| tsiprasidoni | |
|---|---|
| Ziprasidonum | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | 5-{2-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli}-6-kloori-1,3-dihydro- 2H- indol -2-oni |
| Bruttokaava | C21H21CIN4OS _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 412.936 |
| CAS | 146939-27-7 |
| PubChem | 60854 |
| huumepankki | 00246 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| Pharmacol. Ryhmä | psykoosilääkkeet |
| ATX | N05AE04 |
| Annostusmuodot | |
|
• kylmäkuivattu liuos lihaksensisäistä injektiota varten 30 mg; • kapselit 20, 40, 60, 80 mg |
|
| Muut nimet | |
| "Zeldox" | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Ziprasidoni on epätyypillinen psykoosilääke . Kauppanimi on Zeldox.
Sillä on korkea affiniteetti dopaminergisiin D 2 -reseptoreihin ja paljon selvempi affiniteetti serotoniini 5-HT 2A -reseptoreihin. Ziprasidoni on myös vuorovaikutuksessa serotoniini-5- HT2C- , 5- HT1D- , 5-HT1A- reseptorien kanssa; lääkkeen affiniteetti näihin reseptoreihin on verrattavissa D2-reseptoreihin kohdistuvaan affiniteettiin tai ylittää sen. Tsiprasidonilla on kohtalainen affiniteetti hermosolujen serotoniinin ja norepinefriinin kuljettajiin sekä histamiini H 1 -reseptoreihin ja α 1 -adrenergisiin reseptoreihin. Antagonismi näihin reseptoreihin liittyy uneliaisuuteen ja ortostaattiseen hypotensioon, vastaavasti. Tsiprasidoni ei käytännössä ole vuorovaikutuksessa muskariini-M 1 -reseptoreiden kanssa, joiden antagonismin ilmeneminen liittyy muistin heikkenemiseen.
Reseptoritoiminnan tutkimuksetTsiprasidoni on sekä serotoniini 5-HT 2A -reseptorien että dopaminergisten D 2 -reseptorien antagonisti. Lääkkeen antipsykoottinen vaikutus johtuu ilmeisesti osittain molempien reseptorityyppien salpauksesta.
Tsiprasidoni on voimakas 5-HT 2C - ja 5-HT 1D -antagonisti ja voimakas 5-HT 1A -reseptoriagonisti ja estää norepinefriinin ja serotoniinin takaisinottoa hermosoluissa. Tsiprasidonin serotonerginen aktiivisuus ja sen vaikutus välittäjäaineiden takaisinottoon hermosoluissa on yhdistetty masennuslääkeaktiivisuuteen. Agonismi 5-HT1A- reseptoreihin määrää tsiprasidonin ahdistusta lievittävät ja masennusta lievittävät vaikutukset. Voimakas antagonismi 5- HT2c - reseptoreille määrää antipsykoottisen vaikutuksen.
PET-tutkimukset ihmisilläPositroniemissiotomografian (PET) mukaan serotoniini-5-HT2A- reseptorien salpausaste 12 tuntia suun kautta otetun 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen oli 80 % ja dopaminergisten D 2 -reseptorien noin 50 %.
Tsiprasidonin farmakokinetiikka on lineaarinen, kun lääkettä otetaan 40-80 mg:n annoksina 2 kertaa päivässä.
ImuKun tsiprasidonia otetaan suun kautta aterian yhteydessä, Cmax saavutetaan 6-8 tunnissa.Aterian jälkeen otettu 20 mg:n annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 60 %, tyhjään mahaan otettuna tsiprasidonin imeytyminen vähenee 50 %. .
JakeluKun lääkettä otetaan 2 kertaa päivässä, tasapainotila saavutetaan 3 päivässä. Tasapainotilan säilymisen kesto riippuu annoksesta. Vd tasapainotilassa - 1,5 l / kg. Sitoutuminen plasman proteiineihin on 99 % ja se on riippumaton pitoisuudesta.
