Kimeerinen antigeenireseptori

Kimeerinen antigeenireseptori tai lyhennettynä CAR on  rekombinanttifuusioproteiini , joka yhdistää vasta-ainefragmentin, joka voi sitoutua erittäin selektiivisesti spesifisiin antigeeneihin , ja signaalidomeeneja, jotka voivat aktivoida T-soluja [1] . Koska tällainen fuusioproteiini koostuu eri lähteistä saaduista osista, sitä kutsutaan kimeeriseksi [2] . Immuuniefektorisolut, joissa on tällä tavalla konstruoituja CAR:ita, saavat korkean selektiivisyyden monoklonaalisesta vasta-aineesta peräisin olevan ulkoisesti lisätyn reseptorin ansiosta .

CAR-teknologian avulla potilaan omat immuunisolut voidaan ohjelmoida uudelleen kehon ulkopuolelle, jotta saadaan aikaan CAR, joka voi metsästää syöpäsoluja ja tuhota tehokkaasti potilaan kasvaimia. Tuloksena saatuja CAR-soluja käytetään sitten niin kutsuttuun adoptiiviseen immunoterapiaan  , eräänlaiseen syövän immuunihoitoon [3] [4] [5] [6] .

Tyypillisesti CAR:t koostuvat ekstrasellulaarisesta antigeenintunnistusfragmentista, joka on kytketty välisaranan ja transmembraanisen domeenin kautta solunsisäiseen signalointidomeeniin, joka voi koostua kostimuloivasta domeenista [7] [8] ja T-soluaktivaatiosta. sivusto.

CAR:t tunnistavat antigeenit enemmän kuin perushistoyhteensopivuusantigeeneissä , mikä erottaa ne fysiologisista T-solureseptoreista (TCR:istä). Siksi CAR-T-solut voivat voittaa joitakin tärkeimmistä mekanismeista, joilla kasvaimet onnistuvat välttämään T-solujen histokompatibiliteettiantigeenien tunnistamista [9]

Toinen CAR-proteiinien ominaisuus on niiden kyky sitoa proteiinojen lisäksi myös hiilihydraatteja [10] , gangliosideja [11] [1] , proteoglykaaneja [12] ja glykosyloituja proteiineja [13] , mikä laajentaa mahdollisten kohteiden valikoimaa.

Antigeenispesifisen sitoutumisen lisäksi on kehitetty niin kutsuttuja "universaalisia CAR-järjestelmiä". Esimerkiksi avidiinia sitovia CAR :ita on kehitetty [15] , jotka mahdollistivat kerran hankitun CAR:n käytön ei yhtä kasvaimeen liittyvää antigeeniä vastaan, vaan lukemattomia erilaisia ​​antigeenejä vastaan, jotka erilaiset biotiinilla muunnetut vasta-aineet tunnistavat [15] , mikä mahdollistaa niiden havaitsemisen.avidiini ( avidiini-biotiinireaktio ). Universaali CAR-järjestelmä, joka sitoo fluoreseiini -isotiosyanaattia (FITC) [16] [17] , on rakenteeltaan samanlainen. Universaali CAR-järjestelmä nimeltä "SUPRA CAR" koostuu kahdesta moduulista: universaalista reseptorista (zipCAR) ja adapterimoduulista scFv, joka tunnistaa kasvaimen antigeeni (zipFv). Universaali reseptori zipCAR muodostuu solunsisäisten signalointidomeenien ja leusiinivetoketjun fuusioimalla solunulkoisena domeenina. ZipFv-adapterimolekyyli koostuu leusiinivetoketjun tunnistavasta ja sitovasta domeenista ja scFv-domeenista. ZipFv-molekyylin ScFv sitoutuu kasvainantigeeniin, ja leusiinivetoketju sitoo ja aktivoi zipCAR:n immuunisoluissa . ZipCAR-universaalireseptorimoduuli voi sijaita eri solutyypeissä: T-lymfosyytit , joissa on CD4 +- ja CD8 + -T-solureseptorikoreseptorit ; sääteleviin T - soluihin sekä NK - soluihin . Lukuisat zipFv-molekyylit mahdollistavat järjestelmän uudelleenkonfiguroinnin helposti ja nopeasti uusiin antigeeneihin ilman tarvetta muokata CAR T-soluja. [kahdeksantoista]

CAR-T-soluhoidon aikana komplikaatiot ovat mahdollisia sytokiinien vapautumisoireyhtymän muodossa, erityisesti interleukiini 6 :n ja interleukiini 2 :n tason nousu [19] . SUPRA CAR -järjestelmä mahdollistaa sytokiinien vapautumisoireyhtymän kehittymisen pysäyttämisen nopeasti, koska sen avulla voidaan tarvittaessa lisätä kilpailevia zipFv:itä, jotka suojaavat zipCAR:ia aktivaatiolta [18]

CAR-modifioitujen solujen käyttö syövän hoidossa

Useimpia syöpiä hoidettiin useiden vuosikymmenten ajan tavanomaisilla hoitomenetelmillä, mukaan lukien leikkaus, sädehoito ja kemoterapia. Nyt tämän luettelon on täydentänyt immunoterapia, hoitomuoto, joka käyttää potilaan immuunijärjestelmää sairauksien torjumiseen. Syövän antigeeneihin kohdistuvien CAR-modifioitujen T-solujen kehitys on osaltaan lisännyt immunoterapian merkitystä syövän hoidossa. Esimerkiksi on kehitetty CAR:ita, jotka kohdistuvat podoplaniiniin (PDPN), proteiiniin, jota on yleensä runsaasti kiinteissä kasvaimissa, mukaan lukien glioblastoomasolut [20] , sekä epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR)  - EGFRvIII :n - deleetion aiheuttaman mutanttimuodon kanssa . proteiinia [21] [22] sekä erilaisissa karsinoomissa löydetyn kasvainantigeenin Tn-musiiniepitooppia MUC1 vastaan ​​[23] , mikä teki mahdolliseksi (toistaiseksi hiirillä tehdyissä kokeissa) näiden sairauksien onnistuneen hoitamisen.

