Aminoglykosidit

Aminoglykosidit ovat ryhmä orgaanisia aineita, joiden yhteinen kemiallinen rakenne on aminosokerin läsnäolo molekyylissä, joka on liitetty glykosidisidoksella aminosykliseen renkaaseen. Monet aminoglykosidit ovat antibiootteja . Kemiallisen rakenteen suhteen spektinomysiini , aminosyklitoliantibiootti, on myös lähellä aminoglykosideja. Aminoglykosidien tärkein kliininen merkitys on niiden aktiivisuudessa aerobisia gramnegatiivisia bakteereja vastaan .

Toimintamekanismi

Aminoglykosidit muodostavat sidoksia bakteerien ribosomien kanssa ja häiritsevät proteiinien biosynteesiä soluissa aiheuttaen katkeamisen geneettisen tiedon virtauksessa solussa. Gentamysiini voi myös vaikuttaa proteiinisynteesiin häiritsemällä ribosomin 30S-alayksikön toimintaa .

Yleiset ominaisuudet

Aminoglykosidit ovat bakterisidisiä antibiootteja, eli ne tappavat suoraan niille herkkiä mikro -organismeja (toisin kuin bakteriostaattiset antibiootit, jotka estävät vain mikro-organismien lisääntymistä ja isännän immuniteetin on selviydyttävä niiden tuhoamisesta ) . Siksi aminoglykosidit vaikuttavat nopeasti useimpiin niille herkkien mikro-organismien aiheuttamiin infektioihin , ja niiden kliininen tehokkuus riippuu paljon vähemmän potilaan immuniteetin tilasta kuin bakteriostaattisten aineiden tehokkuus. Tämän vuoksi aminoglykosidit ovat yksi suosituimmista lääkkeistä vakaviin infektioihin, jotka liittyvät syvään immunosuppressioon, erityisesti kuumeiseen neutropeniaan .

Aminoglykosideilla on bakterisidinen vaikutus mikro-organismien lisääntymisvaiheesta riippumatta, mukaan lukien lepovaiheessa olevat mikro-organismit, toisin kuin beetalaktaamiantibiootit , jotka vaikuttavat bakteereja tappavasti ensisijaisesti lisääntyviin mikro-organismeihin. Siksi aminoglykosidien terapeuttinen teho, toisin kuin beetalaktaamien, ei heikkene, kun samanaikaisesti annetaan bakteriostaattisesti aktiivisia antibiootteja.

Aminoglykosidien toiminta vaatii aerobisia olosuhteita ( hapen läsnäoloa ) sekä kohdebakteerisolun sisällä että tartuntakohteen kudoksissa. Siksi aminoglykosidit eivät vaikuta anaerobisiin mikro-organismeihin, eivätkä ne myöskään ole riittävän tehokkaita huonosti saaneissa, hypokseemisissa tai nekroottisissa (kuolleissa) kudoksissa, paiseonteloissa ja luolissa.

Aminoglykosidien bakterisidinen vaikutus riippuu myös voimakkaasti ympäristön pH:sta: ne ovat paljon vähemmän tehokkaita happamassa tai neutraalissa ympäristössä kuin lievästi emäksisessä (pH noin 7,5 tai hieman korkeammalla). Tästä syystä aminoglykosidien tehokkuus munuais- ja virtsatieinfektioissa kasvaa virtsan alkalisoituessa ja vähenee sen happaman reaktion myötä. Aminoglykosidien tehokkuus sepsiksessä (bakteremia), kuumeisessa neutropeniassa myös lisääntyy, kun samanaikaisesti korjataan metabolista asidoosia. Absesseissa, keuhkokuumeessa , aminoglykosidien tehokkuus on riittämätön, koska paiseontelon ja infektoituneen keuhkokudoksen pH on yleensä hapan (6,4-6,5). Aminoglykosidien aktiivisuus vähenee myös kahdenarvoisten kationien , erityisesti kalsium- ja magnesium-ionien , läsnä ollessa . Siksi aminoglykosidit eivät ole tarpeeksi tehokkaita osteomyeliitissä (koska luukudoksessa on runsaasti kalsiumia) ja kalkkeutuneissa leesioissa (kalkkiutuminen).

Märkimisen ja kudosten tuhoutumisen aikana muodostuneet proteiinit ja DNA - fragmentit vähentävät myös aminoglykosidien tehokkuutta, koska aminoglykosidit ovat voimakkaasti proteiineja sitovia lääkkeitä.

Aminoglykosidit eivät tunkeudu eläinorganismien soluihin, joten ne eivät vaikuta solunsisäisiin taudinaiheuttajiin edes tapauksissa, joissa in vitro -viljelmässä tartunnan aiheuttaja on herkkä aminoglykosideille. Erityisesti aminoglykosidit ovat tehottomia shigellaa , salmonellaa vastaan .