Aineenvaihdunta ja erittyminenSuun kautta annettuna tsiprasidoni metaboloituu suurelta osin, ja pieni osa annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan ja ulosteeseen (<1 % ja <4 %). Tasapainotilassa T1/2 on 6,6 tuntia, ja tsiprasidonin puhdistuma laskimoon annettaessa on 7,5 ml/min/kg. Uskotaan, että tsiprasidonilla on 3 biotransformaatioreittiä, jotka johtavat neljän päämetaboliitin muodostumiseen - bentsisotiatsolipiperatsiini (BITP) -sulfoksidi, BITP-sulfoni, tsiprasidonisulfoksidi ja S-metyylidihydrosiprasidoni. Noin 20 % erittyy virtsaan ja noin 66 % ulosteisiin. Muuttumattoman tsiprasidonin osuus lääkkeen ja sen metaboliittien kokonaispitoisuudesta seerumissa on noin 44 %. CYP 3A4 katalysoi tsiprasidonin oksidatiivista konversiota. S-metyylihydrosiprasidonia muodostuu kahdessa reaktiossa, joita katalysoivat aldehydioksidaasi ja tiometyylitransferaasi. Tsiprasidonilla, S-metyylidihydrosiprasidonilla ja tsiprasidonisulfoksidilla on samanlaisia ominaisuuksia, jotka voivat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä . S-metyylidihydrosiprasidoni erittyy pääasiassa ulosteisiin ja metaboloituu edelleen CYP 3A4:n kautta; tsiprasidonisulfoksidi erittyy munuaisten kautta ja metaboloituu myös CYP 3A4:n kautta.
Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä tilanteissaKetokonatsolin käyttö annoksella 400 mg/vrk ( CYP 3A4:n estäjä ) johtaa seerumin tsiprasidonipitoisuuden nousuun noin 40 %. S-metyylidihydrotsiprasidonin pitoisuus seerumissa kasvaa 55 % ketokonatsolihoidon aikana. QTc-ajan ylimääräistä pidentymistä ei havaittu. Tsiprasidonin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittävää riippuvuutta iästä tai sukupuolesta tai tupakoinnista suun kautta otettuna. Suun kautta otettuna tsiprasidonin farmakokinetiikassa ei ole havaittu merkittäviä muutoksia potilailla, joilla on vaikea tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Ei tiedetä, ovatko metaboliittien seerumipitoisuudet kohonneet näillä potilailla. Potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A tai B) kirroosin taustalla, seerumin tsiprasidonipitoisuudet olivat 30 % korkeammat kuin terveillä potilailla, ja terminaalinen T1/2 oli noin 2 tuntia pidempi.
Skitsofrenian ja muiden mielenterveyshäiriöiden ehkäisy ja hoito. Lääke on tehokas tuottavien ja negatiivisten oireiden sekä mielialahäiriöiden hoidossa (potilaat, jotka saivat tsiprasidonia annoksilla 60 mg ja 80 mg 2 kertaa päivässä, osoittivat tilastollisesti merkitsevää parannusta MADRS-asteikolla (p < 0,05) verrattuna lumelääkkeeseen) skitsofreniassa.
Kliinisten tutkimusten mukaan tsiprasidoni on haloperidolia parempi vaikutusten suhteen psykoottisiin oireisiin ja aggression ilmenemismuotoihin. vaikuttaa positiivisesti sosiaalisen toiminnan indikaattoreihin [1] .
Lääke otetaan suun kautta aterioiden yhteydessä.
Suositeltu annos aikuisille on 40 mg 2 kertaa päivässä, sen jälkeen annos valitaan kliinisen tilan perusteella. Vuorokausiannosta voidaan tarvittaessa nostaa enintään 3 päivän kuluessa. Suurin vuorokausiannos on 160 mg (80 mg 2 kertaa päivässä).