Valitettavasti, kun terveillä kudoksilla on samat kohdeantigeenit kuin kasvainsoluilla, samanlaiseen antigeeniin suunnattu CAR-hoito voi aiheuttaa merkittäviä toksisia vaikutuksia. Lisäksi CD4 + -Treg-solut estävät CAR-T-soluhoidon tehokkuutta. Siksi CAR-T-kloonit on valittava huolellisesti [24] . Hyvin valituista T-soluklooneista saadut CAR T-solutuotteet ovat merkittävästi tehokkaampia kuin valikoimattomista T-soluista saadut tuotteet, jotka eroavat fenotyyppiseltä koostumukseltaan. Siksi valinta ja teurastaminen ovat tärkeitä CAR-T:n kehittymiselle, jossa CD4 +- ja CD8 + -kloonien tehokkaimpien fenotyyppien kasvaimia estävä vaikutus yhdistyy synergistisesti [25] .

CAR:iden myrkyllistä vaikutusta terveisiin kudoksiin voidaan myös vähentää käyttämällä CAR:ita, jotka on suunniteltu siten, että synteettinen Notch -reseptori yhdelle antigeenille indusoi CAR:n ilmentymisen toiselle antigeenille. Tällaiset T-solut, joissa on kaksi reseptoria "lukitusportti", voivat aktivoitua vain kasvainsoluja vastaan, joissa on molemmat antigeenit, mikä lisää niiden selektiivisyyttä kasvainsoluille spesifisesti [26]

Koska noin 50 %:lle kiinteistä kasvaimista on ominaista hypoksinen ympäristö , CAR T-solut on muokattu reagoimaan hypoksiseen ympäristöön – ne ovat tehottomia, elleivät ne ole hypoksisessa ympäristössä. Tätä tarkoitusta varten niihin lisättiin HIF1a- alidomeeni (hypoksia-indusoitu tekijä 1-alfa) . "Tuumorimikroympäristösensorin" käyttöönotto tarjoaa lisäturvallisuuden tason minimoimalla CAR T-solun kohteen ulkopuolisen toiminnan [27] . Toinen tapa minimoida CAR T-solun kohde-aktiivisuus (kutsutaan CytomX Probody Technology) on "naamioida" (estää) vasta-aineen kohteen tunnistava alue, kunnes CAR T-solu saapuu kasvaimeen, missä sen peitto tapahtuu. proteaasi, joka on ainutlaatuinen kasvaimen mikroympäristölle [28] .

Viime vuosina CAR T-soluja on käytetty noin 1000 potilaalle, joilla on pitkälle edennyt leukemia ja lymfooma. Yli puolet heistä on edelleen elossa, ja sadat ovat täysin toipuneet [29] .

CAR-modifioitujen solujen käyttö autoimmuunireaktioiden estämiseen

Siirteen hylkimisen ehkäisy

Hoidon käyttö kimeerisillä anti - CD40 -vasta-aineilla, joka estää humoraalisten hyljintämekanismien aktivoitumisen ja veren hyytymisen säätelyreittien säätelyhäiriön, mahdollisti sian sydämen ksenograftin työskennellä kädellisen ( paviaanin ) kehossa 945 päivän ajan. Tällaisia ​​lähestymistapoja voidaan viime kädessä käyttää elinsiirtoihin ihmiskehoon, mikä on erittäin tärkeää, kun otetaan huomioon elinsiirtoon soveltuvien elinten akuutti pula [30] .

Säätely- T-soluilla (Tregs) on keskeinen rooli autoimmuniteetin ehkäisyssä ja erityisesti elinsiirron hylkimisreaktion ehkäisyssä, joka estää onnistuneen elinsiirron [31] [32] . Säätelevien T-solujen käyttöä kliinisessä käytännössä rajoitti näiden solujen äärimmäisen alhainen määrä perifeerisessä veressä ja polyklonaalisuus  - kapea fokuksen puute niiden populaatiossa (joka voi aiheuttaa ei-toivottua yleistä ihmisen immuniteetin heikkenemistä) . On kehitetty menetelmä ihmisen säätelevien T-solujen transdusoimiseksi CAR:illa, jotka kohdistuvat A2- ihmisen leukosyyttiantigeenin luokan I molekyyliin. - Antigeenia sitovien domeenien yksiketjuinen variaabeli fragmentti ) auttaa suojaamaan siirrettyjä kudoksia ja elimiä potilaan immuunijärjestelmän hylkimiseltä. järjestelmä [33] [34] [35] .

