmukan ligandin ohjaamien ionikanavien superperheeseen (ionotrooppiset reseptorit) ja eroaa siksi rakenteellisesti ja toiminnallisesti kaikista muista 5-HT-reseptoreista (5-hydroksitryptamiini tai serotoniini), jotka ovat G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita ( GPCR ) [1] [2] [3] . 5 -HT3 on selektiivinen kationikanava, se depolarisoi ja aktivoi hermosoluja keskus- ja ääreishermostossa [1].

Kuten muutkin ligandin ohjaamat ionikanavat, 5-HT 3 -reseptori koostuu viidestä alayksiköstä, jotka sijaitsevat keskeisen ioneja johtavan huokosen ympärillä, joka on natrium- (Na + ), kalium (K + ) ja kalsium (Ca 2+ ) -ioneja läpäisevä. . Välittäjäaineen 5-hydroksitryptamiinin (serotoniinin) sitoutuminen 5-HT3- reseptoriin avaa kanavan, mikä puolestaan ​​johtaa hermosolujen eksitatoriseen vasteeseen ( toimintapotentiaali ). 5-HT3- reseptoreiden anionien läpäisevyys on alhainen [1] . Rakenteellisesti ne ovat homologisimpia nikotiiniasetyylikoliinireseptoreille .

Löytöhistoria

5-HT3-reseptori tunnistettiin vasta vuonna 1986, koska selektiivisiä farmakologisia aineita ei ollut [4] . Kuitenkin sen jälkeen kun todettiin, että tällä reseptorilla on merkittävä rooli kemoterapian ja sädehoidon aiheuttamassa oksentelussa , ja samanaikainen selektiivisten 5-HT3- reseptoriantagonistien kehittäminen näiden sivuvaikutusten estämiseksi on herättänyt suurta kiinnostusta lääketeollisuudessa [2] [5] ja sen seurauksena 5-HT3-reseptorien tunnistaminen solulinjoista ja natiivikudoksista seurasi nopeasti [4] .

Rakenne

Toiminnallisesti ionikanava voi koostua viidestä identtisestä 5-HT 3A -alayksiköstä (homopentameerinen) tai 5-HT 3A :n yhdistelmästä ja yhdestä neljästä muusta (heteropentameerista) alayksiköstä - 5-HT 3B [6] [7] [8] [ 9] , 5-HT 3C , 5-HT 3D tai 5-HT 3E [10] . Näyttää siltä, ​​että vain 5- HT3A -alayksiköt muodostavat toiminnallisia homopentameerisiä kanavia. Kaikkien muiden alayksikköalatyyppien täytyy heteropentameroitua 5-HT 3A -alayksiköiden kanssa muodostaakseen toiminnallisia kanavia. Lisäksi ei ole löydetty farmakologisia eroja heteromeerisen 5- HT3AC- , 5 - HT3AD- , 5- HT3AE- ja homomeerisen 5-HT3A- reseptorin välillä [11] . Reseptorialayksiköiden N-terminaalinen glykosylaatio on kriittinen alayksiköiden kokoamiselle ja niiden siirtymiselle hermosolujen plasmakalvolle [12] . Alayksiköt ympäröivät keskus-ionikanavaa pseudosymmetrisesti (kuva 1). Jokainen alayksikkö sisältää ekstrasellulaarisen N-terminaalisen domeenin, joka sisältää ortosteerisen ligandin sitoutumiskohdan; kalvonläpäisevä domeeni, joka koostuu neljästä toisiinsa kytketystä alfakierteestä (M1-M4) ja solunulkoinen silmukka M2-M3, joka on osallisena avainnusmekanismissa; suuri sytoplasminen domeeni M3- ja M4-kierteiden välillä, jotka osallistuvat reseptorien liikkeeseen ja säätelyyn; ja lyhyt ekstrasellulaarinen C-pää (kuvio 1) [1] . Vaikka solunulkoinen domeeni on agonistien ja kilpailevien antagonistien vaikutuspaikka, transmembraanidomeeni sisältää keskeisen ionihuokosen, reseptoriportin ja selektiivisen suodattimen, joka sallii ionien kulkea solukalvon läpi [2] .

