Molnupiraviri

Molnupiraviri (kehityskoodit MK-4482 ja EIDD-2801, kauppanimet Lagevrio) on suun kautta otettava viruslääke . Estää joidenkin RNA-virusten replikaation. Käytetään COVID-19:n hoitoon henkilöillä, jotka ovat saaneet SARS-CoV-2-tartunnan [1] . Tämä N4-hydroksisytidiinin synteettiseen nukleosidijohdannaiseen (tunnetaan myös nimellä EIDD-1931) perustuva aihiolääke käyttää antiviraalista aktiivisuuttaan aiheuttamalla kopiovirheitä viruksen RNA:n replikaation aikana [ 2 ] [3] .

Lääkkeen kehitti yliopistolääkeyhtiö Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE) Emoryn yliopistossa influenssa A:n hoitoon. Sen osti sitten Miamilainen Ridgeback Biotherapeutics, joka teki myöhemmin sopimuksen Merck & Co:n kanssa. lääkekehitystä varten [4] .

4.11.2021 Yhdistyneestä kuningaskunnasta tuli ensimmäinen maa, joka hyväksyi molnupiravirin käytön COVID-19:n hoidossa [5] [6] .

Toimintamekanismi

Molnupiraviri estää viruksen lisääntymistä edistämällä mutaatioiden leviämistä viruksen RNA:n replikaation aikana RNA-ohjatun RNA-polymeraasin vaikutuksesta [7] . Se metaboloituu ribonukleosidianalogiksi , joka muistuttaa sytidiiniä , β-DN 4-hydroksisytidiini- 5'-trifosfaattia (tunnetaan myös nimellä EIDD-1931 5'-trifosfaatti tai NHC-TP) [8] [9] [10] . Replikaation aikana virusentsyymi sisällyttää NHC-TP:n vastikään luotuun RNA :han todellisen sytidiinin käyttämisen sijaan [10] .

Molnupiraviri voi vaihtaa kahden muodon ( tautomeerin ) välillä, joista toinen matkii sytidiiniä (C) ja toinen uridiinia (U) [11] . Virusta tarkistavat eksonukleaasientsyymit eivät tunnista NHC-TP:tä virheeksi , sillä ne voivat korvata mutatoidut nukleotidit korjatuilla versioilla [7] . Kun viruksen RNA-polymeraasi yrittää kopioida molnupiraviria sisältävää RNA:ta, se tulkitsee sen joskus C:ksi ja joskus U:ksi [11] . Tämä aiheuttaa enemmän mutaatioita kaikissa myöhemmissä kopioissa kuin virus pystyy selviytymään. Tätä vaikutusta kutsutaan virusvirhekatastrofiksi tai tappavaksi mutageneesiksi [12] .

Synteesi

Molnupiraviirin ensimmäinen synteesi kuvattiin Emoryn yliopiston vuonna 2018 jättämässä patentissa [13] .

Ensimmäisessä vaiheessa asetonia käytetään suojaryhmänä , jotta kaksi kolmesta uridiinin hydroksyyliryhmästä saadaan inertiksi käsittelylle isovoihappoanhydridillä, joka muuttaa kolmannen hydroksyyliryhmän esterikseen . Käsittely 1,2,4-triatsolilla ja fosforyylikloridilla antaa reaktiivisen välituotteen, jossa osa triatsolista voidaan korvata hydroksyyliamiinilla . Lopuksi suojauksen poistaminen muurahaishapolla muuttaa materiaalin molnupiraviiriksi [13] .

Vaihtoehtoisia patentoituja reittejä molnupiraviirille on harkittu [14] .

Kehityshistoria

Molnupiravirin kehitti Emory Universityssä yliopiston Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Vuonna 2014 DRIVE aloitti DTRA :n rahoittaman seulontaprojektin löytääkseen viruslääkettä, joka kohdistuu Venezuelan hevosen enkefaliittivirukseen (VEEV), mikä johti EIDD-1931:n löytämiseen [11] . Kun yhdiste muutettiin aihiolääkkeeksi EIDD-2801 (molnupiraviri), se osoitti aktiivisuutta myös muita RNA-viruksia vastaan, mukaan lukien influenssa, ebola, chikungunya ja erilaiset koronavirukset [11] .

