Antagonisti ( reseptoriantagonisti , reseptorin antagonisti ) biokemiassa ja farmakologiassa - solureseptoreiden ligandien alatyyppi . Reseptorin antagonistiligandi on ligandi, joka estää, vähentää tai estää fysiologisia vaikutuksia , jotka aiheutuvat agonistin (mukaan lukien endogeenisen agonistin ) sitoutumisesta reseptoriin . Samalla hän ei itse ole velvollinen (vaikka hän voi ) tuottaa mitään fysiologisia vaikutuksia johtuen sitoutumisestaan reseptoriin (ja tiukan määritelmän mukaan, joka tarkoittaa ja sisältää vain neutraalit antagonistit, hänen ei pitäisi edes tuottaa fysiologisia vaikutuksia itse). [1] Siten reseptoriantagonisteilla on affiniteettia (affiniteettia) tälle reseptorityypille, mutta tiukan määritelmän perusteella niillä ei ole omaa sisäistä agonistista aktiivisuuttaan suhteessa tähän reseptoriin (tai pikemminkin se on yhtä suuri kuin nolla), ja niiden sitoutuminen vain häiritsee [kilpailevien] täydellisten tai osittaisten agonistien vuorovaikutusta reseptorin kanssa ja estää tai estää niiden toimintaa ja fysiologisia vaikutuksia. Samoin reseptoriantagonistit estävät myös käänteisagonistien vaikutukset reseptoriin . Reseptoriantagonistit välittävät vaikutustaan sitoutumalla joko reseptorin aktiiviseen kohtaan (ns. "ortosteeriseen kohtaan" - "oikeaan sitoutumiskohtaan"), samaan, joka sitoutuu fysiologiseen endogeeniseen agonistiin, tai allosteerisiin kohtiin ( "muut sitoutumiskohdat" - joihin muut tämän reseptorin suhteen biologisesti aktiiviset endogeeniset aineet voivat sitoutua), tai ne voivat olla vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa ainutlaatuisissa sitoutumiskohdissa, jotka eivät ole normaaleja sitoutumiskohtia tämän reseptorin endogeenisille aineille ja jotka eivät normaalisti osallistu. tämän reseptorin aktiivisuuden fysiologisessa säätelyssä (usein kuitenkin tällaisten epätavallisten sitoutumiskohtien löytäminen edeltää niiden endogeenisten ligandien löytämistä kehossa).
Reseptorin antagonistin vaikutus reseptoriin voi olla (täysin ja nopeasti) palautuva, tuskin palautuva tai osittain ja hitaasti palautuva tai täysin irreversiibeli riippuen antagonisti-reseptorikompleksin olemassaolon kestosta. Ja tämä puolestaan riippuu tietyn antagonisti-reseptori-vuorovaikutuksen luonteesta (esimerkiksi kovalenttinen sidos , kuten pindobindissa ja fenoksibentsamiinissa, on yleensä peruuttamaton). Useimmat reseptoriantagonistilääkkeet osoittavat ominaisuuksiaan kilpailemalla endogeenisten ligandien tai reseptorisubstraattien kanssa rakenteellisesti tiukasti määritellyillä reseptorien alueilla - sitoutumiskohdissa. [2]
Solureseptorit ovat suuria proteiinimolekyylejä , jotka voivat aktivoitua, kun endogeeninen ligandi (kuten hormoni tai välittäjäaine tai sytokiini , riippuen reseptorin tyypistä) tai eksogeeninen agonisti (kuten lääke tai radioligandi ) sitoutuu niihin. [3] Solureseptorit voivat olla transmembraanisia , joiden ulompi osa ulkonee solukalvon pinnasta , tai ne voivat olla solunsisäisiä, kuten tumareseptoreita ( tumassa tai mitokondrioissa tai muissa soluorganelleissa). Fysiologisten endogeenisten ligandien (ja useimpien eksogeenisten ligandien) sitoutuminen reseptoriin johtuu ligandin ja reseptorin välisestä ei-kovalenttisesta vuorovaikutuksesta spesifisissä kohdissa, joita kutsutaan "sitoutumispaikoiksi" tai "sitoutumispaikoiksi" tai "sitoutumisalueiksi" (myös sitoutumisalueiksi). kohdat tai sitoutumisdomeenit). ), tai tietyn reseptorin "aktiiviset kohdat", "aktiiviset domeenit". Samalla reseptorilla voi olla useita aktiivisia kohtia (useita sitoutumiskohtia) eri ligandeille. Ligandin sitoutuminen reseptoriin säätelee suoraan reseptorin aktiivisuutta (erityisesti agonistin sitoutuminen reseptoriin aktivoi reseptorin suoraan, tai pikemminkin lisää sen siirtymisen todennäköisyyttä aktiiviseen konfiguraatioon, helpottaa tällaista siirtymistä, tekee siitä energeettisesti edullisemman ja ns. "käänteisen agonistin" sitoutuminen päinvastoin deaktivoi tai inhiboi reseptorin, estää sen rakenteellista sisäänrakennettua aktiivisuutta, vähentää reseptorin spontaanin aktivoitumisen todennäköisyyttä ja siten stabiloi sitä ei-aktiivisessa tilassa). [3] Reseptoriaktiivisuutta voidaan myös säädellä allosteerisesti sitomalla ligandeja reseptorin muihin kohtiin (kohtiin), joita kutsutaan allosteerisiksi sitoutumiskohtiksi. [4] Antagonistit välittävät vaikutuksiaan vuorovaikutuksessa reseptoreiden kanssa estämällä sekä agonisteja että käänteisiä agonisteja vaikuttamasta reseptoriin ja estämällä agonisteja ja käänteisagonisteja tuottamasta vastaavia fysiologisia vaikutuksiaan. Tämä voidaan saavuttaa antagonistin vuorovaikutuksella sekä reseptorin aktiivisen kohdan että yhden sen allosteerisen kohdan kanssa. Lisäksi antagonistit voivat olla vuorovaikutuksessa reseptoreiden kanssa ainutlaatuisissa sitoutumiskohdissa, jotka eivät normaalisti osallistu reseptorin aktiivisuuden säätelyyn, ja saavat aikaan vaikutuksensa tämän vuorovaikutuksen kautta. [6] [7]
Termiä "antagonisti" käytettiin alun perin lääketieteessä ja farmakologiassa liittyen lääkkeiden farmakologisten vaikutusten täysin erilaisiin profiileihin ja niiden antagonistisen vaikutuksen erilaisiin mekanismeihin. Ongelman silloinen ymmärryksen taso ja tuolloin saatavilla olevat kokeelliset tekniikat eivät mahdollistaneet eroa heikkojen tai erittäin heikkojen osittaisten agonistien, "hiljaisten" (neutraalien) antagonistien ja käänteisagonistien välillä (tämä ero voi olla melko vaikeaa vielä tänäkin päivänä) ja jopa tällaisten antagonistien alakategorioiden olemassaoloa ei silloin epäilty. Lisäksi monissa tapauksissa silloinkaan ei tehty eroa suoran reseptoriantagonismin (eli mitä me nykyään ymmärrämme "antagonistilla" farmakologian kontekstissa) ja epäsuoran antagonismin välillä, joka johtuu vaikutuksesta muihin, antagonistisesti ohjattuihin fysiologisiin prosesseihin tai prosesseihin. reseptorirakenteet, metaboliset kaskadit. Toisin sanoen termi "antagonisti" ymmärrettiin fysiologisessa mielessä. Tässä mielessä esimerkiksi adrenaliinia ja asetyylikoliinia pidettiin "antagonisteina" (niiden kliinisesti vastakkaisten vaikutusten sydämeen ja muihin elimiin sekä kykynsä estää toistensa eritystä, presynaptisia inhiboivia heterosäätelyreseptoreja ei myöskään pidetty. silloin epäilty). [8] Lähes modernia biokemiallista määritelmää termille "reseptoriantagonisti" tai "reseptoriantagonisti" ehdotti ensimmäisenä Ahrens, joka myös ehdotti termejä "affiniteetti" ja "luomainen agonistinen aktiivisuus" vuonna 1954 [9] ja sitten paransi sitä . Stevenson vuonna 1956 [10] . Nykyinen yleisesti hyväksytty reseptoriantagonistin määritelmä perustuu reseptoriteoriaan, "reseptorien käyttöaste" -malliin ja nykyiseen (vuodesta 2015 lähtien) ymmärrykseen reseptorien kanssa tapahtuvien lääkevuorovaikutusten luonteesta. Se kaventaa antagonismin alkuperäistä (fysiologista) määritelmää niihin yhdisteisiin, joilla on päinvastainen agonisti ("käänteinen agonisti") tai agonistia häiritsevä ("hiljainen antagonisti") aktiivisuus tietyn reseptorin alatyypin spesifisiä proteiinimolekyylejä kohtaan. Lisäksi reseptoriantagonismin määritelmän mukaan tämä antagonismi tulisi toteuttaa suoraan itse reseptorin tasolla. Eikä esimerkiksi sillä tasolla, että epäiltyä "antagonistia" estetään tietystä reseptorista laskeutuvan efektorikaskadin työstä tai reseptorin biosynteesin ja ilmentymisen estämisen tasolla tai tasolla estetään endogeenisen ligandin biosynteesi ja vapautuminen tai sen tuhoutumisen nopeuttaminen, tai vastakkaisiin suuntiin vaikuttavien reseptorien tasolla, kuten adrenaliinin ja asetyylikoliinin tapauksessa.
