| Tsoledronihappo | |
|---|---|
| tsoledronihappo | |
| Kemiallinen yhdiste | |
| IUPAC | [1-hydroksi-2(1H-imidatsol-1-yyli)etylideeni]bis[fosfonihappo] |
| Bruttokaava | C5H10N2O7P2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Moolimassa | 272,09 g / mol |
| CAS | 118072-93-8 |
| PubChem | 68740 |
| huumepankki | ARD01294 |
| Yhdiste | |
| Luokitus | |
| Pharmacol. Ryhmä | Luun ja ruston aineenvaihdunnan korjaajat |
| ATX | M05BA08 |
| Farmakokinetiikka | |
| Plasman proteiineihin sitoutuminen | 22 % |
| Puolikas elämä | 146 h |
| Erittyminen | Munuaiset (epätäydellinen) |
| Annostusmuodot | |
| Lyofilisaatti infuusionestettä varten | |
| Antomenetelmät | |
| Suonensisäisesti | |
| Muut nimet | |
| Rezorba, Rezoscan , 99m Tc, Aklasta, Belclasta, Blaztera, Veroclast, Zoledronat-Teva, Zoledrex, Zolendronik-Rus 4, Zolerix, Zometa, Rezoclastin FS, "Rezorba" | |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Sveitsiläisen Novartis -yhtiön patentoima tsoledronihappo tai zoledronaatti ( englanniksi zoledronic acid tai zoledronate ; saksaksi Zoledronat ) on bisfosfonaatti , jolla on selektiivinen vaikutus luukudokseen . Lääke estää osteoklastien toimintaa , joten sitä käytetään osteoporoosin hoitoon . Se ei vaikuta haitallisesti luukudoksen muodostumiseen, mineralisaatioon ja mekaanisiin ominaisuuksiin. Selektiivinen vaikutus luukudokseen perustuu korkeaan affiniteettiin mineralisoituneen luukudoksen suhteen, mutta tarkka molekyylimekanismi, joka estää osteoklastien aktiivisuutta, on edelleen epäselvä. Sillä on myös suoria kasvainten vastaisia ominaisuuksia , mikä tarjoaa lisätehoa luumetastaasseissa [1] .
Valkoinen kiteinen jauhe . Liukenee hyvin 0,1 N NaOH-liuokseen, liukenee huonosti veteen (pH 0,7 % tsoledronihapon vesiliuos noin 2,0) ja 0,1 N HCl :iin , käytännöllisesti katsoen liukenematon orgaanisiin liuottimiin .
Antiresorptiivinen mekanismi ei ole täysin selvä, mutta useiden tekijöiden on havaittu vaikuttavan tähän vaikutukseen. In vitro estää aktiivisuutta ja indusoi osteoklastien apoptoosia . Estää mineralisoituneen luu- ja rustokudoksen osteoklastisen resorption . Se estää osteoklastien aktiivisuuden lisääntymistä ja kalsiumin vapautumista luukudoksesta kasvainsoluista vapautuvien stimuloivien tekijöiden vaikutuksesta [2] .
Kliinisissä tutkimuksissa potilailla , joilla on pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuva hyperkalsemia , on osoitettu, että tsoledronihapon kerta-antoon liittyy veren kalsium- ja fosforipitoisuuden lasku ja kalsiumin ja fosforin erittymisen lisääntyminen virtsaa . Pääasiallinen patofysiologinen mekanismi hyperkalsemian kehittymiselle pahanlaatuisissa kasvaimissa ja luumetastaaseissa on osteoklastien hyperaktivaatio , joka johtaa lisääntyneeseen luun resorptioon. Liiallinen kalsiumin vapautuminen vereen luun resorptiosta johtuen johtaa polyuriaan ja maha -suolikanavan häiriöihin , joihin liittyy progressiivinen nestehukka ja glomerulusten suodatusnopeuden lasku. Tämä puolestaan johtaa lisääntyneeseen kalsiumin reabsorptioon munuaisissa , mikä entisestään pahentaa systeemistä hyperkalsemiaa ja luo noidankehän. Liiallisen luun resorption estäminen ja riittävän nesteytyksen ylläpitäminen ovat olennaisia potilaiden hoidossa, joilla on pahanlaatuisiin kasvaimiin (MCH) liittyvä hyperkalsemia .
Potilaat, joilla on HCC vallitsevan patofysiologisen mekanismin mukaan, voidaan jakaa kahteen ryhmään: potilaat , joilla on humoraalinen hyperkalsemia, ja potilaat, joilla on hyperkalsemia, joka johtuu kasvaimen tunkeutumisesta luukudokseen . Humoraalisen hyperkalsemian tapauksessa osteoklastien aktivoitumisen ja luun resorption stimuloinnin suorittavat tekijät, kuten lisäkilpirauhashormoniin liittyvä proteiini, jota kasvainsolut tuottavat ja jotka tulevat systeemiseen verenkiertoon. Humoraalinen hyperkalsemia kehittyy yleensä keuhkojen , pään ja kaulan okasolusyöpään tai virtsatiejärjestelmän kasvaimiin , kuten munuaissyöpään tai munasarjasyöpään . Näillä potilailla luumetastaasit voivat puuttua tai olla vähäisiä.
