Histidiinidekarboksylaasi

Histidiinidekarboksylaasi (lyhenne HDC , HDC , EC 4.1.1.22 ) on lyaasien luokan dekarboksylaatioentsyymi , joka katalysoi proteiinogeenisen aminohappomolekyylin histidiinin dekarboksylaatioprosessia reaktion mukaisesti:

histamiinin ja hiilidioksidin muodostumisen kanssa, vastaavasti . Nisäkkäillä histamiini on tärkeä biogeeninen amiini, jolla on säätelevä rooli neurotransmissiossa , mahahapon erittymisessä ja immuunivasteessa [1] . Näyttää absoluuttisen substraattispesifisyyden.

HDA käyttää pyridoksaalifosfaattia (PLP) koentsyyminä , joka on samanlainen kofaktori kuin monet aminohappodekarboksylaasit [2] [3] .

Histidiinidekarboksylaasi on ainoa osallistuja histamiinin synteesireittiin, joka tapahtuu yksivaiheisessa reaktiossa. Histamiinia ei voi tuottaa mikään muu tunnettu entsyymi [4] .

Eukaryootit sekä gramnegatiiviset bakteerit jakavat yhteisen HDC:n, kun taas grampositiiviset bakteerit käyttävät evoluutiosta riippumattomia pyruvoil-riippuvaisia ​​HDC :itä [5] .

Ihmisillä HDC:tä koodaa HDC -geeni , joka sijaitsee kromosomin 15 pitkässä käsivarressa (q-haarassa) [6] [7] .

Rakenne

Histidiinidekarboksylaasi on ryhmän II pyridoksaalista riippuvainen dekarboksylaasi yhdessä aromaattisen aminohappodekarboksylaasin ja tyrosiinidekarboksylaasin kanssa . HDC ilmaistaan ​​74 kDa :n tsymogeenina , joka ei ole entsymaattisesti toimiva [8] [9] . Entsyymi aktivoituu vasta translaation jälkeisen modifikaation jälkeen. Tämä modifikaatio koostuu suurimman osan proteiinin C-terminaalisen ketjun katkaisemisesta, mikä pienentää peptidin molekyylipainon 54 kDa:han.

Histidiinidekarboksylaasi esiintyy homodimeerinä, jossa on useita aminohappoja vastaavasta vastakkaisesta ketjusta stabiloimassa HDC-aktiivista kohtaa. Lepotilassa HDC sitoutuu kovalenttisesti Schiff - emäksenä lysiiniin 305 ja sitä stabiloivat useat vetysidokset viereisten aminohappojen kanssa - aspartaatti 273, seriini 151 ja seriini 354 vastakkaisesta ketjusta [8] . HDC sisältää useita alueita, jotka ovat yhdenmukaisia ​​ja rakenteellisesti samanlaisia ​​kuin useissa muissa pyridoksaaliriippuvaisissa dekarboksylaaseissa [10] . Tämä on erityisen havaittavissa aktiivisen lysiini 305 -jäännöksen lähellä [11] .

Katalyysimekanismi

HDC dekarboksyloi histidiiniä käyttämällä kofaktoria PLP, joka oli alun perin kytketty Schiff-emäksenä, lysiiniksi 305 [12] . Histidiini käynnistää reaktion syrjäyttämällä lysiinin 305 ja muodostamalla aldamiinia PLP:llä. Histidiinikarboksyyliryhmä poistuu sitten molekyylistä muodostaen hiilidioksidia . Lopuksi PLP muodostaa uudelleen alkuperäisen Schiff-emäksensä lysiinissä 305 ja histamiini vapautuu. Tämä mekanismi on hyvin samanlainen kuin muiden pyridoksaalista riippuvaisten dekarboksylaasien käyttämä mekanismi. Erityisesti aldamiinivälituote on yhteinen piirre kaikille tunnetuille PLP-riippuvaisille dekarboksylaaseille [13] . HDC on erittäin spesifinen histidiinisubstraatilleen [ 14] .

Biologinen merkitys

Histidiinidekarboksylaasi on histamiinin tärkein biologinen lähde. Histamiini on tärkeä biogeeninen amiini , joka hidastaa lukuisia fysiologisia prosesseja. Histamiinireseptoreita on neljä erilaista: H1 , H2 , H3 ja H4 [4] , joilla kullakin on erilainen biologinen merkitys. H1 moduloi useita keskus- ja ääreishermoston toimintoja , mukaan lukien vuorokausirytmiä, kehon lämpötilaa ja ruokahalua [15] . H2-reseptorin aktivoituminen johtaa mahahapon erittymiseen ja sileän lihaksen rentoutumiseen [16] [17] . H3 säätelee histamiinin vaihtuvuutta estämällä histamiinin synteesiä ja vapautumista [18] . Lopuksi H4:llä on rooli syöttösolujen kemotaksisessa ja sytokiinituotannossa [15] .