Aluksi reseptorijärjestelmien oletettiin olevan binaarisia. Toisin sanoen oletettiin, että reseptorilla on (ehkä) vain kaksi tilaa - "aktiivinen" ja "ei-aktiivinen" ja että reseptorilla ei ole välitiloja, välikonfiguraatioita (tämä ei osoittautunut niin - välimuoto "aktiivinen" ja "inaktiivinen" reseptorin konfiguraatiotila on olemassa ). Ja oletettiin, että agonistit "saavat päälle" reseptorin tietyssä "yksikön tilassa", eli että agonistin sitoutuminen reseptoriin aiheuttaa vain yhden , yhden ja yksiselitteisesti määritellyn ja ymmärrettävän soluvasteen (tämä myös kääntyi väärässä - sama reseptori voi eri tilanteissa välittää erilaisia solunsisäisiä vaikutuksia ja jopa samanaikaisesti useita erilaisia ja monisuuntaisia solunsisäisiä vaikutuksia laukaistaen samanaikaisesti useita erilaisia laskevia signalointikaskadeja; kävi myös ilmi, että jotkut agonistit ovat taipuvaisempia laukaisemaan joitain laskevia efektorikaskadit, kun taas toiset ovat taipuvaisempia laukaisemaan muita kaskadeja, niin sanottua toiminnallisen selektiivisyyden ilmiötä). Lisäksi tässä yksinkertaistetussa alkuperäisessä mallissa oletettiin, että agonistit aktivoivat aina reseptorin, mikä laukaisee solun sisällä tapahtuvien muutosten biokemiallisen mekanismin (itse asiassa jopa tehokkain agonisti, mukaan lukien endogeeniset agonistit 100 %:n teholla ja äskettäin löydetyt superagonistit , ei aina aktivoi reseptoria , vaan vain lisää - ja erittäin tehokkaan agonistin tapauksessa lisää merkittävästi - todennäköisyyttä, että reseptori siirtyy aktivoituun tilaan, mikä tekee tästä tilasta, tästä konfiguraatiosta, energeettisesti edullisemman). Tässä yksinkertaistetussa mallissa antagonistin toiminnan oletettiin myös olevan yksinkertaisesti "sammutus" tai pikemminkin reseptorin käynnistymisen estäminen antagonistin sitoutumisen vuoksi ja agonistin sitoutumisen estäminen. Se tosiasia, että reseptorit voivat siirtyä spontaanisti aktivoituun tilaan jollain todennäköisyydellä jopa agonistin puuttuessa (eli niillä on jonkin verran rakenteellista aktiivisuutta) ja että antagonisti (jos se on neutraali) ei ehkä häiritse tätä perustuslaillista aktiivisuutta millään tavalla, tai päinvastoin, voi häiritä sitä, eikä spontaanien reseptorin aktivoitumisen todennäköisyyden pienentämistä (kuten käänteisen agonistin tapauksessa) myöskään otettu huomioon tässä yksinkertaistetussa mallissa.
Termi "antagonisti" fysiologisessa kontekstissa, eli "fysiologinen antagonisti", "toiminnallinen antagonisti" tai muuten "epäsuora antagonisti" (aine, joka tuottaa päinvastaisen vaikutuksen kuin agonisti, mutta vaikuttaa muihin reseptorijärjestelmiin päinvastainen vaikutus, tai jopa samaan järjestelmään, mutta ei reseptoritasolla, vaan korkeammalla tasolla - kuten ligandin biosynteesin estämisen tai sen tuhoutumisen kiihdyttämisen tapauksessa tai alemmalla tasolla, kuten salpauksen tapauksessa reseptorista laskeutuvan efektorikaskadin) - on myös edelleen yleisesti käytetty. Esimerkki sellaisesta "fysiologisesta" tai "epäsuorasta" toiminnallisesta antagonismista on se tosiasia, että histamiini ja asetyylikoliini alentavat verenpainetta aiheuttamalla vasodilataatiota histamiini- ja asetyylikoliinireseptorien kautta, kun taas adrenaliini lisää verenpainetta aiheuttamalla vasokonstriktiota adrenoreseptorien kautta. Toinen esimerkki "epäsuorasta" antagonismista on se, että triheksifenidyyli , antikolinerginen aine, vähentää haloperidolin , D2-salpaajan , ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia .
Ymmärryksemme lääkkeiden ja endogeenisten reseptoreiden aktivaatiomekanismeista ja reseptoriteoriasta sekä reseptorin antagonistin nykyinen biokemiallinen määritelmä kehittyvät ja paranevat edelleen. Alkukantainen ymmärrys reseptorin aktivaatiotilasta kaksiarvoisena logiikkana ("nolla" - "pois" tai "yksi" - "aktivoitu") on väistynyt nykyaikaiselle moniarvoiselle loogiselle mallille, joka tunnistaa monien välimuotojen olemassaolon. reseptorin konfiguraatiot. Alkukantainen käsitys 100 %:n todennäköisyydestä reseptorin aktivoitumisesta agonistiin sitoutumisen jälkeen ja nollatodennäköisyydestä spontaanille reseptorin aktivoitumiselle (agonistin puuttuessa) on väistynyt nykyaikaiselle todennäköisyysmallille, jonka mukaan reseptoriproteiini värähtelee jatkuvasti spontaanisti monia "inaktiivisia" ja "aktiivisia" konfiguraatioita, joista jotkut ovat todennäköisesti jossakin tilassa joka hetki, toisin sanoen sillä on tietty nollasta poikkeava , sisäänrakennettu perustuslaillisen aktiivisuuden taso (riippuen todennäköisyydestä tietyn reseptorialatyypin tietyn proteiinin spontaanin aktivoitumisen tietyssä mikroympäristössä), ja agonisti ei 100 %:lla todennäköisyydellä "käynnistä" proteiinia, vaan se vain lisää tällaisen "päällekytkemisen" todennäköisyyttä, tekee siitä enemmän energeettisesti suotuisa. [11] Perustuslaillisen sisäisen reseptoriaktiivisuuden ilmiön löytäminen johti käänteisen agonismin ilmiön löytämiseen ja monien "reseptoriantagonistien" uudelleenmäärittelyyn käänteisagonisteiksi ( antihistamiinit ovat klassinen esimerkki ). Havainto, että endogeeniset ligandit eivät 100-prosenttisesti aktivoi reseptoria, johti niin kutsuttujen "superagonistien" löytämiseen - agonisteihin, jotka aktivoivat reseptorin tehokkaammin kuin endogeeniset ligandit (mitä pidettiin aiemmin mahdottomina). Funktionaalisen selektiivisyyden ilmiön havaitseminen ja se, että reseptorin energeettisesti edullisimmat ja vastaavasti todennäköisimmät konfiguraatiot riippuvat tietystä ligandista (ovat ligandispesifisiä) ja että reseptorin eri konfiguraatiot voivat eri tavalla (eräisesti) aktivoida erilaisia Tiettyyn reseptoriin ja toisiin lähettijärjestelmiin liittyvät alavirran signalointikaskadit johtivat mahdollisuuteen luoda lääkkeitä, jotka selektiivisesti (selektiivisesti) aktivoivat jotkin taustalla olevista reseptorisignalointikaskadeista eivätkä aktivoi muita, ja näin ollen niistä puuttuu "klassisten" agonistien ja antagonistien sivuvaikutukset. [12] Tämä tarkoittaa myös sitä, että tietyn agonistin tai antagonistin reseptorin teho (sisäinen agonistiaktiivisuus) voi riippua tietyn reseptorin mikroympäristöstä, siitä, missä, missä kudoksessa ja missä tietyn kudoksen tietyissä soluissa, annettu reseptori ilmentyy. Tämä muuttaa alkuperäistä käsitystämme siitä, että tietty reseptorin tehokkuuden taso (sisäinen agonistinen aktiivisuus) on itse lääkkeelle tyypillinen ominaisuus, joka on riippumaton tietyn reseptorin ominaisuuksista tietyssä organismissa ja jopa tietyssä kudoksessa ja solussa. Ja se avaa tien sellaisten lääkkeiden synteesille, jotka selektiivisesti salpaavat tai stimuloivat reseptoreita joissakin kudoksissa, samalla kun niillä on suhteellisen vähän vaikutusta vastaaviin reseptoreihin muissa kudoksissa. [12] Hyvä esimerkki ovat epätyypilliset antipsykootit , jotka salpaavat suhteellisen voimakkaasti dopamiinireseptoreita aivojen mesolimbisella ja mesokortikaalisella alueella , missä tällainen salpaus on tarpeen ja tarjoaa hyödyllisen antipsykoottisen vaikutuksen, ja salpaavat suhteellisen vähän samoja dopamiinireseptoreita nigrostriataalisessa järjestelmässä. , hypotalamus ja aivolisäke , joissa tällainen salpaus on haitallista ja aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ja prolaktiinin nousua . Toinen tyypillinen esimerkki kudosspesifisestä reseptorien aktivoinnista/salpauksesta kudoksesta riippuen on selektiivinen estrogeenireseptorin modulaattori raloksifeeni, joka stimuloi estrogeenireseptoreita luissa (estää osteoporoosia ) ja hypotalamuksessa (lievittää vaihdevuodet ) ja samalla salpaa . samat reseptorit rintarauhasissa , mikä vähentää rintasyövän todennäköisyyttä sekä verrattuna klassiseen estrogeenikorvaushoitoon (täydet estrogeenireseptoriagonistit) että ilman hoitoa.
Termin tiukan määritelmän mukaan "oikeilla" reseptorin antagonisteilla ei ole luontaista agonistista aktiivisuutta (eli niillä ei ole reseptoritehokkuutta, tai toisin sanoen niillä ei ole kykyä aktivoida reseptoreita, joihin ne sitoutuvat, jopa pienimmässä määrin). [10] Kuitenkin sitoutumalla reseptoreihin "todelliset" reseptoriantagonistit estävät agonisteja, käänteisiä agonisteja ja osittaisia agonisteja vaikuttamasta samoihin reseptoreihin. Antagonistien toiminnallisissa tutkimuksissa annos-vaste-käyrä mittaa ja esittää graafisesti reseptorin antagonistin kykyä inhiboida tai estää agonistin vaikutusta kliinisesti käytetyillä pitoisuuksilla (yleensä nanomolaarisilla pitoisuuksilla). [3] Itse asiassa on hyvin vähän "oikeita" reseptoriantagonisteja, joiden luontainen agonistinen aktiivisuus tietyssä reseptorin alatyypissä on tiukasti nolla - yleensä ne kaikki ovat itse asiassa joko heikkoja tai erittäin heikkoja osittaisia agonisteja (luontainen agonistinen aktiivisuus pienempi kuin 10 -20 % tai yleensä hyvin pieni eikä olemassa olevilla tutkimusmenetelmillä havaittu, mutta tämä ei välttämättä tarkoita, että se on nolla) tai käänteisagonisteilla.
Reseptorin antagonistin molaarinen aktiivisuus määritellään yleensä sen puoleksi tehokkaaksi pitoisuudeksi tai ns. EC50 -arvoksi . Tietyn reseptorin antagonistin EC50 -arvo lasketaan määrittämällä reseptorin antagonistin pitoisuus, joka aiheuttaa 50 %:n maksimibiologisen vasteen eston samojen reseptorien vastaavalle agonistille . EC50 :n määrittäminen on hyödyllistä verrattaessa tietyn reseptorin eri antagonistien molaarista aktiivisuutta samanlaiseen tai läheiseen (samankaltaiseen) sisäiseen agonistiaktiivisuuteen. Jotta tällainen kahden reseptoriantagonistin suora vertailu molaarisen aktiivisuuden suhteen olisi kuitenkin mahdollista ja oikea, on välttämätöntä, että molempien lääkkeiden annos-vaste-käyrän muoto on läheinen tai samanlainen, mikä ei aina ole tapaus. Muuten tällainen vertailu on joko mahdotonta tai virheellinen. [13] Mitä pienempi on EC 50 -arvo , eli mitä pienempi annos tarvitaan 50 %:n agonistin maksimaalisen biologisen vasteen estoon tutkimuksissa, sitä suurempi on tietyn reseptorin antagonistin molaarinen aktiivisuus ja sitä pienempi annos ja veren pitoisuus. estämisen saavuttamiseksi tarvittavasta lääkkeestä biologinen vaste agonistille ja in vivo.
Antagonistin suurempi molaarinen aktiivisuus, eli kyky käyttää pienempiä annoksia ja pitoisuuksia reseptorin antagonistilla saman vaikutuksen saavuttamiseksi kuin vähemmän aktiivisella antagonistilla, liittyy pääsääntöisesti antagonistin suurempaan selektiivisyyteen suhteessa tämä reseptorin alatyyppi, pienempi metabolinen kuormitus maksassa ja pienempi erityskuormitus erityselimille ( munuaisille , suolelle jne.), vähemmän myrkyllisyyttä ja vähemmän sivuvaikutuksia. Sitä vastoin vähemmän aktiiviset reseptoriantagonistit ovat usein "likaisia" ( likainen lääke ) siinä mielessä, että niillä ei ole riittävää selektiivisyyttä halutun reseptorin alatyypin ja niiden aiheuttamien sivuvaikutusten ja toksisuuden suhteen. [14] Hyvä esimerkki tästä on matalatehoisten tyypillisten psykoosilääkkeiden (esimerkiksi klooripromatsiini , jonka terapeuttiset psykoosin hoitoannokset mitataan satoissa milligrammoissa) vertailu tehokkaampiin yhdisteisiin, kuten haloperidoliin tai perfenatsiiniin (joiden terapeuttiset annokset , samoissa olosuhteissa, mitataan kymmeninä milligrammoina). Klooripromatsiinilla on merkittävää maksatoksisuutta. Ja lisäksi, sen lisäksi, että se sitoutuu D2- dopamiinireseptoreihin , jotka välittävät sen kliinisesti hyödyllistä antipsykoottista vaikutusta, se sitoutuu myös erilaisiin reseptoreihin ja proteiineihin, joihin sitoutuminen on ei-toivottua ja haitallista ja tuo mukanaan vain sivuvaikutuksia. Esimerkiksi klooripromatsiinin kyky sitoutua a1 - adrenergisiin reseptoreihin välittää sellaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten hypotensio , takykardia , ortostaattinen pyörtyminen ja kollapsi. Klooripromatsiinin kyky sitoutua histamiini H 1 -reseptoreihin välittää ei-toivottua uneliaisuutta ja sedaatiota, lisääntynyttä ruokahalua ja painonnousua. Kyky sitoutua M-kolinergisiin reseptoreihin välittää suun kuivumista, virtsan kertymistä ja ummetusta. Klooripromatsiinin kyky sitoutua monoamiinikuljettajiin ja aiheuttaa monoamiinivaraston ehtymisen välittää sen usein aiheuttamaa masennusta. Nämä ominaisuudet tyypillisissä antipsykoottisissa aineissa, jotka ovat aktiivisempia D2 - reseptoreihin, kuten haloperidoli, perfenatsiini, ovat paljon heikompia, ja niillä on suurempi antipsykoottinen aktiivisuus, mikä johtuu juuri niiden korkeammasta selektiivisyydestä "välttämättömien" D2 - reseptoreiden suhteen ja vähemmän sitoutumisesta muihin, tarpeettomia" reseptorityyppejä sekä vähemmän maksan metabolista kuormitusta kliinisesti tehokkailla annoksilla. Toinen tyypillinen esimerkki on trisyklisten masennuslääkkeiden, kuten amitriptyliinin , imipramiinin (joiden tehokkaat annokset mitataan myös sadoissa milligrammoissa) vertailu SSRI-lääkkeisiin (joiden tehokkaat annokset mitataan kymmenissä milligrammoissa) - jälkimmäisillä on myös paljon korkeampi selektiivisyys ja paljon vähemmän sivuvaikutuksia.