Kasvainsolujen laajalle levinneen luukudokseen tunkeutuessa ne tuottavat paikallisesti aktiivisia aineita, jotka aktivoivat osteoklastien resorptiota , mikä johtaa myös hyperkalsemian kehittymiseen. Paikallisesti välittyvään hyperkalsemiaan tyypillisesti liittyviä kasvaimia ovat rintasyöpä ja multippeli myelooma .
HCC -potilaiden seerumin kokonaiskalsiumtaso ei välttämättä kuvasta samanaikaisesta hypoalbuminemiasta johtuvan hyperkalsemian vakavuutta. Ihannetapauksessa hyperkalsemisten tilojen diagnosointia ja hoitoa varten on tarpeen määrittää ionisoidun kalsiumin taso , mutta monissa kliinisissä tilanteissa tätä tutkimusta ei ole saatavilla tai sitä ei suoriteta tarpeeksi nopeasti. Siksi albumiinikorjattua kokonaiskalsiumia käytetään usein ionisoidun kalsiumin mittaamisen sijaan .
99m Tc-tsoledronihappo on maailman ensimmäinen kaupallinen tsoledronihappopohjainen radiofarmaseuttinen lääke , joka on suunniteltu havaitsemaan patologisia muutoksia luustossa isotooppilääketieteen menetelmillä. Suurin ero olemassa oleviin tämän tyyppisiin radiofarmaseuttisiin valmisteisiin on viimeisimmän sukupolven bisfosfonaatin, tsoledronihapon, käyttö pääaineena (kohdekantaja-aineena), jolla on suurin affiniteetti (verrattuna muihin käytettyihin bisfosfonaatteihin) patologisesti lisääntyneen luun resorption alueille . mukaan lukien etäpesäkkeitä aiheuttavat pesäkkeet eri lokalisaatioiden ja alkuperän kasvaimissa . Luuskintigrafia 99m Tc - tsoledronihapolla :
Kävi ilmi, että tsoledronaatilla on mahdollisuus pidentää ihmisen MSC:iden toiminnallista aktiivisuutta vähentämällä DNA-vaurioiden kertymistä kehon ikääntymisen aikana ja sädehoitoa saavien potilaiden hoidossa . Sen avulla voidaan säilyttää MSC:iden kyky lisääntyä ja erilaistua in vitro pidempään [4] [5] . Lisäksi tsoledronaatin antaminen ennen säteilytystä lisäsi mesenkymaalisten progenitorisolujen eloonjäämistä hiirillä. [6] .
Yllättävä "sivuvaikutus" hoidettaessa osteoporoosipotilaita typpipitoisilla bisfosfonaateilla , jotka sisältävät tsoledronihappoa , oli eliniän pidentäminen vähentämällä kuolleisuutta. [7] [8] , joka havaittiin jopa kerta-annoksen jälkeen vain kerran vuodessa. [9] Lumekontrolloitu tutkimus osoitti, että 5 mg:n vuotuinen kerta-annos tsoledronaattia vähensi lonkkamurtuman saaneiden iäkkäiden potilaiden kuolleisuutta 28 %. [10] Tämä eliniän pidentyminen on vahvistettu myös koe-eläinkokeissa. [11] [5]
Tsoledronaatin gerosuojaavat ominaisuudet johtuvat ilmeisesti siitä tosiasiasta, että estämällä pAKT :n aktiivisuutta mTOR-signalointireitillä se lisää kehon vastustuskykyä oksidatiivista stressiä vastaan muuttamalla dFOXO/FOXO1- transkriptiotekijän ( pituusikätekijä, joka säätelee oksidatiivista stressiä ) aktiivisuutta. signaalit mevalonaattireitin kautta ). [12] Lisäksi tsoledronaatti vähentää röntgensäteilyn aiheuttamien DNA-vaurioiden kertymistä estämällä farnesyylipyrofosfaattisyntaasientsyymiä . [6] [12]
Nämä tiedot avaavat uusia mahdollisuuksia suojella MSC:itä sädehoidon sivuvaikutuksilta syöpäpotilailla ja MSC:n viljelyn aikana käytettäväksi regeneratiivisessa lääketieteessä. Ottaen huomioon, että tsoledronaatilla on jo kliinisessä käytössä hyvät turvallisuustiedot, tämän lääkkeen löydetyt uudet ominaisuudet on helppo ottaa käyttöön kliiniseen käyttöön [13] .
Tsoledronaatin käytön taustalla voi kehittyä leuan osteonekroosi. Tämän sivuvaikutuksen todennäköisyys voi olla 1,0-2,3 % 3 vuoden hoidon jälkeen, erityisesti syöpäpotilailla, jos potilaalta on poistettu hampaat hoitojakson aikana eikä hän noudattanut suuhygieniaa. [neljätoista]