Ihmisillä HDC ilmentyy pääasiassa syöttösoluissa ja basofiilisissä granulosyyteissä . Näin ollen nämä solut sisältävät korkeimmat pitoisuudet histamiinirakeita kehossa. Syöttösolujen histamiinia löytyy myös aivoista , missä sitä käytetään välittäjäaineena [19] .

Kliininen merkitys

Antihistamiinit ovat lääkeluokka, joka on suunniteltu vähentämään ei-toivottuja vaikutuksia, jotka johtuvat liiallisesta histamiinin erittymisestä kehossa. Tyypilliset antihistamiinit salpaavat spesifisiä histamiinireseptoreita riippuen siitä, mitä fysiologista tarkoitusta ne palvelevat [20] . Esimerkiksi difenhydramiini kohdistuu ja estää histamiini H1 -reseptoria, minkä seurauksena allergisten reaktioiden oireet lievittyvät . Histidiinidekarboksylaasi-inhibiittoreita voidaan oletettavasti käyttää epätyypillisinä antihistamiineina. Tritokvaliinin sekä useiden katekiinien , kuten epigallokatekiini-3-gallaatin, joka on vihreän teen pääainesosa, on osoitettu kohdistuvan HDC:tä ja histamiinia erittäviin soluihin ( syöttösolut , basofiilit , eosinofiilit jne.) vähentäen histamiinitasoja ja tarjoaa anti-inflammatorisia, kasvaimia ja antiangiogeenisiä vaikutuksia [21] .

Mutaatioita histidiinidekarboksylaasin geenissä on havaittu yhdessä Touretten oireyhtymää (TS) sairastavassa perheessä, eikä niitä uskota oteta huomioon useimmissa TS-tapauksissa [22] .

