| Ketiapiini | |
|---|---|
| Quetiapinum | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | 2-(2-(4-dibentso[b,f][1,4]tiatsepin-11-yyli-1-piperatsinyyli)etoksi)etanoli (mukaan lukien suolan muodossa - fumaraatti (2:1)) . |
| Bruttokaava | C21H25N3O2S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 383,5 |
| CAS | 111974-69-7 |
| PubChem | 5002 |
| huumepankki | 01224 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| Pharmacol. Ryhmä | neuroleptit , epätyypilliset psykoosilääkkeet |
| ATX | N05AH04 |
| ICD-10 | F 20 , F 21 , F 22 , F 23 , F 25 , F 29 , F 30 , F 31 , F 32 [1] |
| Annostusmuodot | |
| tabletit (25, 50, 100, 200, 300, 400 mg) | |
| Muut nimet | |
|
Ketiapiini IR: Seroquel, Ketilept, Quentiax, Lakvel, Gedonin, Ketiap, Kutipin, Nantarid, Quetiron Quetiapine XR: Seroquel Prolong, Quentiax SR |
|
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Ketiapiini on epätyypillinen neurolepti , jota käytetään kroonisen ja akuutin skitsofrenian hoitoon , jolla on sekä tuottavia että negatiivisia oireita, kaksisuuntaisen mielialahäiriön , vakavan masennushäiriön (yhdistelmänä masennuslääkkeiden kanssa ) ja joidenkin muiden mielenterveyssairauksien hoitoon . Ketiapiini ei ole yhtä tehokas tuottavien oireiden hoidossa kuin tyypilliset psykoosilääkkeet , mutta se aiheuttaa paljon vähemmän sivuvaikutuksia (kuten erityisesti ekstrapyramidaalisia häiriöitä ja kohonneita prolaktiinipitoisuuksia ) [1] . Tämän lääkkeen antipsykoottinen vaikutus on verrattavissa haloperidoliin [2] .
Ketiapiinilla on antagonistisia vaikutuksia useisiin välittäjäainereseptoreihin aivoissa. Sillä on affiniteettia serotoniinin (5HT1A ja 5HT2 ) , dopamiinin (D1 ja D2 ) histamiinin (H1 ) ja adrenergisiin ( A α1 ja A α2 ) reseptoreihin; se on voimakkaampi 5-HT2-reseptorien estäjä aivoissa kuin dopamiini D1 ja D2 . Sillä on myös korkea affiniteetti histaminergisiin H1- ja α1 - adrenergisiin reseptoreihin ja pienempi affiniteetti α2 - adrenergisiin reseptoreihin . Sillä ei ole havaittavaa affiniteettia muskariinikolinergisiin , bentsodiatsepiini- ja GABA -reseptoreihin.
Aineen antipsykoottiset ja harvinaiset ekstrapyramidaaliset vaikutukset johtuvat oletettavasti reseptoreihin kohdistuvien antagonististen vaikutusten yhdistelmästä.
Uneliaisuus ketiapiinia käytettäessä johtuu sen suuresta affiniteetista histamiini (H 1 ) -reseptoreihin. Samalla tavalla ortostaattisen hypotension tapaukset suurten lääkeannosten aikana voivat johtua sen melko korkeasta affiniteetista α1- adrenergisiin reseptoreihin.
Eläinkokeissa, jotka on suoritettu mahdollisten ekstrapyramidaalisten oireiden tunnistamiseksi, on havaittu erittäin lievää katalepsiaa ketiapiinin annoksilla, jotka salpaavat tehokkaasti dopamiini D 2 -reseptoreita. Ketiapiini vaikuttaa selektiivisesti mesolimbiseen järjestelmään . Tämän todistaa sen kyky selektiivisesti vähentää A 10 mesolimbisten hermosolujen purkautumistiheyttä verrattuna A 9 nigrostriataalisiin hermosoluihin (jotka osallistuvat motoriseen toimintaan). Kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, mukaan lukien tutkimus, jossa käytettiin erilaisia ketiapiiniannoksia (75–750 mg päivässä), ei havaittu eroa ketiapiini- ja lumeryhmien välillä ekstrapyramidaalisten oireiden esiintyvyyden tai samanaikaisten kolinergisten lääkkeiden käytön suhteen.