Gene

Ihmisen 5-HT3- reseptorigeeni sijaitsee kromosomissa 11 (lokus 11q23.1-q23.2). Rakenteeltaan samanlainen kuin hiiren genomi, jossa on 9 eksonia , kooltaan ~ 13 kb. Sen neljä intronia ovat täsmälleen samassa asemassa kuin intronit homologisessa α7-asetyylikoliinireseptorigeenissä, mikä tukee selvästi niiden evoluutiosuhdetta [13] [14] . On myös tunnistettu muita geenejä, jotka koodaavat 5-HT3- reseptorin alayksiköitä. HTR3A- ja HTR3B-geenit, jotka koodaavat 5-HT3A- ja 5-HT3B - alayksiköitä , vastaavasti , ja lisäksi HTR3C-, HTR3D- ja HTR3E-geenit, jotka koodaavat 5-HT3C-, 5-HT3D- ja 5 - HT3E - alayksiköitä . HTR3C- ja HTR3E-geenit eivät näytä muodostavan toiminnallisia homomeerisia kanavia ekspressoituessaan, mutta HTR3A:n kanssa samanaikaisesti ilmennettynä ne muodostavat heteromeerisen kompleksin, jolla on vähentynyt tai lisääntynyt serotoniinitehokkuus. Näiden lisäalayksiköiden patofysiologista roolia ei ole vielä määritetty [15] .

Ilmaisu. 5- HT3C- , 5-HT3D- ja 5- HT3E -geenit ovat yleensä perifeerisesti rajoitettuja ekspressiossa korkeiden tasojen ollessa suolistossa. Esimerkiksi ihmisen pohjukaissuolessa ja mahassa 5- HT3C :n ja 5- HT3E :n mRNA:n määrä voi olla suurempi kuin 5- HT3A :n ja 5- HT3B :n määrä .

Polymorfismi. Kemoterapialääkkeitä saavilla potilailla tietyt HTR3B-geenipolymorfismit voivat ennustaa onnistuneen antiemeettisen (antiemeettisen) hoidon. Tämä saattaa viitata siihen, että 5-HTR3B-reseptorin alayksikköä voitaisiin käyttää biomarkkerina antiemeettisten lääkkeiden tehokkuudelle.

Jakauma kehossa

5-HT3- reseptori ekspressoituu kaikkialla keskus- ja ääreishermostossa ja välittää erilaisia ​​fysiologisia toimintoja [4] . Solutasolla postsynaptisten 5-HT3 - reseptorien on osoitettu välittävän nopeaa eksitatorista synaptista siirtoa rotan neokortikaalisissa interneuroneissa , amygdalassa ja hippokampuksessa sekä fretin näkökuoressa [16] [17] [18] [19] . 5-HT3- reseptoreita on myös presynaptisissa hermopäätteissä. On myös epäselvää näyttöä näiden reseptorien osallistumisesta välittäjäaineiden vapautumisen modulaatioon [20] [21] [22] .

Ilmennetyt tehosteet

Kun agonistit aktivoivat reseptorin, kationikanava avautuu, mikä johtaa seuraaviin vaikutuksiin:

Efektorit

5-HT3- reseptorien efektoreihin kuuluvat biologisesti aktiiviset molekyylit - ligandit, jotka voivat vaikuttaa näiden proteiinien toimintaan aktivoimalla tai estämällä niitä.

Agonistit

Reseptoriagonisteja ovat:

Antagonistit

Reseptoriantagonistit (lajiteltu niiden vastaavien terapeuttisten käyttötarkoitusten mukaan) sisältävät:

Antiemeetit :

Gastrokinetiikka:

Masennuslääkkeet :

Antipsykootit :

Malarialääkkeet :

Muuta:

Positiiviset allosteeriset modulaattorit

Allosteeriset modulaattorit eivät ole reseptoriagonisteja, mutta ne lisäävät reseptorien affiniteettia tai tehoa efektori (agonisti) molekyyleihin aktivoimalla allosteerisen alueen, joka on kaukana ligandin sitoutumiskohdista:

Indolijohdannaiset : _

Orgaaniset anestesia -aineet , joilla on pieni molekyylipaino:

Katso myös

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 3 4 Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA 5-HT3-reseptori - rakenteen ja toiminnan välinen suhde  //  Neuropharmacology : Journal. - 2009. - tammikuu ( osa 56 , nro 1 ) - s. 273-284 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.08.003 . — PMID 18761359 .
  2. ↑ 1 2 3 Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3 -reseptorit   // Current Pharmaceutical Design : päiväkirja. - 2006. - Voi. 12 , ei. 28 . - P. 3615-3630 . - doi : 10.2174/138161206778522029 . — PMID 17073663 .
  3. ↑ Reeves DC, Lummis SC 5-HT3-reseptorin rakenteen ja toiminnan molekyyliperusta: malliligandiportti ionikanava (arvostelu  )  // Molecular Membrane Biology : päiväkirja. - 2002. - Voi. 19 , ei. 1 . - s. 11-26 . - doi : 10.1080/09687680110110048 . — PMID 11989819 .
  4. ↑ 1 2 3 Yakel, JL 5-HT 3 -reseptorikanava: toiminta, aktivaatio ja säätely ionikanavan farmakologiassa Function: Aktivaattorit ja inhibiittorit (Handbook of Experimental Pharmacology  ) / Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M.. - Berlin: Springer-Verlag , 2000. - Voi. 147. - s. 541-560. — ISBN 3-540-66127-1 .
  5. ↑ Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3-reseptori terapeuttisena kohteena  // Expert  Opin Ther Targets : päiväkirja. - 2007. - Voi. 11 , ei. 4 . - s. 527-540 . - doi : 10.1517/14728222.11.4.527 . — PMID 17373882 .
  6. ↑ Davies PA, Pistis M., Hanna MC, Peters JA, Lambert JJ, Hales TG, Kirkness EF 5-HT 3B -alayksikkö on serotoniinireseptorin toiminnan  päätekijä (englanniksi)  // Nature : Journal. - 1999. - Voi. 397 , no. 6717 . - s. 359-363 . - doi : 10.1038/16941 . — . — PMID 9950429 .
  7. ↑ Dubin AE, Huvar R., D'Andrea MR, Pyati J., Zhu JY, Joy KC, Wilson SJ, Galindo JE, Glass CA, Luo L., Jackson MR, Lovenberg TW, Erlander MG Farmakologiset ja toiminnalliset ominaisuudet serotoniini 5-HT 3A -reseptoria modifioi spesifisesti 5-HT 3B -reseptorin alayksikkö  // J Biol Chem  : Journal  . - 1999. - Voi. 274 , nro. 43 . - P. 30799-30810 . doi : 10.1074 / jbc.274.43.30799 . — PMID 10521471 .
  8. ↑ Monk SA, Desai K., Brady CA, Williams JM, Lin L., Princivalle A., Hope AG, Barnes NM Selektiivisen 5-HT 3B -alayksikön tunnistavan polyklonaalisen vasta-aineen generointi; immunoreaktiivisten solujen tunnistaminen rotan hippokampuksessa  (englanniksi)  // Neuropharmacology : Journal. - 2001. - Voi. 41 , no. 8 . - P. 1013-1016 . - doi : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8 . — PMID 11747906 .
  9. ↑ Boyd GW, Low P., Dunlop JI, Ward M., Vardy AW, Lambert JJ, Peters J., Conolly CN Homomeeristen ja heteromeeristen 5-HT3-reseptorien kokoonpano ja solupinnan ilmentyminen: Oligomerisaation ja chaperoniproteiinien rooli  .)  // Mol Cell Neurosci : päiväkirja. - 2002. - Voi. 21 , ei. 1 . - s. 38-50 . - doi : 10.1006/mcne.2002.1160 . — PMID 12359150 .
  10. ↑ Niesler B., Walstab J., Combrink S., Moeller D., Kapeller J., Rietdorf J., Boenisch H., Goethert M., Rappold G., Bruess M. Characterization of the Novel Human Serotonin Receptor Subunits 5- HT 3C , 5-HT 3D ja 5-HT 3E  (englanniksi)  // Mol Pharmacol : päiväkirja. - 2007. - Voi. 72 , no. maaliskuuta 28 . - s. 8-17 . - doi : 10.1124/mol.106.032144 . — PMID 17392525 .
  11. ↑ Niesler, Beate. 5-HT3- reseptorit : yksittäisten isoformien mahdollisuudet yksilölliseen hoitoon  (englanti)  // Current Opinion in Pharmacology : Journal. - Elsevier , 2011. - Helmikuu ( osa 11 , nro 1 ). - s. 81-86 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.011 . — PMID 21345729 .