Turvallisuus

Yhdysvaltain biolääketieteen edistyneen tutkimus- ja kehityshallinnon (BARDA) entisen johtajan Rick Brightin huhtikuussa 2020 tekemä valitus herätti huolen molnupiraviirin jatkokehityksen rahoittamisesta samankaltaisten lääkkeiden vuoksi, joilla on mutageenisia ominaisuuksia (aiheuttavat synnynnäisiä epämuodostumia). ). Edellinen lääkkeen vaikuttavaa ainetta tutkinut yritys, Pharmasset, hylkäsi sen. George Painter, DRIVEn toimitusjohtaja, on kumonnut nämä väitteet. Hänen lausuntonsa mukaan molnupiraviirin toksisuutta on tutkittu. Yhdysvaltain ja Iso-Britannian valvontaviranomaisille toimitetut tiedot mahdollistivat lisäturvallisuustutkimuksia ihmisillä keväällä 2020. DRIVE ja Ridgeback Biotherapeutics sanoivat myös suunnittelevansa tulevia eläinturvallisuustutkimuksia. Molnupiraviirin mutageeniset ominaisuudet vahvistettiin HPRT-testillä CHO -K1- soluilla : osoitettiin, että β-DN 4-hydroksisytidiinillä on mutageeninen vaikutus soluihin annosriippuvaisella tavalla (3 μM asti), oletettavasti vastaavien solujen kautta. deoksiribonukleosidimuoto [15] .

COVID-19

Sen jälkeen kun molnupiraviirin aktiivisuus SARS-CoV-2 :ta vastaan ​​havaittiin maaliskuussa 2020 , lääkettä testattiin pilottitutkimuksessa "Turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka" terveillä vapaaehtoisilla Isossa-Britanniassa ja Yhdysvalloissa. Kesäkuussa 2020 Ridgeback Biotherapeutics ilmoitti aloittavansa vaiheen II kokeet testatakseen lääkkeen tehoa COVID-19 :n hoidossa [16] . Heinäkuussa Yhdysvalloissa ja Isossa-Britanniassa tehtiin kaksi tutkimusta pienellä määrällä sairaalahoidossa olevia ja ei-sairaalapotilaita [17] . Heinäkuun 2020 lopussa, ilman lääketieteellisiä tietoja vielä julkaistu, Merck , joka teki yhteistyötä Ridgeback Biotherapeuticsin kanssa lääkkeen kehittämisessä, ilmoitti aikovansa siirtää molnupiraviirin tutkimuksen myöhäiseen vaiheeseen syyskuusta 2020 alkaen [18] . Merck aloitti 19. lokakuuta 2020 vuoden kestäneen vaiheen 2/3 tutkimuksen, joka keskittyi sairaalapotilaisiin [19] .

Nature -lehdessä julkaistiin 3. joulukuuta 2020 artikkeli molnupiravirihoidon tuloksista covid-19-tartunnan saaneilla freteillä [20] . Tutkimuksessa havaittiin, että lääke oli "tehokas", kun sitä annettiin suun kautta tartunnan saaneille freteille, ja että se esti viruksen siirtymisen frettien välillä 24 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen.

Merck ilmoitti 1. lokakuuta 2021, että vaiheen 2/3 kliinistä tutkimusta valvonut riippumaton neuvoa-antava lautakunta suositteli tutkimuksen ennenaikaista lopettamista potilaan hyödyn vahvojen todisteiden vuoksi (sairaalahoidon tai kuoleman riskin väheneminen noin 48 %); Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto ( FDA ) hyväksyi päätöksen yhtiön lausunnon mukaan. Merck aikoo hankkia hätäkäyttöluvan Yhdysvalloissa ja hakea rekisteröintiä muiden maiden viranomaisilta. Yhtiö ilmoitti myös suunnitelmistaan ​​lisensoida lääke geneerisille valmistajille nopeuttaakseen sen saatavuutta [21] [22] [23] [24] [25] .

Yrityksen myöhemmän lausunnon mukaan tehokkuus sairaalahoitoa vastaan ​​ei ole edelleenkään 48, vaan 30 prosenttia. Kuitenkin vain yksi potilas kuoli lääkettä käyttävien joukossa ja yhdeksän lumelääkettä saaneiden joukossa [26] .

Lääkkeen kliinisiä tutkimuksia tehdään myös Ukrainassa [27] .