Tutkimuksessa 302 potilaalla, joilla oli akuutteja maanisia tiloja , potilaat sietävät ketiapiinia paremmin kuin haloperidolia, ja se oli tehokkaampi [3] .
Ketiapiini yhdessä mielialan stabilointiaineiden kanssa estää maanisten ja masennusjaksojen uusiutumisen tyypin I kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä; masennuksen riski on erityisen suuri [4] .
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että lääke on tehokas, kun sitä otetaan 2 kertaa päivässä. Tämän vahvistaa se tosiasia, että PET -tietojen mukaan ketiapiinin vaikutus 5-HT2- ja D2 - reseptoreihin kestää jopa 12 tuntia [5] .
ImuSuun kautta annettuna ketiapiini imeytyy hyvin. Ruoan nauttiminen ei vaikuta merkittävästi ketiapiinin biologiseen hyötyosuuteen. Maksimipitoisuus veriplasmassa havaitaan 1,5 tunnin kuluttua.
JakeluKetiapiini sitoutuu noin 83 % plasman proteiineihin. Ketiapiinin näennäinen jakautumistilavuus on 10±4 l/kg.
AineenvaihduntaKetiapiini metaboloituu laajalti maksassa; pääasialliset biotransformaatiotavat ovat sulfoksidaatio ja hapetus. In vitro havaittiin, että ketiapiinin metabolian pääentsyymi on CYP3A4. sytokromi P 450 -järjestelmät . Pääasiallisilla tuloksena olevilla metaboliiteilla ei ole voimakasta farmakologista aktiivisuutta.
Ketiapiini ja sen metaboliitit ovat heikkoja sytokromi P 450 -isoentsyymien estäjiä ihmisillä vain pitoisuuksina, jotka ovat 10-50 kertaa suurempia kuin pitoisuudet, jotka havaitaan tavanomaisten tehokkaiden annosten jälkeen ihmisillä. Näiden in vitro -tutkimusten perusteella näyttää epätodennäköiseltä, että ketiapiinin samanaikainen anto muiden lääkevalmisteiden kanssa johtaisi kliinisesti merkittävään toisen lääkkeen sytokromi P 450 -välitteisen metabolian estoon .
jalostukseenT 1/2 on noin 7 tuntia. Suun kautta annetun 14 C-leimatun ketiapiinin kerta-annoksen jälkeen alle 5 % annetusta määrästä erittyy muuttumattomana. Noin 73 % metaboliiteista erittyy virtsaan ja 21 % ulosteisiin.
Ketiapiinin farmakokinetiikka on lineaarinen terapeuttisella annosalueella, eikä sillä ole merkittäviä sukupuoli- tai rotueroja.
Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä tilanteissaKetiapiinin keskimääräinen puhdistuma iäkkäillä potilailla on 30–50 % pienempi kuin 18–65-vuotiailla potilailla.
Ketiapiinin keskimääräinen plasmapuhdistuma pieneni noin 25 % potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta ( kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min/1,73 m²) ja potilailla, joilla oli maksavaurio ( kompensoitu alkoholikirroosi
Ketiapiinia voidaan käyttää pitkäaikaisessa relapsien vastaisessa hoidossa iäkkäillä potilailla ja potilailla, joilla on terapeuttinen resistenssi [8] .
Yliherkkyys jollekin lääkkeen aineosalle.
Hematopoieettisen järjestelmän sairaudet (sekä nyt että aiemmin), diabetes mellitus , maksan ja munuaisten vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta [8] .
Samanaikainen anto sytokromi P 450 3A4:n estäjien, kuten HIV-proteaasin estäjien, atsoli-sienilääkkeiden, erytromysiinin , klaritromysiinin ja nefatsodonin kanssa .
Käyttö raskauden ja imetyksen aikanaKetiapiinin turvallisuudesta ja tehosta raskaana oleville naisille ei ole tehty tutkimuksia. Siten ketiapiinia tulee käyttää raskauden aikana vain, jos odotettu hyöty oikeuttaa mahdollisen riskin.
Ketiapiinin erittymistä äidinmaitoon ei tiedetä. Jos ketiapiinia on määrättävä imetyksen aikana , imetys on lopetettava. Kokeellisissa tutkimuksissa ketiapiinilla ei ole havaittu mutageenisia, klastogeenisiä tai teratogeenisiä vaikutuksia.