  12. ↑ Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. Kolme oletettua N-glykosylaatiokohtaa hiiren 5-HT3A-reseptorin sekvenssissä vaikuttavat plasmakalvon kohdistumiseen, ligandin sitoutumiseen ja kalsiumin sisäänvirtaukseen heterologisissa nisäkässoluissa  //  Journal of Neuroscience Research : päiväkirja. - 2004. - 15. elokuuta ( nide 77 , nro 4 ). - s. 498-506 . — ISSN 0360-4012 . - doi : 10.1002/jnr.20185 . — PMID 15264219 .
  13. ↑ 1 2 3 Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M. Hiiren 5-HT3-reseptorigeenin organisointi ja määrittäminen ihmisen kromosomiin 11  //  FEBS Letters : päiväkirja. - 1994. - Voi. 339 , no. 3 . - s. 302-306 . - doi : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . — PMID 8112471 .
  14. ↑ Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Diplomityö, Heidelbergin yliopisto, 143 s.
  15. ↑ Sanger GJ 5-hydroksitryptamiini ja maha-suolikanava: minne seuraavaksi? (englanti)  // Farmakologisten tieteiden suuntaukset : päiväkirja. - Cell Press , 2008. - Syyskuu ( osa 29 , nro 9 ). - s. 465-471 . - doi : 10.1016/j.tips.2008.06.008 . — PMID 19086255 .
  16. ↑ Férézou I., Cauli B., Hill EL, Rossier J., Hamel E., Lambolez B. 5-HT 3 -reseptorit välittävät serotonergistä nopeaa synaptista viritystä neokortikaalisten vasoaktiivisten intestinaalipeptidien/kolekystokiniinin interneuronien   // J Neurosci : päiväkirja. - 2002. - Voi. 22 , ei. 17 . - P. 7389-7397 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . — PMID 12196560 .
  17. ↑ Kazuyoshi Kawa. 5HT 3 -reseptorien jakautuminen ja toiminnalliset ominaisuudet rotan hippokampuksen hampaissa  //  Journal of Neurophysiology : päiväkirja. - 1994. - Voi. 71 , no. 5 . - P. 1935-1947 . - doi : 10.1152/jn.1994.71.5.1935 . — PMID 7520482 .
  18. ↑ Sugita S., Shen KZ, North RA 5-hydroksitryptamiini on nopea kiihottava lähetin 5-HT3- reseptoreissa rotan amygdalassa  //  Neuron : päiväkirja. - Cell Press , 1992. - Voi. 8 , ei. 1 . - s. 199-203 . - doi : 10.1016/0896-6273(92)90121-S . — PMID 1346089 .
  19. ↑ Roerig B., Nelson DA, Katz LC Nopea synaptinen signalointi nikotiiniasetyylikoliinin ja serotoniinin 5-HT 3 -reseptoreiden avulla visuaalisen aivokuoren kehittämisessä  // J  Neurosci : päiväkirja. - 1992. - Voi. 17 , ei. 21 . - s. 199-203 . — PMID 9334409 .
  20. ↑ van Hooft JA, Vijverberg HP 5-HT 3 -reseptorit ja välittäjäaineiden vapautuminen keskushermostossa: hermopäätteen tarina? (eng.)  // Trends Neurosci : päiväkirja. - 2000. - Voi. 23 , ei. 12 . - s. 605-610 . - doi : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3 . — PMID 11137150 .
  21. ↑ Rondé P., Nichols RA Serotoniini 5-HT 3 -reseptorien korkea kalsiumin läpäisevyys rotan striatumin presynaptisissa hermopäätteissä  // J  Neurochem : päiväkirja. - 1998. - Voi. 70 , ei. 3 . - P. 1094-1103 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . — PMID 9489730 .
  22. ↑ Rondé P., Nichols RA 5-HT 3 -reseptorit indusoivat sytosolisen ja tuman kalsiumin nousua NG108-15-soluissa kalsiumin aiheuttaman kalsiumin vapautumisen kautta  // Cell  Calcium : päiväkirja. - 1997. - Voi. 22 , ei. 5 . - s. 357-365 . - doi : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8 . — PMID 9448942 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 Rang , HP Pharmacology  . - Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . , sivu 187.