Ilmoittautuminen ja saatavuus

Kesäkuussa 2021 Yhdysvaltain terveys- ja henkilöstöministeriö sitoutui hankkimaan 1,2 miljardin dollarin arvosta molnupiraviria (joka vastaa noin 1,7 miljoonaa täydellistä lääkekurssia) valmistajalta Merckiltä, ​​jos lääke saa hätäkäyttöluvan (EUA). Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA).

Lokakuussa 2021 Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmislääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP) käynnisti molnupiraviirin jatkuvan arvioinnin.

Medicines and Health Products Regulatory Agency (MHRA) hyväksyi marraskuussa 2021 molnupiravirin Isossa-Britanniassa vahvistettujen COVID-19-infektioiden hoitoon. MHRA on myöntänyt ehdollisen myyntiluvan, joka on voimassa Isossa-Britanniassa, ja hätäkäyttöluvan Pohjois-Irlannissa. Lokakuussa allekirjoitetun sopimuksen mukaan Iso-Britannia odottaa saavansa 480 000 annosta molnupiraviria tänä vuonna.

Australia osti 300 000 kurssia. Lokakuussa 2021 uusiseelantilainen lääketoimittaja Pharmac osti 60 000 annosta.

Marraskuussa 2021 Bangladesh General Medicines Authority (DGDA) hyväksyi myyntiluvan molnupiraviirille, joita valmistavat Beximco Pharmaceuticals ja Eskayef Pharmaceuticals tuotenimillä Emorivir ja Monuvir. Beximco oli ensimmäinen valmistaja, joka toi markkinoille molnupiraviritablettien geneerisen version (generisen). Geneerisen täyden kurssin hinta on 33 dollaria [28] . Vertailun vuoksi, Yhdysvaltain hallitus ostaa lääkkeen hintaan 700 dollaria per kurssi [28] .

Hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa 23. joulukuuta 2021 [29] .

Venäjällä molnupiraviirin lisenssituotantoa suunnittelee R-Pharm [30] . Geneerinen molnupiraviri on rekisteröity [31] Venäjällä kauppanimellä Esperavir, jota Promomed - yritysryhmä [32] valmistaa AO Biochemistin tehtaalla [33] 200 ja 400 mg:n kapseleina [32] .