Eläimillä tehdyissä kokeellisissa tutkimuksissa ketiapiinin vaikutus hedelmällisyyteen paljastui (urosten hedelmällisyyden heikkeneminen, pseudoraskaus, kahden kiiman välisen ajanjakson pidentyminen, prekoitaalivälin piteneminen ja raskauden tiheyden väheneminen), mutta saadut tiedot. ei voida siirtää suoraan ihmisiin, koska hormonaalisessa lisääntymisen hallinnassa on erityisiä eroja.
Joidenkin arvioiden mukaan ketiapiini on turvallisuusparametrien suhteen edullisin lääke epätyypillisistä psykoosilääkkeistä. Yleisimpiä raportoituja sivuvaikutuksia ovat sedaatio , uneliaisuus , ortostaattinen hypotensio , huimaus, dyspepsia eli suhteellisen lieviä oireita, jotka yleensä loppuvat pienentämällä lääkkeen annosta. [9] .
Seuraavat ovat haittavaikutukset, joita esiintyi ketiapiinia saaneilla potilailla lumekontrolloiduissa tutkimuksissa useammin kuin lumelääkettä saaneilla .
Luettelo mahdollisista sivuvaikutuksistaLisäksi on raportoitu harvinaisista malignin neuroleptisyndroomatapauksista ketiapiinihoidon aikana.
Ketiapiinihoidon aikana havaittiin lievää kolesteroli- ja seerumin triglyseridien nousua .
Ketiapiinihoidon aikana kilpirauhashormonien , erityisesti kokonais- ja vapaan T4 :n, taso laskee hieman annoksesta riippuen . Maksimaalinen kokonais- ja vapaan T4:n lasku rekisteröitiin ketiapiinihoidon 2. ja 4. viikolla ilman, että hormonitasot laskevat enempää pitkäaikaishoidon aikana. Kilpirauhasta stimuloivan hormonin pitoisuuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia. Lähes kaikissa tapauksissa kokonais- ja vapaan T4:n taso palasi lähtötasolle ketiapiinihoidon lopettamisen jälkeen hoidon kestosta riippumatta.
Ketiapiini, kuten muutkin psykoosilääkkeet, voi aiheuttaa QT-ajan pidentymistä , mutta kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu yhteyttä ketiapiinin ja pysyvän QT-ajan pidentymisen välillä.
Ketiapiinilla on merkittävästi pienempi riski kliinisesti merkittävään painonnousuun kuin klotsapiinilla ja olantsapiinilla (lääkkeet, jotka kuuluvat myös atyyppisten psykoosilääkkeiden ryhmään), mutta merkittävästi suurempi kuin atyyppisillä psykoosilääkkeillä tsiprasidonilla ja aripipratsolilla [11] . Vuoden tämän lääkkeen käytön jälkeen painonnousu on keskimäärin 2,2 kg. [12]
Painonnousu antipsykoottien käytön aikana liittyy läheisesti hyperglykemiaan , insuliiniresistenssiin ja diabetes mellituksen kehittymiseen [12] . Klotsapiinin ja olantsapiinin ohella ketiapiini on yleisin diabeteksen aiheuttaja verrattuna muihin psykoosilääkkeisiin [13] .
Diabetes mellituksen lisäksi antipsykoottisten lääkkeiden aiheuttaman liikalihavuuden seuraamusten uskotaan sisältävän lisääntyneen sepelvaltimotaudin , verenpainetaudin , syövän , nivelrikon , uniapnean [14] , kolelitiaasin , sydäninfarktin ja aivohalvauksen riskin [15] .
Eläinkokeissa on osoitettu, että ketiapiinin pitkäaikainen käyttö voi vaikuttaa haitallisesti kognitiiviseen toimintaan. Kokeen aikana aikuisia rottia sekoitettiin ketiapiinin kanssa juomavedessä 30 tai 90 päivän ajan (25 mg/kg/vrk). Ajan mittaan rotilla on laboratoriossa kirjattu useita aivosairauksia, mukaan lukien BDNF :hen liittyvät häiriöt, joihin liittyi huonompia tuloksia uusien esineiden tunnistamista koskevissa testeissä [16] .
Ketiapiini ei vaikuta litiumin farmakokinetiikkaan .
Lääke ei vaikuta antipyriinin metaboliaan .
