| Wiskott-Aldrichin oireyhtymä | |
|---|---|
| ICD-11 | 3B62.0Y |
| ICD-10 | D82.0 _ |
| MKB-10-KM | D82.0 |
| ICD-9 | 279.12 |
| MKB-9-KM | 279.12 [1] [2] |
| OMIM | 301 000 |
| SairaudetDB | 14176 |
| sähköinen lääketiede | med/1162 ped/2443 derm/702 |
| MeSH | D014923 |
| Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa | |
Wiskott -Aldrichin oireyhtymä (WAS ) on harvinainen X - kytketty resessiivinen sairaus, jolle on tunnusomaista ekseema , trombosytopenia (johon liittyy verihiutaleiden määrän ja koon väheneminen), immuunipuutos ja verinen ripuli (trombosytopenian aiheuttama). Synonyymi ekseema-trombosytopenia-immuunikato-oireyhtymälle Aldrichin vuonna 1954 antaman alkuperäisen kuvauksen mukaan .
Vuonna 1937 saksalainen lastenlääkäri Alfred Wiskott kuvaili kolme veljeä, joilla oli alhainen verihiutaleiden määrä (trombosytopenia), verinen ripuli, ihottuma ja toistuvat korvatulehdukset, kun taas heidän neljä sisartaan olivat terveitä . Wiskott kuvaili sitä Werlhofin taudiksi [3] .
Vuonna 1954 amerikkalainen lastenlääkäri Robert Anderson Aldrich osoitti hollantilaisten amerikkalaisten perheessä, että tämä oireyhtymä periytyy X-kytkettynä resessiivisenä piirteenä [4] .
Wiskott-Aldrichin oireyhtymän ja X-kytketyn trombosytopenian yhdistelmää esiintyy 4-10:llä miljoonasta elävänä syntyneestä. Maantieteellisellä tekijällä ei ole väliä.
Lähes yksinomaan miehiä esiintyy. Naisten sairaustapaukset, vaikka niitä on kuvattu kirjallisuudessa, ovat erittäin harvinaisia ja liittyvät jonkin X-kromosomin toiminnan suppressioon [5] [6] .
Naiset toimivat suurimmassa osassa tapauksista vain heterotsygoottisina kantajina eivätkä lähes koskaan sairastu itse, mutta synnynnäistä trombosytopeniaa sairastaville naisille WASP-geenin arviointi voi olla tärkeä diagnostinen tutkimus [7] .
WAS-geeni, jonka mutaatiot johtavat tämän taudin kehittymiseen, sijaitsee X-kromosomin lyhyessä haarassa . Mutaation esiintyminen WASp-proteiinin synteesistä vastaavassa geenissä johtaa proteiinin viallisen muodon ilmaantumiseen tai sen täydelliseen puuttumiseen, mikä johtaa immuniteetin ja hemostaasihäiriöiden kehittymiseen.
Yli 350 mutaation WAS-geenissä tiedetään johtavan immuunipuuttoon ja trombosytopeniaan [8] [9] .
WAS-geenin mutaatiotyyppi korreloi merkittävästi taudin vaikeusasteen kanssa: katkaistun proteiinin tuotantoon johtaviin oireisiin liittyy merkittävästi vakavampia oireita kuin WASp-proteiinin normaalia pituutta koodaaviin. Autoimmuunisairauksia ja pahanlaatuisia kasvaimia voi esiintyä molemmilla mutaatiotyypeillä, mutta potilailla, joilla on katkaistu WAS-geeni, on suurempi riski [10] .
Kuten mikä tahansa muu X-kytketty resessiivinen sairaus, Wiskott-Aldrichin oireyhtymä periytyy seuraavasti.
Jokaisen raskauden aikana kantajalla olevalla naisella on 25 % mahdollisuus synnyttää terve kantajatytär (kuten hän itse), 25 % mahdollisuus synnyttää terve tytär ilman mutanttigeeniä ja 25 % mahdollisuus synnyttää sairastuneen pojan, ja 25 prosentin todennäköisyydellä syntyy terve poika. Tämä tarkoittaa myös sitä, että jokaisella tyttärellä on 50 prosentin mahdollisuus saada kantaja ja jokaisella pojalla on 50 prosentin mahdollisuus saada tauti [8] .