Katso myös

• Nirmatrelvir
• Sotrovimab

Muistiinpanot

1. ↑ Lagevrion  valmisteyhteenveto . GOV.UK. _ Haettu 7. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 4. marraskuuta 2021.
2. ↑ Mart Toots, Jeong-Joong Yoon, Robert M. Cox, Michael Hart, Zachary M. Sticher. Kuvaus suun kautta tehokkaasta influenssalääkkeestä, jolla on korkea resistenssieste freteissä ja ihmisen hengitysteiden epiteelissä  (englanniksi)  // Science Translational Medicine. – 23.10.2019. — Voi. 11 , iss. 515 . - ISSN 1946-6242 1946-6234, 1946-6242 . - doi : 10.1126/scitranslmed.aax5866 . Arkistoitu alkuperäisestä 5. maaliskuuta 2021.
3. ↑ Mart Toots, Jeong-Joong Yoon, Michael Hart, Michael G. Natchus, George R. Painter. Influenssan kliinisen lääkekandidaatin EIDD-2801 kvantitatiiviset tehokkuusparadigmat frettimallissa  //  Translational Research. - 2020-04-01. - T. 218 . - S. 16-28 . - ISSN 1878-1810 1931-5244, 1878-1810 . - doi : 10.1016/j.trsl.2019.12.002 .
4. ↑ ABC-uutiset. Päivittäinen pilleri COVIDin hoitoon voi olla vain kuukausien  päässä . ABC Uutiset . Haettu 7. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 29. syyskuuta 2021.
5. ↑ Iso-Britannia hyväksyy ensimmäiset COVID-19-pillerit . FOCUS (4.11.2021). Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 4. marraskuuta 2021. (Venäjän kieli)
6. ↑ Alaviitevirhe ? : Virheellinen tunniste <ref>; :0ei tekstiä alaviitteisiin
7. ↑ 1 2 Molnupiravirimutaatiot  . _ www.science.org . Haettu 7. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 21. joulukuuta 2021.
8. ↑ Wendy P. Painter, Wayne Holman, Jim A. Bush, Firas Almazedi, Hamzah Malik. Ihmisten turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka Molnupiraviirin, uuden laajakirjoisen oraalisen antiviraalisen aineen, jolla on vaikutusta SARS-CoV-2:ta vastaan  ​​// Antimikrobiset aineet ja kemoterapia. - T. 65 , no. 5 . — S. e02428–20 . - doi : 10.1128/AAC.02428-20 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. marraskuuta 2021.
9. ↑ Alieu Amara, Sujan Dilly Penchala, Laura Else, Colin Hale, Richard FitzGerald. Uuden LC-MS/MS-menetelmän kehittäminen ja validointi molnupiraviirin ja sen metaboliitin ß-d-N4-hydroksisytidiinin samanaikaiseen kvantifiointiin ihmisen plasmassa ja syljessä  //  Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. – 30.11.2021. — Voi. 206 . — P. 114356 . — ISSN 0731-7085 . - doi : 10.1016/j.jpba.2021.114356 .
10. ↑ 12 Beth Mole. Tapaa molnupiraviri , Merckin Thorin inspiroima pilleri, joka  vasaroi COVIDia  . Ars Technica (1. lokakuuta 2021). Haettu 7. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 2. lokakuuta 2021.  (määrätön)
11. ↑ 1 2 3 4 Halford B. "Nouseva viruslääke tähtää COVID-19:ään" . Haettu 7. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 2. elokuuta 2020. (määrätön)
12. ↑ 1 2 Brandon Malone, Elizabeth A. Campbell. Molnupiraviri: koodaa katastrofia  //  Nature Structural & Molecular Biology. – 2021-09. — Voi. 28 , iss. 9 . — s. 706–708 . — ISSN 1545-9985 . - doi : 10.1038/s41594-021-00657-8 . Arkistoitu alkuperäisestä 23. lokakuuta 2021.
13. ↑ 1 2 Painter, George R.; Bluemling, Gregory R. & Natchus, Michael G. et ai. US-hakemus 20200276219 . N4-hydroksisytidiini ja siihen liittyvät johdannaiset ja antiviraaliset käytöt . Emory University (3. syyskuuta 2020). Haettu 7. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 5. lokakuuta 2021. (määrätön)
14. ↑ Mohd Imran, Mandeep Kumar Arora, Syed Mohammed Basheeruddin Asdaq, Shah Alam Khan, Saleh I. Alaqel. Molnupiraviirin löytö-, kehitys- ja patenttitrendit: mahdollinen suun kautta otettava hoito COVID-19:lle   // Molecules . – 2021-01. — Voi. 26 , iss. 19 . — s. 5795 . - doi : 10,3390/molekyylit26195795 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. marraskuuta 2021.
15. ↑ Shuntai Zhou, Collin S Hill, Sanjay Sarkar, Longping V Tse, Blaide MD Woodburn. β-d-N 4-hydroksisytidiini estää SARS-CoV-2:ta tappavan mutageneesin kautta, mutta on myös mutageeninen nisäkässoluille  //  The Journal of Infectious Diseases. - 2021-08-02. — Voi. 224 , iss. 3 . — s. 415–419 . - ISSN 1537-6613 0022-1899, 1537-6613 . - doi : 10.1093/infdis/jiab247 . Arkistoitu alkuperäisestä 30. marraskuuta 2021.