Hoito autoimmuunisairauksiin

Autoimmuunisairauksien hoitoon on kehitetty strategia, jossa käytetään kimeeristä autovasta-ainereseptoria CAAR ( kimeerinen autovasta -ainereseptori ), joka kohdistuu T-soluihin tuhoamaan autoreaktiivisia B-soluja .  Esimerkiksi ihmisen T-soluja on muokattu syntetisoimaan CAAR, joka koostuu autoantigeenistä (tässä tapauksessa desmogleiini Dsg3), joka on fuusioitu CD137-CD3ζ-signalointidomeeniin, joka aktivoi T-soluja. Nämä Dsg3-CAAR-T-solut osoittavat selektiivistä sytotoksisuutta anti-Dsg3:a ilmentäviä B-soluja vastaan ​​ja pystyvät siksi eliminoimaan selektiivisesti Dsg3-spesifisiä B-soluja in vivo vaikuttamatta muihin B-soluihin [36] .

CAR Accelerated Growth Technology

Strep-tag II -sekvenssin (kahdeksan tähteen peptidisekvenssi (Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys), jolla on affiniteettia streptavidiiniin [37] ) lisääminen tietylle CAR:n alueelle tehtiin. tätä sekvenssiä on mahdollista käyttää merkkinä tunnistamiseen ja nopeaan valintaan. Käyttämällä erityistä vasta-ainetta, joka sitoutuu Strep-merkkiin, muokatut solut voidaan nopeasti laajentaa 200-kertaiseksi. Samaan aikaan 95 % soluista sisältää CAR:a (kun taas tavallisesti tällaisten solujen määrä ei ylittänyt 43 %) [38]

IL-18:aa erittävät CAR T-solut

Tulehdusta edistävällä sytokiinilla interleukiini 18 (IL-18) on kyky lisätä NK-solujen aktiivisuutta pernassa , indusoida interferoni -y:n (IFN-y) ilmentymistä ja aktivoida lymfosyyttejä ja monosyyttejä aiheuttamatta voimakkaasti annoksesta riippuvaa myrkyllisyys [39] . Siksi luotiin IL-18:aa erittäviä T-soluja, joissa oli kimeerinen antigeenireseptori (IL-18-CAR T), jotka lisäsivät merkittävästi CAR T-solujen proliferaatiota ja kehon kasvainten vastaista aktiivisuutta [40] [41] .

Geneeriset CAR T-solut, jotka ovat resistenttejä PD1-estämiselle

Genomin kolminkertaisen muokkauksen avulla oli mahdollista luoda CAR-T-soluja, joilla on vähentynyt " alloreaktiivisuus " - ne eivät aiheuta graft-versus-host -tautia ja niillä on lisääntynyt kasvainvastainen aktiivisuus, koska ne ovat vastustuskykyisiä kasvaimen estolle. vaikutukset PD1 :een (ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1) . ) [42] [43] [44] . Kuten tiedätte, kasvaimet pystyvät PD1-geeniin vaikuttamalla estämään immuunisoluja hyökkäämästä niitä vastaan, joten jos immuunisoluista puuttuu PD1, syöpäsolut eivät voi manipuloida niitä. On kuitenkin olemassa riski, että tällaiset immuunisolut "ilman jarruja" alkavat hyökätä myös terveisiin soluihin. Tämä kehitys edistää CAR-teknologian laajaa käyttöönottoa klinikalla, sillä jos tähän asti CAR-T-solut luotiin yksilöllisesti jokaiselle potilaalle, mikä oli erittäin kallista, vaikeaa ja aikaavievää, niin uuden teknologian käyttöönoton myötä CAR-T-solujen valintaprosessi tulee paljon helpommaksi.

On myös kehitetty tekniikka, joka käyttää polymeerin nanopartikkeleita siirtämään DNA:ta CAR-kohdennettujen geenien kanssa T-solujen ytimiin. Nämä polymeeriset nanohiukkaset ovat helppoja valmistaa ja melko stabiileja, mikä yksinkertaistaa niiden varastointia ja alentaa niiden kustannuksia [45] [46] . Kun tällaisista nanopartikkeleista on esivalmistettu "kirjasto", on mahdollista nopeasti ohjelmoida CAR-erikoistuminen uudelleen. Lisäksi kirjoittajat väittävät, että heidän teknologiansa mahdollistaa in situ uudelleenohjelmoinnin yksinkertaisesti ruiskuttamalla nanopartikkeleita, jotka kohdistuvat T-soluihin verenkierrossa [46] .

CAR-T-NKR-2 solut

Celyad CAR-T on luonut täysin uusia CAR-T-NKR-2-soluja. Toisin kuin "klassisen" CAR-T:n käyttämässä scFv-vasta-ainemenetelmässä, Celyad CAR-T käyttää ensisijaisena reseptorina T-soluissa tuumoriantigeenin tunnistamiseen reseptoria, joka koostuu täyspitkän natiivi ihmisen tuotteesta. NKG2D-geeni fuusioituneena sytoplasman signalointinatiiviin ihmisen CD3ζ-domeeniin. NKG2D on normaali ihmisen proteiini, jolla on tärkeä rooli ihmiskehon suojelemisessa infektioilta ja syövältä. NKG2D-reseptoriproteiinin ligandeja ei normaalisti syntetisoida. Ne ilmestyvät solun pinnalle vain stressaavissa tilanteissa, kuten virusinfektiossa, oksidatiivisessa stressissä, genotoksisissa lääkkeissä, kudosvaurioissa, lämpösokissa, tulehduksellisten sytokiinien vaikutuksesta ja pääasiassa pahanlaatuisen transformaation yhteydessä. On tärkeää huomata, että tämä reseptori tunnistaa noin 80 % kaikista syöpäsoluista (sekä kiinteistä kasvaimista että erityyppisistä verisyöpätyypeistä), mikä laajentaa merkittävästi sen käyttöaluetta. Vaiheen 1a kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että lääke on turvallinen ihmisille [47] [48]