Noin 1/3 potilaista, joilla on äskettäin diagnosoitu SVR, aiheuttaa taudin munasolun hedelmöittymisen aikana tapahtuneen uuden mutaation , eli ei ole peritty äidiltä [11] .
WAS:lla WAS-proteiinin (WASP) määrä vähenee tai sitä ei tuoteta ollenkaan. WASP:n ainutlaatuisia toimintoja ei vielä täysin ymmärretä, mutta sillä on havaittu olevan keskeinen rooli aktiiniproteiinien polymeroinnissa ja sytoskeleton muodostumisessa. Jälkimmäisessä prosessissa (sytoskeleton - mikrofibrillien, filopodioiden, fagosyyttisten vakuolien jne . muodostumisessa) on suoraan mukana myosiiniproteiini , jonka pitoisuus vähenee merkittävästi WAS-potilaiden verihiutaleissa. WASP ilmentyy vain hematopoieettisen järjestelmän soluissa. WASP on kriittinen signaalinsiirrolle solun pintareseptoreista sytoskeletoon, jota se säätelee dynaamisesti. Tämä johtaa virheisiin kaikkien solurakenteiden muodostumisessa, joiden muodostuminen riippuu aktiinifilamenttien sytoskeletaalista uudelleenorganisaatiosta ja useiden normaalisti WASP:tä ilmentävien solujen, nimittäin leukosyyttien ja verihiutaleiden, toimintojen rikkomisen seurauksena.
Aktiinin sytoskeleton täysi toiminta on äärimmäisen tärkeää jo luuytimessä olevien megakaryosyyttien verihiutaleiden tuotannon vaiheessa sekä niiden adhesiivi-, aggregaatio- ja muiden toimintojen toteuttamisessa. Trombosytopenia ja verihiutaleiden koon pieneneminen (halkaisija alle 1,5 µm, kun normi on 2,3 µm) ovat jatkuva oire tässä patologiassa.
Tärkeimmät syyt tähän ovatVerihiutaleiden määrä vaihtelee välillä 30 × 10 9 /l - 140 × 10 9 /l, mutta laskee ajoittain arvoon 10-30 × 10 9 /l. Luuydinpisteessä määritetään megakaryosyyttien puuttuminen tai niiden degeneratiivisten muotojen esiintyminen. Useimmissa tapauksissa hemorraginen oireyhtymä lisääntyy infektioiden taustalla. Potilaalle voi myös kehittyä krooninen posthemorraginen anemia ja laajentunut perna ( splenomegalia ).
WAS-potilaiden immuunijärjestelmä tuottaa hyvin vähän B- ja T-lymfosyyttejä, joita tarvitaan suojaamaan kehoa infektioilta. WASP-puutteisten leukosyyttien kemotaksis on merkittävästi heikentynyt , lymfosyyttien proliferatiivinen vaste vähenee, T-lymfosyyttien immuunisynapsien muodostuminen häiriintyy, luonnollisten tappajien sytolyyttinen aktiivisuus heikkenee merkittävästi , myös IgG-välitteinen fagosytoosi pahenee ja vastaavasti. , antigeenien esitys on heikentynyt. Tästä syystä WAS-potilaat kärsivät toistuvista bakteeri-, sieni- ja virusinfektioista. [12]
Wiskott-Aldrichin oireyhtymä esiintyy pojilla ja ilmenee seuraavina oireina: atooppinen ihottuma , hemorraginen oireyhtymä ( verihiutaleiden , hemoglobiinin, punasolujen määrän lasku ) ja yhdistetty B- ja T-lymfosyyttien puutos , joka johtaa toistuviin infektioprosesseihin (usein esiintyvät akuutit hengitystieinfektiot , bronkopulmonaaliset infektiot, elinten, ihon, limakalvojen, virtsateiden ja maha-suolikanavan ENT-infektiot). Koska verihiutaleiden määrä on alhainen, ensimmäinen oire voi olla verenvuoto, kuten verinen ripuli. Muutokset seerumin immunoglobuliinitasoissa - alhainen IgM, korkea IgA, erittäin korkea IgE, IgG-tasot voivat olla normaaleja, matalia tai korkeita [13] . B- ja T-lymfosyyttien puutos tekee lapsesta alttiita bakteerien, virusten ja sienten aiheuttamille sairauksille. Hengitystietulehdukset ovat yleisiä. Yli 10-vuotiaille lapsille kehittyy vähintään yksi autoimmuunisairaus ; Jopa kolmasosa potilaista kärsii onkologisista sairauksista , pääasiassa lymfoomista ja leukemioista [14] .