  24. ↑ Gholipour T., Ghasemi M., Riazi K., Ghaffarpour M., Dehpour AR Seizure susceptibility alteration through 5-HT(3) reseptor: modulation by nitric oxide  (englanniksi)  // Seizure : Journal. - 2010. - tammikuu ( osa 19 , nro 1 ) - s. 17-22 . - doi : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . — PMID 19942458 .
  25. ↑ Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. Pro-nosiseptiivisten selkärangan 5-HT2A- ja 5-HT3-reseptorien modaliteettiselektiiviset roolit normaaleissa ja neuropaattisissa tiloissa  //  Neuropharmacology: Journal. - 2018. - syyskuu ( osa 143 ). - s. 29-37 . — ISSN 0028-3908 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.09.028 . — PMID 30240783 .
  26. ↑ Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H. Spinaal-supraspinaaliset serotonergiset piirit, jotka säätelevät neuropaattista kipua ja sen hoitoa gabapentiinilla  //  Pain : Journal. - 2005. - lokakuu ( osa 117 , nro 3 ) . - s. 292-303 . — ISSN 0304-3959 . - doi : 10.1016/j.pain.2005.06.015 . — PMID 16150546 .
  27. ↑ Mineur YS, Picciotto MR Nikotiinireseptorit ja masennus: kolinergisen hypoteesin tarkasteleminen ja tarkistaminen  // Trends Pharmacol  . sci. : päiväkirja. - 2010. - Joulukuu ( osa 31 , nro 12 ). - s. 580-586 . - doi : 10.1016/j.tips.2010.09.004 . — PMID 20965579 .
  28. ↑ Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S.Y.; Kazuta, K.I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, S.I.; Mase, T. Uudet tiatsolijohdannaiset tehokkaina ja selektiivisinä 5-hydroksitriptamiini 3 (5-HT3) -reseptorin agonisteina ummetuksen hoitoon  // Bioorganic & Medicinal  Chemistry : päiväkirja. - 2003. - Voi. 11 , ei. 7 . - s. 1493-1502 . - doi : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6 .
  29. ↑ Ashoor, A.; Norman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K.-H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, FC; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. Mentoli estää 5-Ht3-reseptorivälitteisiä virtoja  //  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : päiväkirja. - 2013. - Vol. 347 , no. 2 . - s. 398-409 . doi : 10.1124 / jpet.113.203976 . — PMID 23965380 .
  30. ↑ Newman, AS; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, Cal. Lambert, JJ; Peters, JA; Gordon, J; Brain, KL; Powell, AD; Barnes, NM 5-kloori-indoli: 5-HT3-reseptorin voimakas allosteerinen modulaattori  // British Journal of  Pharmacology : päiväkirja. - 2013. - Vol. 169 , no. 6 . - s. 1228-1238 . - doi : 10.1111/bph.12213 . — PMID 23594147 .
  31. ↑ Davies PA 5-HT(3)-reseptorin allosteerinen modulaatio.  (englanniksi)  // Current Opinion in Pharmacology. - 2011. - Helmikuu ( osa 11 , nro 1 ). - s. 75-80 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.010 . — PMID 21342788 .
  32. ↑ 1 2 3 Solt K. , Stevens RJ , Davies PA , Raines DE . Yleisanesteetin aiheuttama kanavan portituksen tehostaminen 5-hydroksitryptamiinityypin 3 reseptoreissa riippuu reseptorin alayksikön koostumuksesta.  (Englanti)  // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2005. - marraskuu ( osa 315 , nro 2 ) . - s. 771-776 . doi : 10.1124 / jpet.105.090621 . — PMID 16081679 .

Ulkoiset linkit

  Monoamiinin välittäjäainereseptorit
Serotoniinireseptorit
Adrenoreseptorit
  • α1-adrenergisten reseptorien alaryhmä ( α₁A
  • α₁ B
  • α₁ D )
  • α₂-adrenergisten reseptorien alaryhmä ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • β-adrenergisten reseptorien alaryhmä ( β1
  • β₂
  • β₃ )
dopamiinireseptorit
Histamiinireseptorit
Melatoniinireseptorit
  • MT₁
  • MT₂
Jäljellä amiinireseptoreita
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