"Valmis" resurssi syövän hoitoon ovat ihmisen iPSC-peräiset optimoidut NK - solut , joissa on transmembraanidomeeni NKG2D (NK-CAR-iPSC-NK-solut). On huomattava, että ne ovat vähemmän myrkyllisiä kuin perinteiset CAR-T ja elävät samalla pidempään elimistössä [49]

CAR-makrofagit

Tiedetään, että makrofagit voivat nielaista ja tappaa soluja fagosytoosiprosessin kautta . Uusi lähestymistapa kiinteiden (lat. solidus - kiinteiden) kasvainten, jotka ovat reagoineet huonosti CAR-T-soluhoitoon, hoitoon on yrittää käyttää makrofageja, jotka on geneettisesti muunnettu lisäämällä kimeeristä antigeenireseptoria niiden kohdistamiseksi spesifisesti kasvainsoluihin. Oletetaan, että CAR-makrofagit - CARMA (kimeeriset antigeenireseptorimakrofagit) auttavat hoitamaan metastaattisia kiinteitä kasvaimia. [viisikymmentä]

Ei-immuunisolut ohjelmoitu uudelleen T-soluanalogeiksi

Yksinkertaistaakseen ja alentaakseen T-solujen hankintakustannuksia tutkijat ovat luoneet synteettisiä soluja, jotka jäljittelevät T-soluja. Tätä varten he ohjelmoivat uudelleen ihmisen munuaissolut (jotka voidaan erottaa virtsasta ) ja rasvaimulla saadut kantasolut [51] [52] [53] . Nämä synteettiset solut on varustettu signalointimekanismilla, joka koostuu molekyyliantenneista ja vasta-aineista, jotka pystyvät tunnistamaan syöpäsolun kohderakenteet, ja niillä on myös geneettinen mekanismi, joka tuottaa entsyymikompleksin, joka tuhoaa kohdesolun kalvon, ja entsyymi, joka muuttaa kasvainsolun sisälle tunkeutuneen syövän vastaisen aineen inaktiivisesta esiasteesta (lääke, joka on lisättävä kehoon ulkopuolelta) aktiiviseen tilaan. Tämän seurauksena syöpäsolut repeytyvät, vaikuttava aine vapautuu ja tuhoaa muut kasvainsolut synteettisen T-solun ympärillä olevalla "kuolemavyöhykkeellä".

On syntynyt tekniikka, joka mahdollistaa CAR T-solujen tuotannon teollisessa mittakaavassa geneettisesti muunnetuista pluripotenteista kantasoluista ( iPSC ). Tällaisten solujen valmiita linjoja voidaan monistaa loputtomiin edullisena lääkkeenä. Ennen käyttöä tällaiset modifioidut iPSC-solut muunnetaan kypsiksi CAR T-soluiksi keinotekoisen kateenkorvan organoidin avulla, joka toimii jäljittelemällä kateenkorvan ympäristöä, elin, jossa T-solut kehittyvät veren kantasoluista [54] [55] .