Vuonna 1994 [15] Wiskott-Aldrichin oireyhtymä yhdistettiin mutaatioihin X-kromosomin lyhyen käsivarren geenissä . Englantilaiset nimesivät tämän geenin tuotteen . Wiskott-Aldrich-oireyhtymän proteiini ( Wiskott -Aldrich-oireyhtymäproteiini ). Myöhemmin havaittiin, että X-kytketty trombosytopenia johtuu WAS-geenin mutaatiosta. Lisäksi harvinainen sairaus, X-kytketty neutropenia, liittyy spesifiseen mutaatioon WAS-geenissä.
WASp:tä koodaa WAS-geeni, joka sisältää 502 aminohappotähdettä ; se ilmentyy pääasiassa hematopoieettisissa soluissa (näitä soluja tuottaa punainen luuydin ja ne kehittyvät sitten verisoluiksi). WASp-proteiinin tarkkaa toimintaa ei vielä tunneta, mutta signaalin välitystä ja solurangan ylläpitoa on ehdotettu (SIR:ssä aktiinin polymeroitumiseen soluissa ja sytoskeletonin muodostumiseen tarvittavan proteiinin synteesi on heikentynyt).
Immuunipuutos johtuu vasta-aineiden tuotannon vähenemisestä, myös T-lymfosyytit vaurioituvat (eli immuunikato yhdistetään). Tämä johtaa lisääntyneeseen alttiuteen tartuntataudeille, erityisesti silmien ja ENT-elinten.
On olemassa SVR:n lievempi muoto, jota kutsutaan X-kytketyksi trombosytopeniaksi (XLT). Tutkittaessa tätä tautia sairastavia poikia, joilla ei ollut muita WAS-oireita, WAS-geenissä havaittiin yli 60 mutaatiota, jotka ovat samanlaisia kuin klassisen Wiskott-Aldrichin oireyhtymän kohdalla. Tuntemattomista [8] syistä XLT:lle on ominaista lievempi kulku ilman selkeitä immuunipuutoksen merkkejä [16] . [17] [18]
Koska Wiskott-Aldrichin oireyhtymää sairastavilla potilailla on alhainen verihiutaleiden määrä ja verihiutaleet tuhoutuvat pernassa, pernan poisto auttaa usein vähentämään hemorragisen oireyhtymän oireita, mutta ei paranna muita WAS:lle tyypillisiä häiriöitä.
Luuytimensiirto on tehokasta , mutta siirtoa vaikeuttaa luovuttajan valinnan vaikeus, siirteen mahdollinen vajaatoiminta, hyljintäriski (siirrännäinen isäntä vastaan -sairaus) ja usein siirroksen jälkeiset komplikaatiot virus-, bakteeri- ja sieni-infektiot.
Ekseemaa hallitaan paikallisilla tai systeemisillä steroideilla ja yleisellä huolellisella ihonhoidolla [19] .
Massiivisen verenvuodon yhteydessä verensiirto on indikoitu (potilaille, joiden T-soluimmuniteetti on laskenut syvästi, näytetään vain säteilytettyjä Le-suodatettuja verituotteita).
Korvaushoitoa voidaan suorittaa punasolumassalla ja trombokonsentraatilla .
Antibiootteja ( kefalosporiinit , aminoglykosidit , puolisynteettiset penisilliinit , sulfonamidit ) käytetään bakteeriperäisten sairauksien hoitoon ja usein ehkäisyyn .
Monille potilaille antifungaalisten lääkkeiden pitkäaikainen käyttö on tarkoitettu ennaltaehkäiseviin tarkoituksiin.
Verihiutaleiden määrän lisäämiseksi käytetään trombopoietiinireseptorin agonisteja [19] : romiplostiimia ja eltrombopagia .
Suonensisäisten immunoglobuliinien siirto on suositeltavaa.