Annostusohjelman korjaaminen vanhuksilla, tupakoivilla potilailla ja munuaisten vajaatoiminnalla ei ole tarpeen. Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, on suositeltavaa pienentää lääkkeen annosta. Kokemusta tsiprasidonin käytöstä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole, joten tämän potilasryhmän lääkkeen käytössä on noudatettava varovaisuutta.
Tsiprasidonin merkittävimpiä sivuvaikutuksia ovat sedaatio [2] , uneliaisuus, ortostaattinen hypotensio , elektrokardiografisen QT -ajan pidentyminen . Pidentämällä QT-aikaa lääke pystyy aiheuttamaan hengenvaarallisia rytmihäiriöitä ensisijaisesti yksilöillä, joilla on luonnollisesti pidentynyt QT-aika ja jotka kärsivät erilaisista rytmihäiriöistä, sekä sydäninfarktin jälkeen [3] .
Keskushermoston ja ääreishermoston puolelta: astenia , päänsärky, ekstrapyramidaaliset häiriöt [4] , unettomuus, vapina , näön hämärtyminen, psykomotorinen kiihtyneisyys , akatisia , huimaus, dystoniset reaktiot . Kohtaukset olivat erittäin harvinaisia (alle 1 % tsiprasidonilla hoidetuista potilaista). Liikuntahäiriön kuormituspistemäärä, joka heijastaa ekstrapyramidaalisten oireiden vakavuutta tsiprasidonilla, on merkittävästi alhaisempi (p<0,05) kuin haloperidolia tai risperidonia käytettäessä . Lisäksi akatisiaa ja antikolinergisten lääkkeiden käyttöä esiintyi useammin haloperidolin ja risperidonin kanssa kuin tsiprasidonin yhteydessä. Tsiprasidonin, kuten muidenkin psykoosilääkkeiden, pitkäaikaisessa käytössä on tardiivin dyskinesian riski . Jos dyskinesian merkkejä ilmenee, on suositeltavaa pienentää tsiprasidonin annosta tai lopettaa se.
Huolimatta siitä, että tsiprasidonin on osoitettu olevan tehokas mielialan stabiloija , se voi joskus aiheuttaa afektin inversion ( manian tai hypomanian kehittymistä ) masennuksesta kärsivillä potilailla [5] [6] [7] .
Maligni neuroleptioireyhtymä (NMS): Kliinisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu pahanlaatuista neuroleptioireyhtymää tsiprasidonilla hoidetuilla potilailla. NMS-tautia on havaittu muiden psykoosilääkkeiden yhteydessä, mikä on harvinainen mutta mahdollisesti erittäin vakava komplikaatio. MNS:n kliinisiä oireita ovat hyperpyreksia, lihasjäykkyys, muutokset henkisessä tilassa ja merkkejä toiminnallisesta epävakaudesta ( rytmihäiriöt , verenpaineen muutokset , takykardia , runsas hikoilu). Muita oireita voivat olla kohonneet CK- tasot , myoglobinuria ( rabdomyolyysi ) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta . Kaikki psykoosilääkkeet, mukaan lukien tsiprasidoni, on lopetettava välittömästi, jos ilmaantuu oireita, jotka voivat johtua NMS-oireista, tai odottamattoman korkeasta ruumiinlämpöstä, johon ei liity muita NMS-oireita.
Ruoansulatuskanavasta: ummetus, suun kuivuminen, dyspepsia , lisääntynyt syljeneritys, pahoinvointi, oksentelu.
Muuta: Tsiprasidonin ylläpitohoidon taustalla havaittiin joskus prolaktiinitason nousua (useimmissa tapauksissa se palasi normaaliksi ilman hoidon lopettamista), valtimoverenpaine . Painon nousua raportoitiin 0,4 %:lla potilaista (keskiarvo 0,5 kg).