Katso myös

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 Gross G. , Eshhar Z. T-solukimeeristen antigeenireseptorien (CAR:iden) terapeuttinen potentiaali syövänhoidossa: Kasvaimen ulkopuolisten toksisuuksien torjuminen turvallisen CAR-T-soluterapian takaamiseksi.  (englanti)  // Farmakologian ja toksikologian vuosikatsaus. - 2016. - Vol. 56. - s. 59-83. - doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124844 . — PMID 26738472 .
  2. ↑ Sadelain M. , Brentjens R. , Rivière I. Kimeerisen antigeenireseptorin suunnittelun perusperiaatteet.  (englanniksi)  // Syöpälöytö. - 2013. - Vol. 3, ei. 4 . - s. 388-398. - doi : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548 . — PMID 23550147 .
  3. ↑ Haji-Fatahaliha M. , Hosseini M. , Akbarian A. , Sadreddini S. , Jadidi-Niaragh F. , Yousefi M. CAR-modifioitu T-soluhoito syöpää varten: päivitetty katsaus.  (englanti)  // Keinotekoiset solut, nanolääketiede ja biotekniikka. - 2015. - s. 1-11. - doi : 10.3109/21691401.2015.1052465 . — PMID 26068778 .
  4. ↑ Rosenberg SA , Restifo NP Adoptiivinen solunsiirto yksilöllisenä immunoterapiana ihmisen syöpää varten.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2015. - Vol. 348, nro 6230 . - s. 62-68. - doi : 10.1126/science.aaa4967 . — PMID 25838374 .
  5. ↑ Kochenderfer JN , Dudley ME , Kassim SH , Somerville RP , Carpenter RO , Stetler-Stevenson M. , Yang JC , Phan GQ , Hughes MS , Sherry RM , Raffeld M. , Feldman S. , Lu L. , N Y Li LT , Goy A. , Feldman T. , Spaner DE , Wang ML , Chen CC , Kranick SM , Nath A. , Nathan DA , Morton KE , Toomey MA , Rosenberg SA Kemoterapiaa kestävä diffuusi suuri B-solulymfooma ja indolentti B-lymfooma solupahanlaatuisia kasvaimia voidaan hoitaa tehokkaasti autologisilla T-soluilla, jotka ilmentävät anti-CD19-kimeeristä antigeenireseptoria.  (Englanti)  // Kliinisen onkologian lehti : American Society of Clinical Oncologyn virallinen lehti. - 2015. - Vol. 33, ei. 6 . - s. 540-549. - doi : 10.1200/JCO.2014.56.2025 . — PMID 25154820 .
  6. ↑ Dai H. , Wang Y. , Lu X. , Han W. Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy.  (englanti)  // National Cancer Instituten lehti. - 2016. - Vol. 108, nro. 7 . doi : 10.1093 / jnci/djv439 . — PMID 26819347 .
  7. ↑ Abken H. Kostimulaatio ottaa vaihteen käyttöön autojen ajamisessa.  (englanniksi)  // Immuniteetti. - 2016. - Vol. 44, nro. 2 . - s. 214-216. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.001 . — PMID 26885852 .
  8. ↑ Kawalekar OU , O'Connor RS , Fraietta JA , Guo L. , McGettigan SE , Posey AD Jr. , Patel PR , Guedan S. , Scholler J. , Keith B. , Snyder N. , Blair I. , Milone MC , June CH Coreceptors Distinct Signaling säätelee spesifisiä aineenvaihduntareittejä ja vaikuttaa muistin kehitykseen CAR T-soluissa.  (englanniksi)  // Immuniteetti. - 2016. - Vol. 44, nro. 2 . - s. 380-390. - doi : 10.1016/j.immuni.2016.01.021 . — PMID 26885860 .
  9. ↑ Vago L. , Perna SK , Zanussi M. , Mazzi B. , Barlassina C. , Stanghellini MT , Perrelli NF , Cosentino C. , Torri F. , Angius A. , Forno B. , Casucci M. , Bernardi M. , Peccatori J. , Corti C. , Bondanza A. , Ferrari M. , Rossini S. , Roncarolo MG , Bordignon C. , Bonini C. , Ciceri F. , Fleischhauer K. Sopimattoman HLA:n menetys leukemiassa kantasolusiirron jälkeen.  (Englanti)  // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361, nro 5 . - s. 478-488. - doi : 10.1056/NEJMoa0811036 . — PMID 19641204 .
  10. ↑ Haile Samuel , Conner Joe , Mackall Crystal. Tiivistelmä B049: Heikennetyn HSV1716:n arviointi yhdessä kimeeristen antigeenireseptori-T-solujen kanssa kiinteisiin kasvaimiin  // Cancer Immunology Research. - 2016. - tammikuu ( osa 4 , nro 1 Täydennys ). - S. B049-B049 . — ISSN 2326-6066 . - doi : 10.1158/2326-6074.CRICIMTEATIAACR15-B049 .
  11. ↑ Long Adrienne H. , Lee Daniel W. , Mackall Crystal L. Kimeeriset antigeenireseptorit syöpää varten: edistyminen ja haasteet  // Current Stem Cell Reports. - 2015. - 7. lokakuuta ( osa 1 , nro 4 ). - S. 187-196 . — ISSN 2198-7866 . - doi : 10.1007/s40778-015-0026-0 .