Wiskott-Aldrichin oireyhtymän korjaamisesta lentivirusta käyttämällä on aloitettu tutkimukset [ 20 ] [ 21] . Hematopoieettisten kantasolujen onnistuneen geeniterapian perustavanlaatuinen mahdollisuus potilailla, joilla on Wiskott-Aldrichin oireyhtymä, on todistettu [22] . Tällä hetkellä tutkijat jatkavat optimoitujen geeniterapiavektoreiden kehittämistä [10] [23] . Heinäkuussa 2013 italialainen San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) raportoi, että kolme Wiskott-Aldrichin oireyhtymää sairastavaa lasta paransi merkittävästi 20-30 kuukautta geneettisesti muunnetun lentiviruksen käytön jälkeen [24] . Viimeaikaiset geeniterapiatutkimukset ovat osoittaneet rohkaisevia tuloksia [25] potilaille, jotka eivät löydä sopivaa kantasolujen (luuytimen) luovuttajaa [19] .
Tämä strategia voi tarjota kliinistä hyötyä ja johtaa hematopoieettisten kloonien laajentumiseen ja pahanlaatuiseen transformaatioon, jossa on siirrettäviä vektorin inserttejä lähellä onkogeenejä, mikä lisää leukemian riskiä [24] .
Ennuste on hyvin riippuvainen siitä, mikä WAS-geenin mutaatio aiheutti taudin [8] [9] [10] . Yleensä ilman luuytimensiirtoa ennuste on epäsuotuisa. Elinsiirron käyttö - rohkaisevaa.
Kun antibioottihoito , veren komponenttien siirto ja luuytimen kantasolujen siirto yleistyivät, keskimääräinen eloonjäämisaika kasvoi ennen vuotta 1935 syntyneiden potilaiden 8 kuukaudesta 6 vuoteen vuoden 1964 jälkeen syntyneillä potilailla. Nykyajan tietojen mukaan keskimääräinen elinajanodote on 8-11 vuotta. Jos luuytimen kantasolusiirtoa ei ole käytetty, nuoret potilaat kuolevat todennäköisemmin verenvuotoon, lapset kuolevat todennäköisemmin infektioihin ja lapset ja nuoret kuolevat todennäköisemmin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Lymfoomaa esiintyy 26 %:lla 20-vuotiaista ja sitä vanhemmista potilaista. Pahanlaatuisen syövän kokonaisriski on yli 100 kertaa suurempi kuin väestön keskiarvo ja kasvaa vieläkin enemmän iän myötä [26] .
Luuytimen kantasolujen siirto, jos käänteis-isäntä-reaktio oli mahdollista voittaa, johtaa veriparametrien normalisoitumiseen ja tekee ennusteesta suotuisan. Eloonjääminen kantasolujen jälkeen paranee edelleen.
Ennuste on sitä suotuisampi, mitä vähemmän aikaa on kulunut diagnoosin ja hematopoieettisten kantasolujen siirron välillä, jos se tehdään 5-6-vuotiaan potilaan iässä ja ennen merkittävien komplikaatioiden ilmaantumista.
Vaikka SVR on edelleen vakava sairaus, johon saattaa liittyä hengenvaarallisia komplikaatioita, monet miespotilaat selviävät nuoruuteen tai jopa aikuisuuteen, elävät tuottavaa elämää ja heillä on oma perhe. Vanhimmat luuydinsiirron saajat ovat nyt kolmekymppisiä ja näyttävät toipuneen ilman pahanlaatuisia kasvaimia tai autoimmuunisairautta [11] .
Koska infektion mahdollisuus on suuri pahenemisvaiheen ajan, on tarpeen sijoittaa Wiskott-Aldrichin oireyhtymää sairastavat potilaat nyrkkeilyyn . Samoista syistä Wiskott-Aldrichin oireyhtymää sairastavat potilaat ovat vasta-aiheisia lasten tiimissä. Myös rokotukset elävillä rokotteilla ovat vasta- aiheisia (on mahdollisuus, että viruksen rokotekanta voi aiheuttaa taudin) ja polysakkaridiantigeenejä sisältävillä valmisteilla (ei ole selvää, kehittyykö tarvittavia vasta-aineita).