Tsiprasidonin markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa havaitut haittatapahtumat: posturaalinen hypotensio , takykardia , unettomuus, ihottuma.
FDA :n mukaan tsiprasidoni voi aiheuttaa harvinaisen, mutta vaarallisen sivuvaikutuksen - DRESS-oireyhtymän (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), joka ilmenee aluksi ihottumana, joka leviää kaikkiin kehon osiin ja sitten etenee. DRESS-oireyhtymän oireita ovat ihottuma, kuume , eosinofilia , suurentuneet imusolmukkeet, hepatiitti , munuaisten vajaatoiminta, keuhkojen, sydämen, haiman vauriot ; on olemassa kuolemanvaara . Potilaiden, joille kehittyy kuumetta, johon liittyy ihottumaa ja/tai imusolmukkeiden suurenemista tsiprasidonin käytön aikana, tulee saada ensiapua ja tsiprasidonihoito on lopetettava välittömästi [8] .
Zeldoxin käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista, ellei äidille suunniteltu hyöty ole suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää asianmukaisia ehkäisymenetelmiä Zeldoxin käytön aikana, koska kliinistä tietoa sen käytön turvallisuudesta raskauden aikana ei ole.
Jos Zeldoxia on käytettävä imetyksen aikana, imetys on lopetettava.
Ziprasidoni aiheuttaa hieman QT-ajan pidentymistä, joten Zeldoxia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on bradykardia tai elektrolyyttihäiriöt, koska tämä voi johtaa QT-ajan pidentymiseen tai paroksysmaalisen kammiotakykardian kehittymiseen. Jos QT-aika ylittää 500 ms, on suositeltavaa keskeyttää Zeldox. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä Zeldoxia potilaille, joilla on ollut kouristuksia.
Pediatrian käyttöTsiprasidonin tehoa ja turvallisuutta alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tutkittu.
Vaikutus kykyyn ajaa ajoneuvoja ja ohjausmekanismejaPotilaiden, jotka osallistuvat mahdollisesti vaarallisiin toimiin, jotka vaativat lisääntynyttä huomiota ja psykomotoristen reaktioiden nopeutta, tulee olla varovaisia. Potilaita tulee varoittaa mahdollisesta uneliaisuudesta Zeldox-hoidon aikana.
Tietoa tsiprasidonin yliannostuksesta on rajoitetusti.
Oireet: kliinisissä ennakkotutkimuksissa, kun lääkettä otettiin suun kautta vahvistetulla enimmäisannoksella (3240 mg), potilaalla ilmeni lääkkeen rauhoittavaa vaikutusta, puheen hidasta ja ohimenevää verenpainetautia (BP 200/95 mm Hg. Art. .). Kliinisesti merkittäviä muutoksia sydämen sykkeessä tai toiminnallisissa muutoksissa ei ollut.
Hoito: Jos yliannostusta epäillään, samanaikaisen hoidon mahdollista roolia tulee harkita. Tsiprasidonille ei ole spesifistä vastalääkettä. Akuutin yliannostuksen yhteydessä tulee varmistaa hengitysteiden avoimuus sekä keuhkojen riittävä ventilaatio ja hapetus. Ehkä mahahuuhtelu (intuboinnin jälkeen, jos potilas on tajuton) ja aktiivihiilen lisääminen yhdessä laksatiivien kanssa. Mahdolliset kouristukset tai pään ja kaulan lihasten dystoniset reaktiot yliannostuksen jälkeen voivat aiheuttaa aspiraatiouhan oksentelun yhteydessä. Sydän- ja verisuonijärjestelmän toiminnan seuranta, mukaan lukien jatkuva EKG-tallennus, on aloitettava välittömästi mahdollisten rytmihäiriöiden havaitsemiseksi. Koska tsiprasidoni sitoutuu suurelta osin plasman proteiineihin, hemodialyysi yliannostuksen yhteydessä on tehotonta.