Antagonistin korkea molaarinen aktiivisuus ja korkea selektiivisyys halutun reseptorityypin suhteen ovat myös tärkeitä, kun sitä käytetään tutkimustarkoituksiin, esimerkiksi tutkittujen reseptorien radioaktiivisena ligandina PET :ssä . Mahdollisuus käyttää vähemmän radioaktiivista ligandia ja saavuttaa sama prosenttiosuus reseptorin käyttöasteesta korkeamman ligandin tehon ansiosta tarkoittaa vähemmän PET:n säteilyaltistusta. Ja korkeampi selektiivisyys tarkoittaa oikeampia tutkimustuloksia (muut kuin tutkittavat reseptorityypit eivät tule väärin leimautumaan ja "valaisemaan" radioligandilla).
Siten erityyppisten reseptorien aktiivisempien ja selektiivisempien ja siksi vähemmän myrkyllisten, verrattuna olemassa oleviin, synteesi on nykyaikaisen kokeellisen ja kliinisen farmakologian kiireellinen tehtävä.
Antagonistin affiniteetin (affiniteetti) aste suhteessa sen sitoutumiskohtaan (Ki ) , toisin sanoen sen kyky sitoutua tiettyyn reseptorin kohtaan, määrää sen agonistien vaikutusten inhibition keston. Antagonistin affiniteettiaste tietyn reseptorin alatyypin tiettyyn sitoutumiskohtaan voidaan määrittää kokeellisesti käyttämällä Schildin regressiomenetelmää, tai kilpailevien antagonistien tapauksessa tutkimalla radioleimatun ligandin sitoutumista käyttäen Change-Prusoff-yhtälöä. Schildin regressiomenetelmällä voidaan määrittää antagonismin luonne kilpailevana vai ei-kilpailevana. Ki- antagonistin määritys tällä menetelmällä ei myöskään riipu affiniteetista reseptoria kohtaan, sisäisen agonistisen aktiivisuuden suuruudesta tai käytetyn agonistin moolipitoisuudesta . Tämän menetelmän käyttäminen edellyttää kuitenkin, että dynaaminen tasapaino (tasapaino) on saavutettu aiemmin tutkittavassa järjestelmässä. Lisäksi on otettava huomioon reseptorien herkkyyden vähentämisen vaikutus agonistin vaikutuksen alaisena ja päinvastoin niiden herkistymisen vaikutus antagonistin vaikutuksen alaisena tasapainon saavuttamiseen. Lisäksi Schildin regressiomenetelmällä ei voida analysoida ja luotettavasti määrittää affiniteettiastetta reseptoreihin sellaisilla aineilla, joilla on kaksi tai useampia eri vaikutusta tutkittavassa järjestelmässä, kuten esimerkiksi kilpailevat antidepolarisoivat lihasrelaksantit, jotka eivät ainoastaan estävät kilpailevasti agonistin (asetyylikoliinin) sitoutumista hermo-lihaskalvoon - lihassynapsiin, mutta myös suoraan estävät ionikanavia. Erityisiä vaikeuksia syntyy, jos nämä fysiologisesti erilaiset subsellulaariset vaikutukset ovat erottamattomia tai vaikeasti erotettavissa toisistaan toiminnallisesti valitulla agonistisen vaikutuksen mittausmenetelmällä (miten määritetään, miksi lihassolu rentoutui - joko asetyylikoliinireseptorin salpauksen vuoksi tai ionikanavan esto?). [15] [16] Schildin regressiomenetelmä vertaa muutosta, joka aiheutuu tietyn annoksen lisäämisestä kilpailevaa antagonistia tehokkaassa agonistipitoisuudessa (EC 50 ) verrattuna agonistin EC 50 -arvoon antagonistin puuttuessa ja skaalaa tuloksena saadut EC 50 -arvot suhteessa perustasoon EC 50 -arvoon antagonistin puuttuessa (suhteellisen annos- annossuhteen laskenta ). Muuttamalla antagonistin annosta, agonistin EC50 -arvoa voidaan muuttaa. Siten Schildin regressiomenetelmässä piirretään graafi, jonka toisella akselilla on agonistin suhteellisen annoksen logaritmi ja toisella antagonistikonsentraation logaritmi varsin laajalla sen pitoisuuksien alueella. [17] Antagonistin reseptoriaffiniteetin vahvuus (affiniteetti) tai K i :n arvo , tässä tapauksessa on paikka, jossa Schildin regressiokäyrän likimääräinen viiva leikkaa x-akselin.
Kun Schildin regressiomenetelmässä antagonistin pitoisuus vaihtelee kokeissa K i :n arvon määrittämiseksi, käytetään toista menetelmää K i : n arvon määrittämiseen Change-Prusoff-yhtälön menetelmän mukaisesti - agonistin pitoisuus. on vaihtelevaa . Affiniteetti reseptoreihin kilpailevia agonisteja ja antagonisteja kohtaan määritetään tässä tapauksessa Change-Prusoff-yhtälöllä tehokkaan estävän antagonistikonsentraation (IC50) siirtymisestä, joka tapahtuu, kun agonistikonsentraatiota vaihdellaan kompetitiivisen antagonismin aikana. [18] Muutos-Prusoff-yhtälön avulla voidaan ottaa huomioon agonistipitoisuuksissa ja agonistiaffiniteetissa reseptoriin tapahtuvien muutosten vaikutus reseptorin herkkyyden poistumiseen ja niiden toiminnan estoon antagonisteilla. [14] Koska elävän organismin fysiologisissa olosuhteissa, sekä normaaleissa että patologisissa olosuhteissa, fysiologisen agonistin pitoisuus yleensä muuttuu ja melko laajoissa rajoissa, kun taas antagonistin pitoisuutta veressä voimme muuttaa vain melko kapeassa. rajat nollasta johonkin kohtuulliseen rajaan (annoksen liiallinen lisäys on täynnä antagonistin selektiivisyyden menetystä suhteessa haluttuun reseptorityyppiin ja erilaisia sivuvaikutuksia), niin muutos-Prusoff-yhtälö mahdollistaa teoriassa saada K i :n arvot lähempänä aineen todellista affiniteettia reseptoreihin todellisessa elävässä organismissa kuin Schildin regressioyhtälö.