Aminoglykosidien luokitus

Aminoglykosideja on neljä sukupolvea [1] :

Seuraavan sukupolven aminoglykosidiryhmän antibiootit: plazomysiini .

Historiallista tietoa

Historiallisesti ensimmäinen aminoglykosidi oli streptomysiini, joka eristettiin vuonna 1944 aktinomykeetistä Streptomyces griseus . Se oli myös yksi ensimmäisistä yleisesti tunnetuista antibiooteista, toiseksi vain penisilliini . Kanamysiini eristettiin vuonna 1957 .

Antibioottihoidon aikakauden kynnyksellä streptomysiiniä ja penisilliiniä käytettiin laajalti ja lähes hallitsemattomasti, myös banaaleihin infektioihin, joita ei tällä hetkellä pidetä indikaatioina aminoglykosidiantibioottien määräämiselle. Tämä lisäsi banaalisten infektioiden patogeenien vastustuskykyä streptomysiinille ja osittaisen ristiresistenssin syntymistä muille aminoglykosideille.

Myöhemmin streptomysiiniä alettiin käyttää sen korkean ototoksisuuden ja munuaistoksisuuden sekä yleisimpiä patogeenejä vastaan ​​kehittyneen resistenssin nopean kehityksen vuoksi lähes yksinomaan osana tuberkuloosin spesifisen kemoterapian yhdistettyjä hoitoja , sekä joitakin harvinaisia, lähes hävitetyt infektiot, kuten rutto , ja kanamysiinistä tuli pääasiallinen aminoglykosidi, jota käytettiin muissa kliinisissä tilanteissa pitkään.

Tällä hetkellä tärkeimmät, yleisimmin käytetyt aminoglykosidiantibiootit ovat toisen sukupolven lääkkeet, erityisesti gentamysiini. Kanamysiinin määräysfrekvenssi on vähentynyt merkittävästi, koska sillä on suurempi oto- ja nefrotoksisuus verrattuna toisen sukupolven lääkkeisiin, ja myös patogeenien lisääntyneen kanamysiinin resistenssin vuoksi.

Aminoglykosidi III sukupolven amikasiinia pidetään tällä hetkellä varalääkkeenä, jota ei ole toivottavaa määrätä laajalti ja usein patogeenien sille resistenssin leviämisen estämiseksi. Patogeenien vastustuskyky amikasiinille ei ole vielä laajalle levinnyt. Ristiresistenssi muiden aminoglykosidien kanssa on epätäydellinen, ja usein toisen sukupolven aminoglykosideille resistentit patogeenit ovat edelleen herkkiä amikasiinille. On myös ominaista, että taudinaiheuttajien vastustuskyky amikasiinille kasvaa hitaammin kuin toisen sukupolven lääkkeille. Patogeenien vastustuskyky toisen sukupolven lääkkeille, erityisesti gentamysiinille, kehittyy myös hitaammin kuin ensimmäisen sukupolven lääkkeille kanamysiinille ja streptomysiinille.

Aminoglykosidien farmakokinetiikka

Kaikki aminoglykosidit imeytyvät normaalisti huonosti suoliston luumenissa ja vaikuttavat vain paikallisesti. Tämä mahdollistaa niiden käytön suun kautta ilman ei-toivottuja systeemisen toksisuuden ilmenemismuotoja suolen puhdistamiseen ennen elektiivisiä kirurgisia leikkauksia suolistoon ja vatsan elimiin, ei-invasiivisten (eli suolen ulkopuolelle tunkeutumattomien) aiheuttamien akuuttien suolistoinfektioiden hoitoon. ) taudinaiheuttajat, jotka ovat herkkiä aminoglykosideille, sekä vähentämään suolistobakteerien ammoniakin tuotantoa akuutissa ja kroonisessa maksan vajaatoiminnassa, maksakoomassa (hepatargia). Tärkein suun kautta otettava aminoglykosidi on neomysiini .

Aminoglykosidit voivat imeytyä, kun niitä käytetään paikallisesti huuhtelemaan liuoksia tai voitelemaan palovammoja, haavaumia tai haavoja niitä sisältävillä voiteilla. Tässä tapauksessa voi esiintyä systeemistä toksisuutta (oto- tai nefrotoksisuutta).

Aminoglykosidit imeytyvät hyvin lihakseen annon jälkeen. Aminoglykosidiantibiootin huippupitoisuus veriplasmassa saavutetaan 30-90 minuuttia i / m-annon jälkeen. Aminoglykosidit eivät metaboloidu elimistössä. Kaikki aminoglykosidit erittyvät muuttumattomina munuaisten kautta . Normaalissa munuaisten toiminnassa useimpien aminoglykosidien puoliintumisaika on noin 2 tuntia. Munuaisten vajaatoiminnassa puoliintumisaika pitenee merkittävästi ja antibiootin kumuloitumista (kertymistä) ja munuaistoksisia tai ototoksisia vaikutuksia voi esiintyä.