  12. ↑ Rota Christopher M. , Tschernia Nicholas , Feldman Steven , Mackall Crystal , Lee Daniel W. Tiivistelmä 3151: T-solut, jotka on suunniteltu ilmentämään kimeeristä antigeenireseptoria, joka kohdistuu kondroitiinisulfaattiproteoglykaani 4:ään (CSPG4), tappavat spesifisesti medulloblastooman/tulehduksellisia kanepisoluja  . . - 2015. - 1. elokuuta ( nide 75 , nro 15 liite ). - S. 3151-3151 . — ISSN 0008-5472 . - doi : 10.1158/1538-7445.AM2015-3151 .
  13. ↑ Zhu X. , Niedermann G. T-solujen ikääntymismarkkerin CD57 nopea ja tehokas siirto glioblastooman kantasoluista CAR T-soluihin.  (englanniksi)  // Oncoscience. - 2015. - Vol. 2, ei. 5 . - s. 476-482. — PMID 26097880 .
  14. ↑ Jackson HJ , Rafiq S. , Brentjens RJ Auton T-solujen ajaminen eteenpäin.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. kliininen onkologia. - 2016. - Vol. 13, ei. 6 . - s. 370-383. - doi : 10.1038/nrclinonc.2016.36 . — PMID 27000958 .
  15. ↑ 1 2 Urbanska K. , Lanitis E. , Poussin M. , Lynn RC , Gavin BP , Kelderman S. , Yu J. , Scholler N. , Powell DJ Jr. Universaali strategia syövän adoptiiviseen immuunihoitoon käyttämällä uutta T-soluantigeenireseptoria.  (englanti)  // Syöpätutkimus. - 2012. - Vol. 72, nro. 7 . - P. 1844-1852. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-3890 . — PMID 22315351 .
  16. ↑ Ma JS , Kim JY , Kazane SA , Choi SH , Yun HY , Kim MS , Rodgers DT , Pugh HM , Singer O. , Sun SB , Fonslow BR , Kochenderfer JN , Wright TM , Schultz PG , Kim CH TS ,, Cao Y. Monipuolinen strategia muokattujen T-solujen spesifisyyden ja aktiivisuuden kontrolloimiseksi.  (englanti)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America. - 2016. - Vol. 113, nro. 4 . - s. 450-458. - doi : 10.1073/pnas.1524193113 . — PMID 26759368 .
  17. ↑ Tutkimus voisi laajentaa suunniteltua T-solusyövän hoitoa . MedicalXpress
  18. ↑ 1 2 Jang Hwan Cho, James J. Collins, Wilson W. Wong (2018). Universaalit kimeeriset antigeenireseptorit T-soluvasteiden multipleksoituun ja loogiseen hallintaan . Cell, 173(6), 1426–1438.e11, doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038
  19. ↑ Kalos M. Kimeeriset antigeenireseptorilla muokatut T-solut CLL:ssä: seuraava luku avautuu.  (Englanti)  // Lehti syövän immunoterapiasta. - 2016. - Vol. 4. - P. 5. - doi : 10.1186/s40425-016-0108-2 . — PMID 26885367 .
  20. ↑ Shiina S. , Ohno M. , Ohka F. , Kuramitsu S. , Yamamichi A. , Kato A. , Motomura K. , Tanahashi K. , Yamamoto T. , Watanabe R. , Ito I. , Senga T. , Hamaguchi M. , Wakabayashi T. , Kaneko MK , Kato Y. , Chandramohan V. , Bigner DD , Natsume A. CAR T-solut, jotka kohdistuvat podoplaniiniin, vähentävät ortotooppisia glioblastoomia hiiren aivoissa.  (englanniksi)  // Syöpäimmunologian tutkimus. - 2016. - Vol. 4, ei. 3 . - s. 259-268. - doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0060 . — PMID 26822025 .
  21. ↑ O'Rourke, DM, Nasrallah, MP, Desai, A., Melenhorst, JJ, Mansfield, K., Morrissette, JJ, ... & Isaacs, R. (2017). Yksi annos perifeerisesti infusoituja EGFRvIII-ohjattuja CAR T-soluja välittää antigeenin menetystä ja indusoi adaptiivista resistenssiä potilailla, joilla on uusiutuva glioblastooma . Science Translational Medicine, 9(399), eaaa0984. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa0984
  22. ↑ Voisiko CAR-T-hoidot toimia glioblastoomassa?
  23. ↑ Posey Avery D. , Schwab Robert D. , Boesteanu Alina C. , Steentoft Catharina , Mandel Ulla , Engels Boris , Stone Jennifer D. , Madsen Thomas D. , Schreiber Karin , Haines Kathleen M. , Cogdill Chen Alexandria P. J. , Song Decheng , Scholler John , Kranz David M. , Feldman Michael D. , Young Regina , Keith Brian , Schreiber Hans , Clausen Henrik , Johnson Laura A. , June Carl H. Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn -Mucin MUC1-kontrollin adenokarsinooman glykoformi  // Immuniteetti. - 2016. - kesäkuu ( osa 44 , nro 6 ). - S. 1444-1454 . — ISSN 1074-7613 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.05.014 .
  24. ↑ Golubovskaya V. , Wu L. T-solujen eri alajoukot, muisti, efektoritoiminnot ja CAR-T-immunoterapia.  (englanniksi)  // Syövät. - 2016. - Vol. 8, ei. 3 . - doi : 10,3390/syöpä8030036 . — PMID 26999211 .
  25. ↑ Sommermeyer D. , Hudecek M. , Kosasih PL , Gogishvili T. , Maloney DG , Turtle CJ , Riddell SR Määritellyistä CD8+- ja CD4+-alaryhmistä peräisin olevat kimeeriset antigeenireseptorimodifioidut T-solut antavat ylivoimaisen kasvainten vastaisen reaktiivisuuden in vivo.  (englanti)  // Leukemia. - 2016. - Vol. 30, ei. 2 . - s. 492-500. - doi : 10.1038/leu.2015.247 . — PMID 26369987 .