Kilpailevat antagonistit sitoutuvat reversiibelisti reseptoreihin samassa aktiivisessa sitoutumiskohdassa kuin kyseisen reseptorin fysiologinen endogeeninen ligandiagonisti, mutta eivät aiheuta reseptorin aktivaatiota (tai aiheuta sitä mitättömällä todennäköisyydellä, paljon vähemmän kuin endogeeninen agonisti, kuten tapauksessa "heikot osittaiset agonistit", jotka voivat myös olla kilpailevia antagonisteja fysiologisissa olosuhteissa). Fysiologiset (ja muut) agonistit ja kilpailevat antagonistit tässä tapauksessa "kilpailevat" sitoutumisesta reseptorien samaan aktiiviseen kohtaan. Kun kilpaileva antagonisti sitoutuu reseptorin aktiiviseen kohtaan, se estää agonistia sitoutumasta siihen (niin kauan kuin se itse pysyy assosioituneena siihen, eli se ei ole irtautunut yhteydestään siihen). Kilpaileva antagonisti ei kuitenkaan voi "syrjäyttää" reseptoriin jo sitoutunutta agonistia sidoksesta (kunnes agonisti itse dissosioituu tästä sidoksesta - ja tämän tapahtuman todennäköisyyden määrää sen kinetiikka, erityisesti dissosiaatiovakio fysiologisen agonistin vaikutusta), eivätkä estä jo sitoutuneen agonistin vaikutusta solua kohti (reseptorin aktivaatio). Agonisti-antagonisti-kilpailun lopputulos - ja siten reseptorijärjestelmän aktiivisuuden lopputaso - määräytyy agonistien ja antagonistien molaaristen pitoisuuksien, suhteellisten affiniteettien ja suhteellisen sisäisen agonistiaktiivisuuden suhteen . Koska kilpailevan antagonistin suuret pitoisuudet lisäävät kyseisen antagonistin reseptorin miehityksen prosenttiosuutta, jotta saavutetaan sama prosenttiosuus agonistin reseptorin miehityksestä näissä olosuhteissa – ja tuotetaan sama fysiologinen vaste – tarvitaan suurempia agonistin pitoisuuksia ja päinvastoin. — korkeammat agonistin pitoisuudet vaativat kilpailevamman antagonistin reseptorien toiminnalliseen "salpaukseen". [14] Funktionaalisissa tutkimuksissa kilpailevat antagonistit aiheuttavat rinnakkaisen siirtymän agonistin annos-vaikutuskäyrässä oikealle muuttamatta fysiologisen vasteen maksimisuuruutta (toisin kuin ei-kilpailevat ja irreversiibelit antagonistit, jotka muuttavat täsmälleen maksimiarvoa fysiologisen vasteen suuruus). [19]
Interleukiini-1- reseptorin antagonisti on esimerkki kilpailevasta antagonismista. [20] Kilpailevan antagonistin vaikutus voidaan voittaa lisäämällä agonistin pitoisuutta. Usein (vaikkakaan ei aina) kilpailevilla antagonisteilla on hyvin samanlainen kemiallinen rakenne kuin samojen reseptoreiden agonisteilla (fysiologinen agonisti tai muut jo tunnetut agonistit). Jos kemiallisessa rakenteessa ei ole samankaltaisuutta, niin joka tapauksessa on yleensä samankaltaisuus juuri sen antagonistimolekyylin osan avaruudellisessa rakenteessa, joka sitoutuu suoraan reseptorin aktiiviseen kohtaan (lisäksi, kuten voidaan olettaa Tämä spatiaalisen rakenteen samankaltaisuus on välttämätön vuorovaikutukseen aktiivisen kohdan reseptorin kanssa).
Ei-kilpailevat antagonistitTermiä "ei-kilpaileva antagonismi" käytetään kuvaamaan kahta eri ilmiötä: toisessa tapauksessa ei-kilpaileva antagonisti sitoutuu reseptorin ortosteeriseen aktiiviseen kohtaan (sama, johon fysiologinen agonisti sitoutuu), ja toisessa tapauksessa. siinä tapauksessa, että se sitoutuu reseptorin allosteeriseen kohtaan (eli eri, ei samaan, johon fysiologinen agonisti sitoutuu). [21] Ja vaikka antagonistisen vaikutuksen mekanismi on erilainen molemmissa tapauksissa, molempia kutsutaan "ei-kilpailevaksi antagonismiksi", koska antagonistin lopputulos molemmissa tapauksissa on toiminnallisesti hyvin samanlainen. Toisin kuin kilpailevat antagonistit, jotka kilpailevat agonistien kanssa reseptorin miehityksestä ja siirtävät annos-vastekäyrää oikealle, mikä vaikuttaa agonistin määrään, joka tarvitaan maksimaalisen fysiologisen vasteen tuottamiseen (mitä suurempi on kilpailevan antagonistin annos tai pitoisuus, sitä enemmän agonistia on tarvitaan aiheuttamaan sama fysiologisin vaste), mutta ne eivät vaikuta itse maksimifysiologisen vasteen suuruuteen ("annos-vastekäyrän huippu"), ei-kilpailevat antagonistit vähentävät maksimifysiologisen vasteen suuruutta, joka voi saadaan millä tahansa mielivaltaisen suurella määrällä agonistia. Tämä ominaisuus antaa heille nimen "ei-kilpailevat antagonistit", koska niiden vaikutusta ei voida "tuhota", mitätöidä tai kompensoida agonistin määrän lisäämisellä, olipa tämä lisäys kuinka suuri tahansa. Biologisissa järjestelmissä, jotka on suunniteltu tutkimaan tiettyjen antagonistien vaikutusta reseptoreihin, ei-kilpailevat antagonistit aiheuttavat "tasannen" ("agonistin annos-vaste" -käyrän maksimiarvo) laskun ja joissakin tapauksissa myös siirtymän. käyrästä oikealle. [19] Käyrän siirtyminen oikealle johtuu ns. "reseptorireservin" ("reservireseptorien") [10] läsnäolosta monissa biologisissa reseptorijärjestelmissä ja agonistisen vasteen estymisestä reseptorien vaikutuksen alaisena. ei-kilpaileva antagonisti esiintyy vain, kun tämä reseptorireservi on lopussa (käytetty).
Reseptorin aktiiviseen kohtaan sitoutuvan antagonistin todetaan yleensä olevan "ei-kilpaileva" ja sitä kutsutaan "ei-kilpailevaksi", jos reseptorin aktiivisen kohdan ja antagonistin välinen sidos ei ole kovalenttinen, mutta syystä tai toisesta on erittäin vahva ja vaikea rikkoa tai ei hajoa ollenkaan pitkään aikaan (yliajan koe), mikä luo illuusion reseptorin peruuttamattomasta inaktivoitumisesta tutkijalle tai harjoittajalle. [21] Tämä termin käyttö ei kuitenkaan ole ihanteellinen ja johtaa usein sekaannukseen, koska termi "vaikeasti palautuva kilpailullinen antagonismi" on menestyneempi, kuvaa paremmin ilmiön olemusta eikä aiheuta sekaannusta, kuten "reversiibelin antagonismin" käsite (joka tarkoittaa antagonistin kovalenttista sidosta reseptoriin ja sen peruuttamatonta vauriota, joka edellyttää uusien biosynteesiä hajoaneiden reseptorien tilalle), ja käsitteen "ei-kilpaileva antagonismi" toisella merkityksellä. Tämä tarkoittaa antagonistin sitoutumista reseptorin allosteeriseen kohtaan ja sen konfiguraation tavallisesti palautuvaa (vaikka joskus myös vaikeasti palautuvaa tai täysin irreversiibeliä) allosteerista modifikaatiota siten, että tässä konfiguraatiossa estetään agonistin sitoutuminen.