16. ↑ Ridgeback Biotherapeutics ilmoittaa EIDD-2801:tä testaavien 2. vaiheen testien käynnistämisestä mahdollisena hoitona COVID-19:lle . yritysjohto . Haettu 4. heinäkuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 5. heinäkuuta 2020. (määrätön)
17. ↑ EIDD-2801:n turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus tarttuvien virusten havaitsemisen eliminoimiseksi henkilöillä, joilla on COVID-19 . ClinicalTrials.gov . Haettu 4. heinäkuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 4. heinäkuuta 2020. (määrätön)
18. ↑ EIDD-2801:n vaikutus SARS-CoV-2 (COVID-19) -virukseen . ClinicalTrials.gov . Haettu 4. heinäkuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 4. heinäkuuta 2020. (määrätön)
19. ↑ Merck Sharp & Dohme Corp. Vaihe 2/3, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus MK-4482:n tehon, turvallisuuden ja farmakokinetiikkaa arvioimiseksi sairaalahoidossa olevilla aikuisilla, joilla on COVID-19 . — klinikan trials.gov, 2021-09-02. — Nro NCT04575584 . Arkistoitu alkuperäisestä 19. lokakuuta 2021.
20. ↑ Robert M. Cox, Josef D. Wolf, Richard K. Plemper. Terapeuttisesti annettu ribonukleosidianalogi MK-4482/EIDD-2801 estää SARS-CoV-2:n leviämisen freteissä  //  Nature Microbiology. – 2021-01. — Voi. 6 , iss. 1 . – s. 11–18 . — ISSN 2058-5276 . - doi : 10.1038/s41564-020-00835-2 . Arkistoitu alkuperäisestä 9. maaliskuuta 2021.
21. ↑ Merckin ja Ridgebackin tutkiva oraalinen antiviruslääke Molnupiraviri vähensi sairaalahoidon tai kuoleman riskiä noin 50 prosentilla plaseboon verrattuna potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen COVID-19 vaiheen 3   tutkimuksen positiivisessa välianalyysissä ? . Merck.com . Haettu 1. lokakuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 1. lokakuuta 2021.  (määrätön)
22. ↑ Chloe Taylor. Merck sanoo, että sen uusi Covid-pilleri vähentää joidenkin potilaiden riskiä joutua sairaalaan ja kuolemaan puoleen  . CNBC (1. lokakuuta 2021). Haettu 1. lokakuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 1. lokakuuta 2021.
23. ↑ Beasley, Deena . Merck sanoo, että tutkimus osoittaa, että sen COVID-19-pilleri toimii muunnelmia vastaan , Reuters  (29.9.2021). Arkistoitu 1. lokakuuta 2021. Haettu 1.10.2021.
24. ↑ Robbins, Rebecca . Merck sanoo, että tutkimus osoittaa, että se on tuottanut ensimmäisen tehokkaan viruslääkkeen Covidille. , The New York Times  (1. lokakuuta 2021). Arkistoitu 1. lokakuuta 2021. Haettu 1.10.2021.
25. ↑ R. Dmitrijev. Koronavirus hoito. Molnupiraviri: uusi tehokas lääke COVID-19:ään . Molnupiraviri auttaa covid-potilaita olemaan ukkostamatta sairaalassa tai kuolematta. . Mosmedpreparaty.ru . "Mosmedpreparaty" (1. lokakuuta 2021) . Haettu 1. lokakuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 1. lokakuuta 2021. (Venäjän kieli)
26. ↑ Mishra, Manas . Merckin COVID-19-pilleri on huomattavasti vähemmän tehokas uudessa analyysissä , Reuters  (26.11.2021). Arkistoitu alkuperäisestä 1. joulukuuta 2021. Haettu 26.11.2021.
27. ↑ Ukrainassa alkavat Pfizerin ja Merckin pillereiden testaukset koronaviruksen varalta . FOCUS (4.11.2021). Haettu 5. marraskuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 4. marraskuuta 2021. (Venäjän kieli)
28. ↑ 12 Ravikumar , Sachin . Bangladeshin Beximco myy ensimmäisen geneerisen version Merck COVID-19 -pillereistä , Reuters  (9.11.2021). Arkistoitu alkuperäisestä 20. marraskuuta 2021. Haettu 17.11.2021.
29. ↑ Merck-lääke on hyväksytty COVID-19-tautiin Yhdysvalloissa . RBC . Haettu 25. joulukuuta 2021. Arkistoitu alkuperäisestä 24. joulukuuta 2021. (Venäjän kieli)
30. ↑ R-Pharm valmistaa molnupiraviria COVID-19:ää vastaan ​​tabletteina Venäjällä . vademec.ru . Haettu 22. helmikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 22. helmikuuta 2022. (määrätön)
31. ↑ Valtion lääkerekisteri . grls.rosminzdrav.ru . Haettu 20. helmikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 20. helmikuuta 2022. (määrätön)
32. ↑ 1 2 Terveysministeriö on rekisteröinyt Esperavirin, koronaviruslääkkeen . RBC . Haettu 20. helmikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 20. helmikuuta 2022. (Venäjän kieli)
33. ↑ Mordviassa valmistetaan uusi lääke COVID-19 Esperavir -tautiin . RIA Novosti (20220203T2017). Haettu 20. helmikuuta 2022. Arkistoitu alkuperäisestä 20. helmikuuta 2022. (Venäjän kieli)