  26. ↑ Roybal KT , Rupp LJ , Morsut L. , Walker WJ , McNally KA , Park JS , Lim WA , Precision Tumor Recognition by T-solus with Combinatorial Antigen-Sensing Circuits.  (englanniksi)  // Solu. - 2016. - Vol. 164, nro 4 . - s. 770-779. - doi : 10.1016/j.cell.2016.01.011 . — PMID 26830879 .
  27. ↑ Juillerat A. , Marechal A. , Filhol JM , Valogne Y. , Valton J. , Duclert A. , Duchateau P. , Poirot L. Happiherkkä itsepäätöstehtävä suunniteltu CAR T-solu.  (englanti)  // Tieteelliset raportit. - 2017. - Vol. 7. - P. 39833. - doi : 10.1038/srep39833 . — PMID 28106050 .
  28. ↑ Han X. , Bryson PD , Zhao Y. , Cinay GE , Li S. , Guo Y. , Siriwon N. , Wang P. Masked Chimeric Antigen Receptor for Tumor-Specific Activation.  (englanniksi)  // Molecular therapy : American Society of Gene Therapy -lehti. - 2017. - Vol. 25, ei. 1 . - s. 274-284. - doi : 10.1016/j.ymthe.2016.10.011 . — PMID 28129121 .
  29. ↑ Carl June, Bruce Levin, Avery Posey Cancer Killers // Tieteen maailmassa . - 2017. - Nro 5-6. - S. 32 - 37.
  30. ↑ Mohiuddin MM , Singh AK , Corcoran PC , Thomas Iii ML , Clark T. , Lewis BG , Hoyt RF , Eckhaus M. , Pierson Iii RN , Belli AJ , Wolf E. , Klymiuk N. , Phelps KA , Reimann C. Ayares D. , Horvath KA Kimeerinen 2C10R4 anti-CD40 -vasta-ainehoito on kriittinen GTKO.hCD46.hTBM-sian ja kädellisen sydänksenograftin pitkäaikaiselle eloonjäämiselle.  (englanti)  // Luontoviestintä. - 2016. - Vol. 7. - P. 11138. - doi : 10.1038/ncomms11138 . — PMID 27045379 .
  31. ↑ Trenado A. , Sudres M. , Tang Q. , Maury S. , Charlotte F. , Grégoire S. , Bonyhadi M. , Klatzmann D. , Salomon BL , Cohen JL Ex vivo -laajennetut CD4+CD25+-immunosäätely-T-solut estävät siirteen - versus-isäntä-tauti estämällä patogeenisten T-solujen aktivaatiota/erilaistumista.  (Englanti)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2006. - Voi. 176, nro. 2 . - s. 1266-1273. — PMID 16394018 .
  32. ↑ Putnam AL , Safinia N. , Medvec A. , Laszkowska M. , Wray M. , Mintz MA , Trotta E. , Szot GL , Liu W. , Lares A. , Lee K. , Laing A. , Lechler RI , Riley JL , Bluestone JA ., Lombardi G. , Tang Q. Ihmisen alloantigeenireaktiivisten säätely-T-solujen kliininen valmistus transplantaatiossa käytettäväksi.  (Englanti)  // American Journal of transplantation : American Society of Transplantation ja American Society of Transplant Surgeons virallinen lehti. - 2013. - Vol. 13, ei. 11 . - s. 3010-3020. - doi : 10.1111/ajt.12433 . — PMID 24102808 .
  33. ↑ MacDonald KG , Hoeppli RE , Huang Q. , Gillies J. , Luciani DS , Orban PC , Broady R. , Levings MK Alloantigeenispesifiset säätelevät T-solut, jotka on tuotettu kimeerisellä antigeenireseptorilla.  (Englanti)  // The Journal of Kliinisen tutkimuksen. - 2016. - Vol. 126, nro 4 . - s. 1413-1424. - doi : 10.1172/JCI82771 . — PMID 26999600 .
  34. ↑ Edinger M. Allotoleranssin ajaminen: CAR:ta ilmentävät Tregit toleranssin induktioon elin- ja kantasolusiirrossa.  (Englanti)  // The Journal of Kliinisen tutkimuksen. - 2016. - Vol. 126, nro 4 . - s. 1248-1250. - doi : 10.1172/JCI86827 . — PMID 26999608 .
  35. ↑ Tutkijat suunnittelevat immuunisoluja suojaamaan elimiä siirteen hylkimisreaktiolta . ScienceDaily, huhtikuu 2016
  36. ↑ Ellebrecht CT , Bhoj VG , Nace A. , Choi EJ , Mao X. , Cho MJ , Di Zenzo G. , Lanzavecchia A. , Seykora JT , Cotsarelis G. , Milone MC , Payne AS Kimeerisen kohdeantigeenireseptorin T-solujen uudelleensuunnittelu autoimmuunisairauden hoitoon.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2016. - Vol. 353, nro 6295 . - s. 179-184. - doi : 10.1126/science.aaf6756 . — PMID 27365313 .
  37. ↑ Schmidt TG , Skerra A. Strep-tag-järjestelmä yksivaiheiseen puhdistukseen ja korkean affiniteetin havaitsemiseen tai proteiinien sieppaamiseen.  (englanti)  // Luontoprotokollat. - 2007. - Voi. 2, ei. 6 . - s. 1528-1535. - doi : 10.1038/nprot.2007.209 . — PMID 17571060 .
  38. ↑ Liu L. , Sommermeyer D. , Cabanov A. , Kosasih P. , Hill T. , Riddell SR Strep-tag II:n sisällyttäminen T-soluimmunoterapian antigeenireseptorien suunnitteluun.  (englanniksi)  // Luonnon biotekniikka. - 2016. - Vol. 34, nro. 4 . - s. 430-434. - doi : 10.1038/nbt.3461 . — PMID 26900664 .