Termin "ei-kilpaileva antagonisti" toinen merkitys viittaa antagonisteihin, jotka sitoutuvat reseptorin allosteeriseen kohtaan (eli ei samaan kohtaan, johon fysiologinen agonisti sitoutuu). [21] Nämä antagonistit sitoutuvat reseptoriin eri paikassa kuin fysiologinen agonisti ja vaikuttavat reseptoriin tämän kohdan kautta (kutsutaan allosteerisen reseptorin sitoutumiskohtaksi ). Siksi ne eivät kilpaile agonistien kanssa sitoutumisesta reseptorin aktiiviseen (ortosteeriseen) kohtaan, ja niiden tehokkuus on siksi riippumaton agonistin pitoisuudesta väliaineessa. Reseptorin allosteeriseen kohtaan sitoutunut antagonisti tuottaa prosessin, jota kutsutaan "reseptorin allosteeriseksi modifikaatioksi" - eli meidän tapauksessamme (antagonismi) - estää tai vähentää sen aktivoitumiseen tarvittavien reseptorin konformaatiomuutosten todennäköisyyttä, kun agonisti sitoutuu (eli agonisti - voi sitoutua vapaasti reseptoriin, mutta reseptorin aktivaatio ei tapahdu tai se on paljon epätodennäköisempää) tai se muuttaa reseptorin konfiguraatiota siten, että siitä tulee vaikeaa tai mahdotonta agonisti sitoutumaan (reseptorin aktiivisen kohdan konfiguraatio muuttuu). [22] Siten esimerkiksi syklotiatsidin havaittiin olevan metabotrooppisen glutamaattireseptorin alatyypin 1 (mGluR1) palautuva ei-kilpaileva allosteerinen antagonisti . [23]
Vertaansa vailla olevat antagonistitTermi "kilpailemattomat antagonistit" ( kilpailematon antagonisti ) eroaa merkitykseltään termistä "ei-kilpailevat antagonistit" ( ei-kilpailevat antagonistit ). Tämä termi koskee antagonisteja, jotka eivät itse sitoudu reseptorin inaktiiviseen muotoon (eli agonistin reseptoriin sitoutumisen puuttuessa), mutta jotka pystyvät sitoutumaan reseptorin aktiiviseen (aktivoituu agonistin esisitoutumalla) muotoon. reseptorin spesifisessä allosteerisessa sitoutumiskohdassa (muussa kuin siinä, johon agonisti sitoutuu), mikä estää tehokkaasti agonistia aktivoimasta reseptoria aktiiviseen konfiguraatioon (tai pikemminkin vähentäen sellaisen siirtymän todennäköisyyttä jo olemassa olevan sitoutunut agonisti). Toisin sanoen sellaiset kilpailemattomat antagonistit vaativat reseptorin etukäteen aktivoituvan agonistin toimesta sitoutuakseen reseptoriin. Kilpailematon antagonismi antaa tunnusomaisen "paradoksaalisen" (joka on ristiriidassa reseptori-ligandi-vuorovaikutusten tavanomaisen logiikan kanssa) kineettisen profiilin, jossa ilmiö näyttää tältä: "sama määrä kilpailematonta antagonistia estää reseptorin aktivoitumisen tehokkaammin korkeammalla pitoisuudella. agonisti kuin pienemmillä pitoisuuksilla". [24] Yksi esimerkki tällaisesta kilpailukyvyttömästä antagonismista on memantiini , Alzheimerin taudin hoidossa käytettävä lääke , joka on kilpailukyvytön NMDA-reseptorin antagonisti. Tämän lähestymistavan tärkeä etu on, että tämä mekanismi ei tarjoa yksinkertaista agonistin tarjoamien fysiologisten toimintojen "estoa", vaan hienosäätelyä - fysiologisen agonistin pienemmällä pitoisuudella kilpailukyvytön antagonisti estää vähemmän (koska on vähemmän aktivoituja reseptoreita), korkeammalla samalla määrällä fysiologista agonistikonsentraatiota, sama annos ei-kilpailevaa antagonistia tarjoaa korkeamman eston asteen, rajoittaen sitä tehokkaasti ylhäältä, mutta häiritsemättä jotakin alhaista aktivaatiotasoa. [25] Tämä tarjoaa vähemmän ja erilaisia memantiinin sivuvaikutuksia verrattuna "perinteisiin" NMDA-antagonisteihin, kuten ketamiiniin , ja erilaisen memantiinin soveltamisalan.
"Hiljaiset" tai neutraalit antagonistit ovat sellaisia tämäntyyppisten reseptorien kilpailevia antagonisteja, joilla on tiukasti nolla sisäistä agonistista aktiivisuutta, eli nolla kykyä aktivoida reseptoria (toisin kuin heikot osittaiset agonistit, joissa tämä kyky on pieni, mutta ei silti ole tiukasti sama kuin nolla), mutta eivät myöskään häiritse reseptorin perustuslaillista sisäistä aktiivisuutta, älä vähennä sitä (eli älä vähennä reseptorin "spontaanien aktivaation" taajuutta) eikä heillä ole niiden omat fysiologiset vaikutukset tähän reseptorijärjestelmään, lukuun ottamatta reseptorin sitoutumisen agonistiin estämistä. Tietyssä mielessä "hiljaiset antagonistit" ovat "oikeita", "todellisia" antagonisteja sanan alkuperäisessä merkityksessä (jota käytettiin ennen kuin reseptorien rakenteellisen toiminnan ja todellisuuden olemassaolon havaittiin. käänteisagonisteja, ja myös ennen sen tosiasian vahvistamista, että monet lääkkeet, joita pidetään yhden tai toisen reseptorin tyypin "antagonisteina", ovat itse asiassa joko heikkoja osittaisia agonisteja tai käänteisiä agonisteja).
Tämä termi luotiin nimenomaan erottamaan "todelliset" (täysin inaktiiviset) suhteessa tähän tiettyyn reseptorityyppiin, antagonistit - heikoista osittaisista agonisteista ja käänteisagonisteista.
Käytännössä on kuitenkin hyvin vähän "oikeita" neutraaleja tai hiljaisia antagonisteja - hyvin harvoin tietyn yhdisteen luontainen agonistinen aktiivisuus on todella tiukasti nolla. Suurin osa "neutraaleiksi antagonisteiksi" pidetyistä yhdisteistä on joko heikkoja ja erittäin heikkoja osittaisia agonisteja (joilla on alle 10-20 % luontaista agonistiaktiivisuutta) tai (heikkoja) käänteisiä agonisteja. Monissa kokeellisissa biologisissa järjestelmissä on mahdotonta tai erittäin vaikeaa erottaa heikot osittaiset agonistit "todellisista" neutraaleista antagonisteista ja myös erottaa neutraalit antagonistit ja käänteisagonistit (erityisesti heikon käänteisen agonismin tapauksessa). Ja jopa niissä tapauksissa, joissa tietyn yhdisteen ilmeinen luontainen agonistinen aktiivisuus jossain oletettavasti "korkean tarkkuuden" kokeessa, joka jalostaa alkuperäisiä ideoitamme, osoittautui todella nollaksi - tämä itse asiassa tarkoittaa vain sitä, että se on pienempi. kuin tämän kokeellisen menetelmän herkkyyskynnys (esimerkiksi suhteellisesti +0,1 % tai −0,1 %).