Ketiapiinin ja fenytoiinin (mikrosomaalisten maksaentsyymien indusoija) samanaikainen käyttö lisää ketiapiinin puhdistumaa . Siten, jos ketiapiinia ja fenytoiinia (tai muita maksaentsyymejä indusoivia aineita, kuten karbamatsepiinia , barbituraatteja , rifampisiinia ) käytetään samanaikaisesti, voi olla tarpeen suurentaa ketiapiiniannosta. Tämän vuoksi tämän lääkkeen annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen, kun fenytoiini lopetetaan ja korvataan lääkkeellä, joka ei indusoi mikrosomaalisia maksaentsyymejä (esimerkiksi natriumvalproaatti ).
Ketiapiinin farmakokinetiikka ei muutu merkittävästi, kun sitä annetaan samanaikaisesti risperidonin tai haloperidolin kanssa . Ketiapiinin ja tioridatsiinin samanaikainen käyttö kuitenkin lisää ketiapiinin puhdistumaa.
Ketiapiinin ja masennuslääkkeiden samanaikainen käyttö: imipramiini (tunnetaan CYP2D6: n estäjänä ) tai fluoksetiini (tunnetaan CYP3A4:n ja CYP2D6:n estäjänä) eivät vaikuttaneet merkitsevästi ketiapiinin farmakokinetiikkaan.
CYP3A4 on avainentsyymi ketiapiinin metaboliassa. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun ketiapiinia annetaan samanaikaisesti mahdollisten CYP3A4-estäjien (kuten ketokonatsolin tai erytromysiinin ) systeemisen käytön kanssa.
Kun loratsepaamia annetaan 2 mg:n kerta-annoksella, samalla kun otetaan ketiapiinia 250 mg:n annoksella 2 kertaa vuorokaudessa, loratsepaamin puhdistuma vähenee noin 20%.
Ketiapiini vähentää levodopan ja dopamiiniagonistien vaikutusta [8] .
Ketiapiinia käyttävillä potilailla on raportoitu vääriä positiivisia seulontatestejä metadonille ja trisyklisille masennuslääkkeille entsyymi - immunologisella testillä . Kromatografiaa suositellaan seulontatulosten vahvistamiseksi.
Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä muita keskushermostoon vaikuttavia lääkkeitä sekä alkoholia.
Greippimehua ei suositella ketiapiinihoidon aikana [17] .
Ketiapiinin yliannostuksesta on vähän tietoa. Kun ketiapiinia otettiin kliinisten tutkimusten vaiheessa yli 10 g:n annoksella, kuolemantapauksia ei kirjattu, kaikki potilaat toipuivat ilman seurauksia. Lääkkeen kliinisen käytön aikana on erittäin harvoin raportoitu ketiapiinin yliannostusta yksittäiskäytössä, joka on johtanut kuolemaan, koomaan tai vaaralliseen QT-segmentin pidentymiseen.
Yleensä yliannostuksen oireet johtuvat lääkkeen tunnettujen farmakologisten vaikutusten lisääntymisestä - uneliaisuudesta, sedaatiosta, takykardiasta ja hypotensiosta.
HoitoKetiapiinille ei tunneta spesifistä vastalääkettä.
Elintoimintojen (hengitys ja verenkierto) jatkuva seuranta ja ylläpito sekä oireenmukainen hoito ovat tarpeen. Huolellista lääketieteellistä valvontaa ja seurantaa tulee jatkaa, kunnes lääkkeen yliannostuksen oireet ovat hävinneet kokonaan.
Yliannostuksen hoidossa tulee ottaa huomioon mahdollisuus, että potilas ottaa useita lääkkeitä samanaikaisesti.
Ketiapiinilla hoidettaessa ei ole toivottavaa suorittaa työtä, joka vaatii nopeaa reaktiota; alkoholijuomien käyttöä ei myöskään suositella [8] .
Ketiapiinihoidon alussa on suositeltavaa suurentaa annosta hitaasti ohimenevän maksaentsyymiarvojen nousun , huimauksen ja ortostaattisen hypotension mahdollisuuden vuoksi [8] .