Munuaisten kautta erittyessään virtsaan muodostuu erittäin korkeita aminoglykosidien pitoisuuksia, jotka ovat 5-10 kertaa korkeammat kuin veriplasman pitoisuus ja yleensä monta kertaa korkeammat kuin useimpien gramnegatiivisten bakteereja tappavat vähimmäispitoisuudet. virtsan taudinaiheuttajat. Tästä johtuen aminoglykosidit ovat erittäin aktiivisia virtsatieinfektioissa (pyelonefriitti, kystiitti, virtsaputken tulehdus).

Munuaisten aivokuoressa ja sisäkorvan endolymfissä muodostuu erittäin korkeita aminoglykosidepitoisuuksia . Tämä selittää aminoglykosidien selektiivisen toksisen vaikutuksen munuaisiin ja kuuloelimiin. Kuitenkin juuri tämä ominaisuus tekee aminoglykosideista suosituimpia lääkkeitä vaikean akuutin bakteeriperäisen nefriitin ja akuutin labyrintiitin (sisäkorvan tulehdus) hoidossa.

Aminoglykosidit tunkeutuvat helposti solunulkoisiin tiloihin sekä keuhkopussin, peritoneaaliseen ja nivelnesteeseen. Ne eivät kuitenkaan tunkeudu hyvin aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) ja silmän nestemäisiin väliaineisiin sekä eturauhasen kudoksiin. Siksi aminoglykosidit ovat tehottomia, kun niitä annetaan systeemisesti aivokalvontulehduksen ja enkefaliitin , silmätulehduksen, eturauhastulehduksen , jopa niille herkkien mikro-organismien aiheuttamien sairauksien hoidossa. Herkkien mikro-organismien aiheuttamissa aivokalvontulehduksissa ja aivotulehduksissa voidaan käyttää aminoglykosidien lantion sisäistä antoa.

Aminoglykosidien kliininen teho riippuu useimmissa tapauksissa niiden huippupitoisuudesta plasmassa, ei vakiopitoisuuden ylläpitämisestä, joten useimmissa kliinisissä tilanteissa niitä voidaan antaa kerran päivässä, koko vuorokausiannos kerralla. Tämä vähentää nefrotoksisuutta, eikä terapeuttinen vaikutus muutu. Vakavissa infektioissa, kuten bakteeriperäinen endokardiitti , sepsis , vaikea keuhkokuume, tätä hoito-ohjelmaa ei kuitenkaan voida hyväksyä, ja suositaan klassista hoito-ohjelmaa, jossa streptomysiiniä, kanamysiiniä ja amikasiinia annetaan 2 kertaa päivässä ja gentamysiiniä, tobramysiiniä ja netilmisiiniä. 2-3 kertaa päivässä. Joissakin tapauksissa, esimerkiksi vaikeassa sepsiksessä, ympärivuorokautinen aminoglykosidin suonensisäinen infuusio on tarkoituksenmukaista, jotta sen bakterisidinen plasmapitoisuus säilyy vakiona.

Sivuvaikutus

Ototoksisuus , nefrotoksisuus .

Aminoglykosidien ototoksinen vaikutus (kuulonmenetys, palautumaton kuurous, erilaiset vestibulaari- ja labyrinttihäiriöt) johtuu reaktiivisten happilajien (ROS) tuotannosta sisäkorvan kudoksissa, mikä johtaa solukuolemaan [2] . Kiinassa kokemus asetyylisalisyylihapon (aspiriinin) käytöstä antioksidanttina (kudosten suojaamiseksi ROS:lta) osoitti ototoksisuuden vaikutusten moninkertaisen vähenemisen [2] .

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Vasta-aiheinen raskauden aikana ( ototoksiset ja nefrotoksiset vaikutukset).

Katso myös

• Framyketiini

Muistiinpanot

1. ↑ Aminoglykosidit: farmakologisen ryhmän kuvaus RLS Encyclopediassa . Haettu 13. marraskuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 21. joulukuuta 2013. (määrätön)
2. ↑ 1 2 L. P. Rybak, V. Ramkumar. Ototoxicity  (englanniksi)  // Kidney International. - 2007-10-02. — Voi. 72 , iss. 8 . — s. 931–935 . — ISSN 0085-2538 . - doi : 10.1038/sj.ki.5002434 . Arkistoitu alkuperäisestä 12. toukokuuta 2022.