Osittainen agonistiTiettyjen reseptorien osittaiset agonistit (kutsutaan myös osittaisiksi agonisteiksi) ovat aineita, jotka voivat poiketa endogeenisesta agonistista (jonka aiheuttama solujen fysiologisen vasteen maksimiamplitudi otetaan määritelmän mukaan 100 %:ksi) maksimiamplitudin suhteen. niiden aiheuttama fysiologinen vaikutus pienemmälle puolelle, tietyn [osittaisen] agonistin tietyn reseptorityypin suurimmalla mahdollisella miehityksellä. Vaikka osittaiset agonistit ovat nimensä mukaisesti tietyntyyppisiä agonisteja tietyssä reseptorityypissä, mutta ne voivat toimia kilpailevina antagonisteina samalla reseptorityypillä täyden agonistin läsnä ollessa (erityisesti fysiologisen, endogeenisen agonistin läsnä ollessa) tai vahvemman ja tehokkaamman (jolla on korkeampi sisäinen agonistiaktiivisuus ) osittaisen agonistin läsnä ollessa. Tämä tapahtuu, koska osittaiset agonistit kilpailevat täyden agonistin, erityisesti fysiologisen endogeenisen agonistin (tai vahvemman osittaisen agonistin) kanssa reseptorin miehityksestä. Siten osittainen agonisti täyden agonistin läsnä ollessa (erityisesti fysiologisen agonistin läsnä ollessa) tai tehokkaamman osittaisen agonistin läsnä ollessa johtaa pienempään reseptoriaktivaatioon ja alhaisempaan maksimaaliseen fysiologiseen vasteeseen verrattuna altistuminen yksinään täydelle agonistille (esim. fysiologiselle agonistille) tai vain vahvalle osittaiselle agonistille. Käytännössä monet lääkkeet, joita yleisesti pidetään tiettyjen reseptorien "antagonisteina", ovat heikkoja osittaisia agonisteja (joiden luontainen agonistiaktiivisuus ei ylitä 10-20 % endogeenisen agonistin aktiivisuudesta). Usein heikkoa osittaista agonistia (jolla aktiivisuus on alle 10-20 %) on yleensä mahdoton erottaa todellisesta "hiljaisesta" tai neutraalista antagonistista koeolosuhteissa, kun taas vahvaa osittaista agonistia (aktiivisuus ylittää 70-90 %) on täsmälleen sama. ei voida erottaa "todellisesta" täysagonistista. [26] [27] Osittaisten agonistien olemassaolon kliininen teho ja hyöty piilee niiden kyvyssä lisätä "alistimuloitujen" (puutteellisten, riittämättömästä agonististimulaatiosta kärsivien) järjestelmien aktiivisuutta ja samalla tehokkaasti estää ja estää liiallinen. , liiallinen ja haitallinen agonistinen stimulaatio, joka johtuu endogeenisten agonistien kohonneista tasoista.
Esimerkiksi aripipratsoli skitsofreniassa samanaikaisesti lisää dopaminergisten järjestelmien aktiivisuutta prefrontaalisessa aivokuoressa, missä se laskee skitsofreniapotilailla, ja vähentää siten tehokkaasti skitsofreniapotilaiden negatiivisia oireita ja kognitiivisia heikkenemistä ja samalla vähentää liikaa dopaminergisten järjestelmien aktiivisuus mesolimbisessa aivokuoressa ja mesokortikaalisilla alueilla, missä se lisääntyy skitsofreniapotilailla ja eliminoi siten tehokkaasti harhaluulot ja hallusinaatiot. Reseptorien altistuminen korkeille tasoille osittaista agonistia (kuten aripipratsolia dopamiini D2-reseptoreita varten) varmistaa, että reseptorijärjestelmän aktiivisuustaso on vakio, mutta melko alhainen riippumatta siitä, onko endogeenisen fysiologisen agonistin pitoisuus suuri vai pieni. esiintyy tällä tietyllä aivojen alueella. Lisäksi osittaisilla agonisteilla, jotka aiheuttavat vähemmän reseptorijärjestelmän toiminnallista salpausta (aktiivisuuden vähenemistä) kuin "hiljaiset" antagonistit ja vähemmän reseptoristimulaatiota kuin täydet agonistit, on yleensä vähemmän sivuvaikutuksia (koska niitä on vähemmän häiriötä tämän tietyn reseptorijärjestelmän työhön). Esimerkki on sama aripipratsoli, joka aiheuttaa huomattavasti vähemmän ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ja pienemmän nousun prolaktiinitasoissa kuin tyypilliset antipsykootit , kuten trifluoperatsiini ja haloperidoli , jotka ovat "hiljaisia" D2-reseptorin antagonisteja.
Toinen tyypillinen esimerkki osittaisen agonismin periaatteen menestyksekkäästä käytöstä sivuvaikutusten vähentämiseksi on beetasalpaajien luominen , joilla on osittainen sisäinen sympatomimeettinen vaikutus ja jotka tämän seurauksena aiheuttavat vähemmän bronkospasmia ja bradykardiaa (erityisesti vähän vaikutusta syke levossa, mutta rajoittaa tehokkaasti takykardiaa fyysisen rasituksen, stressin , ahdistuksen aikana , vähemmän perifeeristä vasokonstriktiota (ja joskus jopa verisuonia laajentavia ominaisuuksia), aiheuttaa vähemmän masennusta ja vaikuttaa vähemmän aineenvaihduntaan verrattuna beetasalpaajiin, joissa ei ole sisäistä sympatomimeettiä aktiivisuus ("hiljaiset" beetasalpaajat). Lisäksi yleisesti uskotaan, että "tasapainoisemmat" osittaiset agonistit aiheuttavat vähemmän todennäköisesti adaptiivisten, ulkoisista agonistisista tai antagonistisista vaikutuksista "pakenevien" homeostaasin ylläpitämiseen tarkoitettujen vastasäätelymekanismien , kuten herkistymisen (alassäätelyn ) kehittymistä tai käynnistämistä. ) reseptoreista, kun ne altistetaan täydelle agonistille tai voimakkaalle osittaiselle agonistille, tai päinvastoin reseptorien herkistyminen (ylössäätely), kun ne altistetaan erittäin heikolle osittaiselle agonistille, hiljaiselle antagonistille tai käänteiselle agonistille.
Näin ollen pidemmällä aikavälillä "tasapainoisemmat" osittaiset agonistit voivat olla tehokkaampia, vaikkakin lyhyen ajan, ennen kuin vastasäätelymekanismit aktivoituvat, täysi agonisti, vahva osittainen agonisti tai "hiljainen antagonisti". / käänteinen agonisti" voi olla - ja usein on - tehokas. "tasapainoinen" osittainen agonisti aiheuttamaan vastaavat (agonistiset tai antagonistiset) maksimaalisen vahvuuden vaikutukset. [28] [29] Esimerkki on buprenorfiini , tasapainoinen osittainen μ-opioidireseptoriagonisti , jolla on suhteellisen heikko morfiinin kaltainen aktiivisuus, mutta joka ei ainoastaan aiheuta vähemmän hengityslamaa, sillä on vähemmän kardiovaskulaarisia vaikutuksia (vähemmän bradykardiaa ja hypotensiota ) . vähemmän ummetusta verrattuna morfiiniin (tämä on yleensä tyypillistä osittaisille agonisteille - jotta saadaan vähemmän sivuvaikutuksia, kuten edellä on kuvattu), mutta aiheuttaa myös vähemmän lääkeriippuvuutta , vähemmän ilmeistä vieroitusoireyhtymää ja vähemmän hyperalgesiaa . Tämä johtuu nimenomaan buprenorfiinin, suhteellisen heikkona, "tasapainoisena" osittaisena agonistina, kyvystä aiheuttaa opioidireseptorien vähemmän herkkyyttä kroonisen käytön aikana. Tämä jopa mahdollistaa buprenorfiinin käytön sekä opioidiriippuvaisten vieroitushoidossa että opioidivieroitusoireiden lievittämisessä sekä parantumattomien huumeiden väärinkäyttäjien pitkäaikaisessa ylläpitohoidossa vaihtoehtona metadonille . Lisäksi tämä mahdollistaa buprenorfiinin käytön huumeriippuvuuden ja kivunhallinnan ulkopuolella resistenttien masennuksen muotojen hoitona – käyttö, joka ei olisi mahdollista, jos buprenorfiinilla olisi vahvoja opioidiagonistiominaisuuksia ja, kuten muillakin vahvoilla opioidiagonisteilla, se olisi voimakkaasti desensibilisoitunut. opioidireseptorit estivät voimakkaasti endorfiinien biosynteesiä ja aiheuttivat voimakkaan riippuvuuden ja voimakkaan vieroitusoireyhtymän. [kolmekymmentä]
Käänteiset agonistitNiin kutsutut " käänteiset agonistit " (tai toisin sanoen "käänteisagonistit" - käänteinen agonisti ) voivat aiheuttaa holistisessa elävässä organismissa vaikutuksia, jotka ovat ulkoisesti melko samanlaisia kuin "hiljaisten" tai "neutraalien" antagonistien vaikutukset (vain hiljainen salpaus, joka estää toiminnan kehossa aina siinä olevan agonistin fysiologiset pitoisuudet). Kuitenkin solutasolla ne aiheuttavat täysin spesifisen - pohjimmiltaan erilaisen, vaikkakaan ei helposti erotettavissa missään kokeellisessa tekniikassa - "hiljaisten antagonistien" vaikutuksesta - laskevien efektorireaktioiden sarjan, jonka laukaisee niiden sitoutuminen reseptoriin ja vastaavat muutos reseptorin konfiguraatiossa (sen inaktivoituminen, sen perus-, rakenteellisen aktiivisuuden väheneminen, eli sen spontaanin aktivoitumisen todennäköisyyden väheneminen, spontaani siirtyminen aktivoituun tilaan). Tämä alavirran efektorireaktioiden sarja johtaa yleensä yksittäisiin solutason fysiologisiin vaikutuksiin, jotka ovat yleensä päinvastaisia kuin ne, joita tavallisesti havaitaan, kun agonistit altistetaan soluille (vaikka voidaan havaita myös lisävaikutuksia, joita ei voida pelkistää yksinkertaisesti agonistien vaikutuksen vastakohtaan ).