Muistiinpanot

1. ↑ Epps HM Bakteerien aminohappodekarboksylaasitutkimukset: 4. l(-)-histidiinidekarboksylaasi Cl:stä. welchii Type A  (englanniksi)  // Biochemical Journal : päiväkirja. - 1945. - Voi. 39 , ei. 1 . - s. 42-6 . — PMID 16747851 .
2. ↑ Riley WD, Snell EE Lactobacillus 30a:n histidiinidekarboksylaasi. IV. Kovalenttisesti sitoutuneen pyruvaatin läsnäolo proteettisena ryhmänä  //  Biochemistry : Journal. - 1968. - lokakuu ( osa 7 , nro 10 ). - P. 3520-3528 . - doi : 10.1021/bi00850a029 . — PMID 5681461 .
3. ↑ Rosenthaler J., Guirard BM, Chang GW, Snell EE Lactobacillus 30a:n histidiinidekarboksylaasin puhdistus ja ominaisuudet   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United of America  : Journal. - 1965. - heinäkuu ( osa 54 , nro 1 ) . - s. 152-158 . - doi : 10.1073/pnas.54.1.152 . — PMID 5216347 .
4. ↑ 1 2 Shahid, Mohammad. Histamiini, histamiinireseptorit ja niiden rooli immunomodulaatiossa: päivitetty systemaattinen katsaus  (englanniksi)  // The Open Immunology Journal : Journal. - 2009. - Vol. 2 . - s. 9-41 .
5. ↑ Kimura, B.; Takahashi, H.; Hokimoto, S.; Tanaka, Y.; Fujii, T. Photobacterium damselae subsp.:n histidiinidekarboksylaasigeenien induktio.  damselae (muodollisesti P. histaminum ) alhaisessa pH:ssa  // Journal of Applied Microbiology : päiväkirja. - 2009. - 1. elokuuta ( nide 107 , nro 2 ). - s. 485-497 . — ISSN 1365-2672 . - doi : 10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x .
6. ↑ Entrez-geeni: histidiinidekarboksylaasi . (määrätön)
7. ↑ Bruneau G., Nguyen VC, Gros F., Bernheim A., Thibault J. Rotan aivojen histidiinidekarboksylaasi (HDC) cDNA-koettimen  valmistaminen PCR:llä ja ihmisen HDC-geenin osoittaminen kromosomiin 15  // Human Genetics  : Journal. - 1992. - marraskuu ( osa 90 , nro 3 ) . - s. 235-238 . - doi : 10.1007/bf00220068 . — PMID 1487235 .
8. ↑ 1 2 3 Komori, Hirofumi; Nitta, Yoko; Ueno, Hiroshi; Higuchi, Yoshiki. Rakennetutkimus paljastaa, että Ser-354 määrittää substraatin spesifisyyden ihmisen histidiinidekarboksylaasiin  //  Journal of Biological Chemistry  : aikakauslehti. - 2012. - 17. elokuuta ( nide 287 , nro 34 ). - P. 29175-29183 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M112.381897 . — PMID 22767596 .
9. ↑ Nitta, Yoko. Rekombinantin ihmisen histidiinidekarboksylaasin ilmentyminen täyspitkällä ja C-terminaalisella typistetyllä muodolla hiiva- ja bakteerisoluissa  (englanniksi)  // J. Biol. macromol. : päiväkirja. - 2010. - Vol. 10 .
10. ↑ Jackson, F. Rob. Prokaryoottiset ja eukaryoottiset pyridoksaalista riippuvaiset dekarboksylaasit ovat homologisia  //  Journal of Molecular Evolution : päiväkirja. - 1990. - 1. lokakuuta ( osa 31 , nro 4 ) . - s. 325-329 . — ISSN 0022-2844 . - doi : 10.1007/BF02101126 .
11. ↑ Sandmeier, Erika; Hale, Terence I.; Christen, Philipp. Pyridoksaali-5'-fosfaatista riippuvaisten aminohappodekarboksylaasien monimuotoinen evoluution alkuperä  (eng.)  // FEBS Journal : päiväkirja. - 1994. - 1. toukokuuta ( nide 221 , nro 3 ). - s. 997-1002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x .
12. ↑ 1 2 Wu, Fang; Yu, Jing; Gehring, Heinz. Ihmisen histidiinidekarboksylaasin uusien koentsyymi-substraattianalogien esto- ja rakennetutkimukset  // The FASEB  Journal : päiväkirja. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2008. - 1. maaliskuuta ( nide 22 , nro 3 ). - s. 890-897 . — ISSN 0892-6638 . doi : 10.1096 / fj.07-9566com . — PMID 17965265 .
13. ↑ Pyridoksaalifosfaatista riippuvainen dekarboksylaasi . InterPro . Arkistoitu alkuperäisestä 3. lokakuuta 2017. (määrätön)
14. ↑ Toney, Michael D. Reaktion spesifisyys pyridoksaalifosfaattientsyymeissä  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : päiväkirja. - Elsevier , 2005. - 1. tammikuuta ( nide 433 , nro 1 ). - s. 279-287 . - doi : 10.1016/j.abb.2004.09.037 .
15. ↑ 1 2 Panula, Pertti; Chazot, Paul L.; Cowart, Marlon; Gutzmer, Ralph; Leurs, Rob; Liu, Wai L.S.; Stark, Holger; Thurmond, Robin L.; Haas, Helmut L. Kansainvälinen perus- ja kliinisen farmakologian liitto. XCVIII. Histamiinireseptorit  //  Farmakologiset arviot : päiväkirja. - 2015. - 1. heinäkuuta ( nide 67 , nro 3 ). - s. 601-655 . — ISSN 1521-0081 . - doi : 10.1124/pr.114.010249 . — PMID 26084539 .
16. ↑ Canonica, G. Walter; Blaiss, Michael. Toisen sukupolven antihistamiinin antihistamiiniset, anti-inflammatoriset ja antiallergiset ominaisuudet desloratadiini: todisteiden katsaus  //  World Allergy Organization Journal: lehti. - 2011. - 23. helmikuuta ( osa 4 , nro 2 ). - s. 47 . — ISSN 1939-4551 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 .
17. ↑ Hill, SJ Histamiinireseptorien   luokitus // Farmakologiset arviot : päiväkirja. - 1997. - Voi. 49 . - s. 253-278 .
18. ↑ Länsi, RE; Zweig, A.; Shih, NY; Siegel, M.I.; Egan, RW; Clark, MA Kahden H3-histamiinireseptorin alatyypin tunnistaminen   // Molecular Pharmacology : päiväkirja. - 1990. - 1. marraskuuta ( nide 38 , nro 5 ). - s. 610-613 . — ISSN 0026-895X . — PMID 2172771 .
19. ↑ Blandina, Patrizio; Provensi, Gustavo; Munari, Leonardo; Passani, Maria Beatrice. Histamiinihermosolut tuberomamillaarisessa ytimessä: kokonainen keskus vai erilliset alapopulaatiot?  (englanti)  // Frontiers in Systems Neuroscience. - 2012. - 1. tammikuuta ( nide 6 ). — ISSN 1662-5137 . - doi : 10.3389/fnsys.2012.00033 . — PMID 22586376 .
20. ↑ Difenhydramiinihydrokloridi . drug.com . Arkistoitu alkuperäisestä 15. syyskuuta 2016. (määrätön)
21. ↑ Melgarejo, Esther; Medina, Miguel Angel; Sánchez-Jiménez, Francisca; Urdiales, José Luis. Histamiinia tuottavien solujen kohdistaminen EGCG:llä: vihreä tikka tulehdusta vastaan?  (englanniksi)  // Journal of Physiology and Biochemistry : Journal. - 2010. - 1. syyskuuta ( osa 66 , nro 3 ) - s. 265-270 . — ISSN 1138-7548 . - doi : 10.1007/s13105-010-0033-7 .
22. ↑ Online Mendelin Heritance in Man: histidiinidekarboksylaasi . (määrätön)