  39. ↑ Robertson MJ , Mier JW , Logan T. , Atkins M. , Koon H. , Koch KM , Kathman S. , Pandite LN , Oei C. , Kirby LC , Jewell RC , Bell WN , Thurmond LM , Weisenbach J. , Roberts S. , Dar MM . Rekombinantin ihmisen interleukiini-18:n kliiniset ja biologiset vaikutukset annettuna laskimonsisäisellä infuusiolla potilaille, joilla on edennyt syöpä.  (englanniksi)  // Kliininen syöpätutkimus : American Association for Cancer Researchin virallinen lehti. - 2006. - Voi. 12, ei. 14 Pt 1 . - P. 4265-4273. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0121 . — PMID 16857801 .
  40. ^Hu Biliang , Ren Jiangtao , Luo Yanping , Keith Brian , Young Regina M. , Scholler John , Zhao Yangbing , June Carl H. CAR T-soluja erittävät IL18:a Lisää tuumoriimmuniteettia ja lisää T-solujen lisääntymistä ja kostimulaatiota . - 2017 - 26. helmikuuta. - doi : 10.1101/111260 .
  41. ↑ Hu B. , Ren J. , Luo Y. , Keith B. , Young RM , Scholler J. , Zhao Y. , June CH Augmentation of Antitumor Immunity by Human and Mouse CAR T Cells Secreting IL-18.  (englanti)  // Soluraportit. - 2017. - Vol. 20, ei. 13 . - s. 3025-3033. - doi : 10.1016/j.celrep.2017.09.002 . — PMID 28954221 .
  42. ↑ Ren J. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Multiplex genomieditointi PD1-estämiselle vastustuskykyisten yleisten CAR T-solujen luomiseksi.  (englanniksi)  // Kliininen syöpätutkimus : American Association for Cancer Researchin virallinen lehti. - 2017. - Vol. 23, ei. 9 . - P. 2255-2266. - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1300 . — PMID 27815355 .
  43. ↑ Ren J. , Zhang X. , Liu X. , Fang C. , Jiang S. , June CH , Zhao Y. Monipuolinen järjestelmä nopeaan multiplex-genomi-editoituun CAR T-solujen generointiin.  (englanniksi)  // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, ei. 10 . - P. 17002-17011. - doi : 10.18632/oncotarget.15218 . — PMID 28199983 .
  44. ↑ Rupp LJ , Schumann K. , Roybal KT , Gate RE , Ye CJ , Lim WA , Marson A. CRISPR/Cas9-välitteinen PD-1-häiriö lisää ihmisen kimeerisen antigeenireseptorin T-solujen kasvainten vastaista tehokkuutta.  (englanti)  // Tieteelliset raportit. - 2017. - Vol. 7, ei. 1 . - P. 737. - doi : 10.1038/s41598-017-00462-8 . — PMID 28389661 .
  45. ↑ Miller MA -nanohiukkaset parantavat henkilöautojen taloudellista kilometrimäärää.  (englanti)  // Tiede translaatiolääketiede. - 2017. - Vol. 9, ei. 387 . - doi : 10.1126/scitranslmed.aan2784 . — PMID 28446684 .
  46. ↑ 1 2 Smith TT , Stephan SB , Moffett HF , McKnight LE , Ji W. , Reiman D. , Bonagofski E. , Wohlfahrt ME , Pillai SPS , Stephan MT Leukemiaspesifisten T-solujen ohjelmointi in situ käyttäen synteettisiä DNA-nanokantajia.  (englanniksi)  // Luonnon nanoteknologia. - 2017. - doi : 10.1038/nnano.2017.57 . — PMID 28416815 .
  47. ↑ Celyad julkaisee valkoisen kirjan CAR T NKR-2:n nykyisestä tiedosta ja eroista klassisiin CAR-T-teknologioihin
  48. ↑ Prekliiniset tutkimukset: CAR-T NKR-2 hyvin määritelty ja useita toimintamekanismeja
  49. ↑ Ye Li, David L. Hermanson, Branden S. Moriarity, Dan S. Kaufman (2018). Ihmisen iPSC-peräiset luonnolliset tappajasolut, jotka on suunniteltu kimeerisillä antigeenireseptorilla, tehostavat kasvainten vastaista toimintaa . Solujen kantasolu. doi : 10.1016/j.stem.2018.06.002
  50. ↑ Kimeeriset antigeenireseptorimakrofagit (CARMA)
  51. ↑ Ei-immuunisolujen suunnittelu syöpäsolujen tappamiseksi . ScienceDaily, 13. marraskuuta 2017
  52. ↑ Kojima R, Scheller L, Fussenegger M. (2017). Ei-immuunisolut, jotka on varustettu T-solureseptorin kaltaisella signaloinnilla syöpäsolujen ablaatioon . Nature Chemical Biology, doi : 10.1038/nchembio.2498
  53. ↑ Syövän immuunihoidot voivat ottaa käyttöön ei-immuunisoluja, jotka on muokattu "T":ksi . GEN. Marraskuu. 14, 2017
  54. ↑ Montel-Hagen, A., Seet, C.S., Li, S., Chick, B., Zhu, Y., Chang, P., ... & He, C. (2019). Organoidi-indusoitu tavanomaisten T-solujen erilaistuminen ihmisen pluripotenteista kantasoluista. Cell stem cell, 24(3), 376-389. doi : 10.1016/j.stem.2018.12.011 PMC 6687310
  55. ↑ UCLA:n tutkijat luovat uusiutuvan syöpää taistelevien T-solujen lähteen

Kirjallisuus

 Biotekniikka
Biotekniikan alat
Aiheeseen liittyvät artikkelit
Tiedemiehet
Popularisoijat