Siten minkä tahansa tyyppisille reseptoreille, joilla "luonnoltaan" on rakenteeltaan tietty tietty perustaso rakenteellista "luontaista aktiivisuutta" (riippumatta agonistin läsnäolosta tai poissaolosta), käänteisiä agonisteja voi mahdollisesti olla olemassa (ja usein niitä on jo ollut löydetty ja kuvattu), jotka eivät ainoastaan "hiljaisesti" estä, estä agonistien sitoutumista reseptoreihin ja agonistin vaikutusta, vaan myös inhiboivat, inhiboivat reseptorin perustavanlaatuista aktiivisuutta. Monet lääkkeet, jotka aiemmin on perinteisesti luokiteltu yksinkertaisesti "antagonisteiksi" (ja joita pidettiin "neutraaleina" tai "hiljaisiksi" antagonisteiksi), on nyt joko luokiteltu uudelleen tai niitä ollaan luokittelemassa uudelleen käänteisagonisteiksi, koska on löydetty ilmiö perustuslailliseen sisäiseen reseptoriaktiivisuuteen ( aiemmin tuntematon) ja heidän kykynsä sortaa häntä. [31] [32] Näin ollen erityisesti antihistamiinit, jotka alun perin luokiteltiin histamiini H1 -alatyypin reseptorin antagonisteiksi , luokitellaan nyt uudelleen saman reseptorin käänteisagonisteiksi. [33]
Mahdollisuus, että käänteisagonisteilla on fysiologisia lisävaikutuksia, joita ei voida pelkistää yksinkertaisesti vastakkaiseksi agonistien vaikutuksille (solunsisäisten signalointikaskadien käynnistäminen, jotka eroavat niistä, jotka rakenteellisesti aktiivinen reseptori laukaisee "normaalisti" molemmissa, kun ne sitovat agonistia ja sen puuttuessa tai sitoutuessaan neutraaliin antagonistiin) tekee erityyppisten reseptorien käänteisagonistien kohdistetusta kehittämisestä yhden modernin farmakologian mielenkiintoisista tehtävistä. Samaan aikaan reseptorin perustavanlaatuisen rakenteellisen aktiivisuuden tukahduttaminen voi luonnollisesti johtaa vakavampiin sivuvaikutuksiin sekä solutasolla että koko organismin tasolla kuin pelkkä reseptorin "sammuttaminen" tai estäminen (yksinkertaisesti estää sen sitoutumisen agonistiin).
Useimmat reseptoriantagonistit ovat palautuvia antagonisteja, jotka, kuten useimmat agonistit, sitoutuvat reseptoriin ja irtautuvat siitä tietyin todennäköisyksin ja tietyin aikavälein, jotka määräytyvät reseptorin ligandiin sitoutumisen kinetiikassa.
PeruuttamatonOn kuitenkin olemassa niin kutsuttuja peruuttamattomia antagonisteja. Irreversiibelit antagonistit sitoutuvat kovalenttisesti kohdereseptoriin muuttaen peruuttamattomasti sen spatiaalista konfiguraatiota ja siten peruuttamattomasti inaktivoivat sen. Peruuttamattomia antagonisteja ei yleensä voida poistaa entsymaattisesti niiden yhteydestä reseptoriin. Siten peruuttamattoman antagonistin fysiologisen vaikutuksen kestoa ei määrää perinteinen reseptorin ligandiin sitoutumisen kinetiikka, vaan reseptorin vaihtuvuus - fysiologisen "vammautumisen" ja solukalvolta poistumisen prosessin nopeus. ajoittain vanhojen, "hajoaneiden" reseptorien pintaan ja solujen biosynteesin ja erittymisen nopeus solukalvon pinnalle uusien reseptoreiden korvaamiseksi vanhojen, hajonneiden reseptoreiden tilalle. Esimerkki irreversiibelistä α-adrenergisesta antagonistista on fenoksibentsamiini, joka sitoutuu kovalenttisesti ja irreversiibelisti α-adrenergisiin reseptoreihin estäen siten epinefriiniä ja norepinefriiniä sitoutumasta niihin . [34] Reseptorien inaktivoituminen irreversiibelin agonistin toimesta johtaa yleensä suurimman mahdollisen fysiologisen vasteen vähenemiseen tai vähenemiseen maksimaaliseen agonistiseen stimulaatioon (annos-vastekäyrän "tasaistuminen" agonistin pitoisuudesta riippuen, sen maksimi aleneminen). Lisäksi järjestelmissä, joissa on reseptorireservi, voidaan havaita myös annos-vaste-käyrän siirtymä oikealle, samanlainen kuin käyrän siirtymä oikealle, joka havaitaan altistettaessa kilpaileville antagonisteille. Antagonistille altistuneiden soluviljelmien pesu antagonistijäämistä tekee yleensä mahdolliseksi erottaa ei-kilpailevan (mutta palautuvan) antagonistin vaikutuksen irreversiibelin antagonistin vaikutuksesta, koska ei-kilpailevien antagonistien vaikutus on lyhytaikaisia ja palautuvia, ja solujen antagonistista pesun jälkeen agonistin vaikutuksen tehokkuus niihin palautuu, mitä ei tapahdu, kun se altistetaan palautumattomille antagonisteille. [19]
Peruuttamattomien kilpailevien antagonistien toiminta perustuu myös antagonistin kilpailuun agonistin kanssa reseptorista. Kuitenkin kovalenttisten sidosten muodostumisnopeus reseptorien ja sellaisen antagonistin välillä riippuu tietyn irreversiibelin antagonistin affiniteetista ja kemiallisesta reaktiivisuudesta. [13] Joillakin peruuttamattomilla kilpailevilla antagonisteilla voi olla tietty aikarajoitettu ajanjakso, jolloin ne käyttäytyvät kuten normaalit (reversiibelit) kilpailevat antagonistit (joilla voi olla tai ei ole jonkin verran perusluonteista agonistiaktiivisuutta) ja sitoutuvat vapaasti reseptoriin ja niin edelleen. ne kuitenkin dissosioituvat vapaasti sidoksesta reseptorin kanssa nopeuksilla ja todennäköisyyksillä, jotka määräytyvät reseptorin ligandiin sitoutumisen perinteisen kinetiikan mukaan. Kuitenkin siitä hetkestä lähtien, kun palautumaton kovalenttinen sidos muodostuu, reseptori käy läpi peruuttamatonta deaktivoitumista ja toiminnallista hajoamista. Samoin kuin ei-kilpailevien reversiibelien antagonistien ja ei-kilpailevien irreversiibelien antagonistien kokeessa voidaan havaita annos-vaste-käyrän siirtyminen oikealle. Yleensä kuitenkin havaitaan yleensä sekä käyrän nousunopeuden (ensimmäinen derivaatta) laskua että käyrän maksimin laskua. [13]