Kun tsiprasidonia käytetään yhdessä QT-ajan pidentymistä aiheuttavien lääkkeiden kanssa (mukaan lukien luokan IA ja III rytmihäiriölääkkeet), QT-ajan pidentymisen ja paroksysmaalisen kammiotakykardian riski kasvaa (tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen).
Kun tsiprasidonia käytetään yhdessä lääkkeiden kanssa, joilla on keskushermostoa lamaava vaikutus, tämän toiminnan keskinäinen tehostuminen on mahdollista (tämä yhdistelmä vaatii varovaisuutta).
Tsiprasidonilla ei ole estävää vaikutusta sytokromi P450 -järjestelmän CYP1A2, CYP2C9 tai CYP2C19 isoentsyymeihin. Tsiprasidonipitoisuudet, jotka estävät CYP2D6:n ja CYP3A4 :n in vitro , olivat vähintään 1000 kertaa suuremmat kuin lääkkeen in vivo -pitoisuudet . Tämä osoittaa, että kliinisesti merkittävän yhteisvaikutuksen todennäköisyys tsiprasidonin ja näiden isoentsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden välillä ei ole todennäköistä.
In vitro -tutkimusten tulosten ja terveillä vapaaehtoisilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen mukaisesti osoitettiin, että tsiprasidonilla ei ollut CYP2D6-isoentsyymin välittämää vaikutusta dekstrometorfaanin ja sen päämetaboliitin, dekstrofaanin, metaboliaan.
Tsiprasidoni ei aiheuttanut merkittäviä muutoksia estrogeenin tai etinyyliestradiolin (joka on CYP3A4:n substraatti) tai progesteronia sisältävien aineosien farmakokinetiikassa, kun sitä käytettiin yhdessä oraalisten hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa.
Ziprasidoni ei vaikuta litiumin farmakokinetiikkaan, kun sitä käytetään yhdessä.
Ziprasidoni sitoutuu suurelta osin plasman proteiineihin. In vitro -tutkimuksissa varfariini ja propranololi (lääkkeet, jotka sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin) eivät vaikuttaneet tsiprasidonin sitoutumiseen plasman proteiineihin, eikä tsiprasidoni vaikuttanut näiden lääkkeiden sitoutumiseen plasman proteiineihin. Siten lääkeinteraktioiden mahdollisuus tsiprasidonin kanssa plasman proteiineihin sitoutumisen siirtymisen vuoksi vaikuttaa epätodennäköiseltä.
Ziprasidoni metaboloituu aldehydioksidaasin ja vähäisemmässä määrin CYP3A4:n vaikutuksesta. Kliinisesti merkittäviä aldehydioksidaasin estäjiä tai indusoijia ei tunneta.
Samanaikainen anto ketokonatsolin (400 mg/vrk) kanssa mahdollisena CYP3A4:n estäjänä johti noin 35 %:n nousuun tsiprasidonin AUC- ja Cmax-arvoissa, millä ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä.
Samanaikainen anto karbamatsepiinin (200 mg 2 kertaa/vrk) kanssa CYP3A4:n indusoijana johti puolestaan tsiprasidonin AUC:n ja Cmax:n laskuun 36 %, millä ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä.
Simetidiinin, ei-spesifisen isoentsyymien estäjän, yhdistetty käyttö ei vaikuttanut merkittävästi tsiprasidonin farmakokinetiikkaan.
Alumiinia ja magnesiumia sisältävien antasidien samanaikainen käyttö ei vaikuttanut tsiprasidonin farmakokinetiikkaan.
Kliinisissä tutkimuksissa propranololin ja loratsepaamin samanaikaisella käytöllä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta farmakokineettisiin parametreihin ja tsiprasidonin pitoisuuteen veren seerumissa.
Lääkettä tulee säilyttää lasten ulottumattomissa enintään 30 °C:n lämpötilassa. Säilyvyys - 4 vuotta.