Verrattuna muihin epätyypillisiin psykoosilääkkeisiin, ketiapiinia käytetään yleisimmin virkistyskäyttöön . On näyttöä siitä, että väärinkäytösten esiintymistiheydellä mitattuna ketiapiinia käytetään enemmän kuin kaikkia muita epätyypillisiä psykoosilääkkeitä yhteensä. On havaittu, että ketiapiinia voidaan sekoittaa muiden reseptilääkkeiden ja katulääkkeiden kanssa tai käyttää yksinään psykoaktiivisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Ketiapiinin väärinkäyttö on yleistynyt erityisen laajalti Yhdysvaltojen vankiloissa, mikä selittyy muiden psykoaktiivisten aineiden vaikealla saatavuudella näissä paikoissa. Lähes kaikilla ketiapiinin väärinkäyttäjillä on ollut alkoholi- tai huumeriippuvuus [18] .
Ketiapiinin käyttäjät raportoivat yleensä kokevansa miellyttävän rauhoittavan vaikutuksen lääkkeen vaikutuksesta. Vaikka ei ole selvää ymmärrystä siitä, mikä neurobiologinen mekanismi luo mahdollisuuden ketiapiinin väärinkäyttöön, tutkijat ovat kuitenkin taipuvaisia uskomaan, että antihistamiinivaikutus on ensisijaisen tärkeä. Ketiapiini on suotuisa verrattuna muihin atyyppisiin psykoosilääkkeisiin, joilla on myös voimakas antihistamiinivaikutus, vähäinen määrä ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ja vähäinen vaikutus dopamiinireseptoreihin. Ilmeisesti antipsykoottien aiheuttama dysforia , joka liittyy tämän luokan psykotrooppisten lääkkeiden vaikutuksiin dopamiini D 1- ja D 2 -reseptoreihin, vähentää psykoosilääkkeiden väärinkäytön mahdollisuutta ja tekee niistä vähemmän houkuttelevia virkistyskäyttöön [19] .
Ketiapiini syntetisoidaan dibentsotiatsepinonista. Ensin tätä laktaamia käsitellään fosforioksikloridilla , jolloin saadaan kloorisubstituoitu dibentsotiatsepiini , johon piperatsiinisivuketju viedään nukleofiilisellä substituutioreaktiolla :
Seroquel (ketiapiini) -yhtiö AstraZeneca maksoi 520 miljoonaa dollaria vuonna 2010 sovittaakseen petostapauksen. Yritystä on syytetty Seroquelin laittomasta myymisestä lapsille, vanhuksille, veteraaneille ja vangeille FDA :n hyväksymättömistä käyttöaiheista, mukaan lukien aggressio, Alzheimerin tauti , hallitsematon viha, ahdistuneisuus, tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö , mielialahäiriöt (mukaan lukien masennus), posttraumaattinen stressihäiriö ja unettomuus . Yhtiö suositteli Seroquelia reseptilääkkeille lääkäreille, jotka eivät yleensä hoida psykoottisia potilaita, ja maksoi joillekin heistä potkut. Muille lääkäreille yhtiö maksoi kalliita matkoja lomakeskuksiin rohkaistakseen heitä määräämään lääkettä hyväksymättömiin käyttöaiheisiin [20] .
Yhtiö ei ole salannut tietoja seroquelin sivuvaikutuksista. Siten vuonna 1999 AstraZeneca esitti tietoja American Psychiatric Associationin konferenssissa ja psykiatrisessa konferenssissa Euroopassa ; Näiden raporttien päätelmät osoittivat, että seroquel auttaa psykoottisia potilaita laihduttamaan. Tämä johtopäätös perustuu AstraZenecan tukemaan tutkimukseen, jonka suoritti chicagolainen psykiatri. Hän tutki raportit 65 potilaasta, jotka vaihdettiin Seroqueliin. Asiakirjat osoittavat kuitenkin, että AstraZeneca ei luottanut täysin tämän psykiatrin menetelmiin ja kohteli häntä syvästi. Vuonna 1997 "Study 15" -nimisessä tutkimuksessa havaittiin, että seroquel aiheuttaa kliinisesti vaarallista painonnousua - mutta yritys piilotti tämän tutkimuksen tiedot. Tutkimuksen 15 yksityiskohdat paljastettiin oikeudenkäynneissä, jotka viittaavat siihen, että seroquel aiheutti painonnousua, hyperglykemiaa ja diabetesta tuhansilla sitä käyttäneillä potilailla [21] .